α糖苷酶抑制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2024

a糖苷酶抑制劑臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2024α糖苷酶抑制劑(AGI)是中國(guó)T2DM防治指南(2020年版)聯(lián)合用藥之一，也是《中國(guó)老年2型糖尿病防治臨床指南》(2022年版)推薦的30年，至今尚無全面系統(tǒng)性指導(dǎo)建議。中國(guó)老組織國(guó)內(nèi)專家編寫本共識(shí)，對(duì)常用AGI藥理學(xué)特征、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和注意事項(xiàng)梳理總結(jié)，旨在提高臨床使用規(guī)范性，為患者帶來更多獲益。共識(shí)中推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度遵循GRADE標(biāo)準(zhǔn)(表1)。為了幫助大家更好地理解這一共識(shí)，365醫(yī)學(xué)網(wǎng)對(duì)此共識(shí)進(jìn)行了整理，供大家閱1.AGI的經(jīng)典作用機(jī)制(1)α糖苷酶在碳水化合物吸收中的作用：食物中的淀粉等碳水化合物在胃腸道經(jīng)一系列酶消化成低聚糖后，其非PPG升高的患者。系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，AGI降低PPG增幅約50%,還降低餐后胰島素25%~75%。由于AG在降低PPG高峰的同時(shí)減少下阿卡波糖300mg/d可有效降低血糖波動(dòng),具有更好的日內(nèi)血糖及PPG穩(wěn)2.AGI的藥理學(xué)特征推薦意見1:AGI類藥物應(yīng)在開始進(jìn)食含碳水化合物餐時(shí)即刻服用。推薦意見2:不建議eGFR<25ml/(min·1.73m2)的患者使用AGI。推薦意見3:不同AGI肝臟安全性不同，米格列醇使用時(shí)無需常規(guī)監(jiān)1.調(diào)整腸促胰素分泌卡波糖與二甲雙胍對(duì)新診斷T2DM患者的降糖療效和安全性(MARCH)研究中，使用阿卡波糖可明顯增加GLP-1分泌，減少進(jìn)食量研究相似。在丹麥研究中，持續(xù)14d予阿卡波糖100mg、3次/d后，可增加餐后GLP-1分泌。使用GLP-1受體拮抗劑后，阿卡波糖的降糖效對(duì)GLP-1分泌影響的可能機(jī)制為：(1)改變腸道不同部位碳水化合物分布。使用AGI后碳水化合物在小腸上段不能充分吸收，到達(dá)低位小腸的刺激GLP-1分泌，循環(huán)中活性GLP-1增加1.9~4.1倍。AGI除升高GLP-1外，還降低葡萄糖依賴性促胰島素多肽1(GIP)。肥胖T2DM患者使用米格列醇100mg后，餐后GLP-1升高，GIP降低，續(xù)給藥12周后，米格列醇增加GLP-1達(dá)52%,降低GIP達(dá)47%,2.調(diào)整腸道菌群腸道菌群組成和功能，促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)，抑制有害顯示，阿卡波糖對(duì)T2DM患者腸道菌群的影響較維格列汀更顯著,表現(xiàn)為用藥后雙歧桿菌富集，擬桿菌減少。我國(guó)新診斷T2DM患者研究比較了但阿卡波糖有更多的代謝獲益，如體重、穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-IR)、TC、TG及脂肪肝指數(shù)降低更顯著。可能是阿卡波糖能提益的代謝效應(yīng)。瑞格列奈能降低PPG及HbA1c,但米格列醇能改善究證實(shí)，米格列醇能通過激活腺苷酸活化蛋白激mg/d治療24周后，糖代謝正常但合并肥胖及高血壓患者HOMA-IR48周后，阿卡波糖組HOMA-IR從3.74降至2.10,與二甲雙胍改善IR、減少餐后胰島素分泌，但長(zhǎng)期(≥4周)及較大劑量(≥150mg/d)用藥伏格列波糖對(duì)體重的改善作用不大，阿卡波糖能減輕體重(1.40±3.28)%,米格列醇減重作用最顯著,為(1.80±2.12)%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯性糖尿病(STOP-NIDDM)的國(guó)際多中心研究中，140/90mmHg),經(jīng)過3.3年干預(yù)，阿卡波糖300mg/d可使IGT患者新發(fā)高血壓風(fēng)險(xiǎn)降低34%,MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低49%,其中心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低91%。院和因CHF入院的5點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)上有獲益，ACE研究納入6522例合并CHD的IGT患者，時(shí)間為3.3年，主要終點(diǎn)是評(píng)估阿卡波糖150mg/d糖事件(血糖≤4.4mmol/L)明顯減少，同時(shí)夜間最大心率降低，白天胞趨化蛋白1和可溶性黏附分子sE-選擇素等炎癥因子產(chǎn)生。(1)對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)的作用：一項(xiàng)為期1年前瞻性研究顯示，17例MAFLD患者使用米格列醇150mg/d后在HbA1門靜脈炎癥評(píng)分和MAFLD評(píng)分顯著降低?？赡軝C(jī)制包括抑制PPG,減(2)抗病毒作用：新型冠狀病毒(COVID-19)S蛋白折疊需要N-糖基化和鈣連接蛋白途徑，葡萄糖苷酶I,抑制病毒復(fù)制。AGI可能有潛(3)抑制黑色素形成：酪氨酸酶是催化黑色素產(chǎn)生的初始和限速步驟，需要N-聚糖來實(shí)現(xiàn)其功能和正確定位。酪氨酸酶的N-聚糖加工由細(xì)過抑制酪氨酸酶活性及減少酪氨酸酶表達(dá)來減少黑色素瘤細(xì)胞中的黑色推薦意見4:AGI類藥物除延緩碳水化合物吸收外，還在調(diào)整腸道菌STOP-NIDDM研究顯示，1368例IGT患者使用阿卡波糖100mg/次、3次/d較單純生活方式干預(yù)降低25%的進(jìn)展為糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，ACE研究顯示，經(jīng)過3.3年干預(yù)，阿卡波糖組糖尿病發(fā)病率低于安慰劑組(13%vs16%),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低18%。50mg/次、3次/d組糖尿病發(fā)病率低于二甲雙胍250mg/次、3次/d組(2.0%vs4.1%),提示阿卡波糖干預(yù)更有效。中國(guó)≥40歲人群藥物干預(yù)作用更顯著,阿卡波糖或二甲雙胍干預(yù)組沒有進(jìn)展為糖尿病，單純生活方式干預(yù)組糖尿病發(fā)病率為9.3%。日本多中心、雙盲、平行對(duì)照研究納入1780例IGT患者，探討伏格列波糖預(yù)防T2DM的作用，在飲食及運(yùn)動(dòng)控制基礎(chǔ)上加入伏格列波糖0.2mg/次、3次/d后，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低41%,且有更多的IGT轉(zhuǎn)變?yōu)檎?.新診斷T2DM患者單藥治療AGI療效對(duì)新診斷T2DM患者確切可靠。48周MARCH研究中,784例新診斷T2DM患者予阿卡波糖300mg/d或二甲雙胍1500mg/d治療，24、48周時(shí)兩組HbA1c分別降低1.17%、1.19%和1.11%、1.12%,治療24周后可降低HbA1c1.0%、2hPG2.9mmol/L及組(-1.7vs-0.4)kg。效應(yīng)后，應(yīng)用阿卡波糖的東方飲食糖尿病患26%,而西方飲食患者HbA1c僅降低0.62%,提示阿卡波糖對(duì)東方高碳逐漸增至最大劑量(阿卡波糖300mg/d,伏格列波糖0.9mg/d,米格列醇300mg/d)或能耐受的最大劑量是保證療效的關(guān)鍵。(1)與二甲雙胍聯(lián)合：二甲雙胍通過AMPK途徑抑制肝糖輸出，對(duì)FPG有較好的控制作用。AGI類藥物能延緩腸道吸收碳水化合物以控制PPG。故二者聯(lián)用可更好地減少血糖波動(dòng)。我國(guó)臺(tái)灣研究顯示，二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者隨機(jī)加用阿卡波糖50mg、3次/d或格列苯脲2.5mg、3次/d,二者聯(lián)用可顯著降低HbA1c,但阿卡波糖1次/d或阿卡波糖100mg、3次/d治療的有效性和安全性研究顯示，聯(lián)年齡約58歲、飲食運(yùn)動(dòng)治療欠佳的324例T2DM患者的療效結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥后HbA1c改善優(yōu)于單藥治療(1.39%vs0.82%),血糖波動(dòng)較小，減重效果更顯著(-1.87vs-0.89)kg,而不良國(guó)內(nèi)研究比較94例T2DM患者AGI聯(lián)合二甲雙胍治療結(jié)果顯示，與阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍相比，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療12周后FPG(5.87vs7.62)mmol/L、2hPG(7.15vs9.34)mmol/L降低更顯著(P<0.001),不良反應(yīng)發(fā)生率更低(4.25%vs19.14%,P<0.05)。(2)與磺脲類藥物聯(lián)合：磺脲類藥物通過促進(jìn)內(nèi)源性Ins分泌發(fā)揮降糖作用，AGI與磺脲類藥物聯(lián)用可更好地控制PPG,減少磺脲類藥物繼發(fā)性失效的可能性。磺脲類藥物與AGI聯(lián)用加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)降低0.85%,而胃腸道不良反應(yīng)、低血糖等不良事件較安慰劑組差異不顯患者加用米格列醇后，HbA1c降幅達(dá)1.19%,血糖波動(dòng)減少，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。磺脲類藥物與AGI聯(lián)用可改善續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)評(píng)估藥物對(duì)血糖穩(wěn)定性影響的研究顯示，新診斷T2DM患者格列吡嗪控釋片加用阿卡波糖較單獨(dú)應(yīng)用格列吡嗪控釋片患的患者加用阿卡波糖后，HbA1c進(jìn)一步降低0.44%,且無明顯不良事件發(fā)生。早餐時(shí)在使用西格列汀的基礎(chǔ)上加用米格列醇，PPG顯著降低，1.2%(95%CI-1.6~-0.8),FPG、2hPG顯著降低，且沒有增加體3次/d)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，單次口服達(dá)格列凈10mg,與未服用伏格列波糖比(5)與胰島素聯(lián)用：基礎(chǔ)胰島素控制FPG,對(duì)PPG控制不理想。預(yù)混胰島素或雙胰島素固定比例配伍易發(fā)生PPG控制不佳或餐前低血糖。使用Ins控制血糖不佳的患者，通過加用阿卡波糖或增加Ins劑量來50mg、2次/d組血糖波動(dòng)較單用Ins顯著降低，低血糖發(fā)生率由24%降至2%。薈萃分析顯示，Ins治療患者加入AGI后HbA1c降低0.4%,體重減少0.5kg。預(yù)混人胰島素需餐前30min給藥，否則影響餐后控糖效果。如果加用阿卡波糖，則餐前即刻給藥與餐前30min給藥的療效類似。提示加用阿卡波糖通過非Ins途徑發(fā)揮降糖作用,理論上存在T1DM患者發(fā)揮(1)減少Ins劑量：40例T1DM患者貫序使用二甲雙胍和阿卡波一項(xiàng)米格列醇研究證實(shí)，T1DM患者強(qiáng)化Ins治療時(shí)加用米格列醇可降(2)改善血糖穩(wěn)定性：120例我國(guó)T1DM患者隨機(jī)對(duì)照研究顯示，Ins強(qiáng)化治療時(shí)給予3餐口服阿卡波糖50mg后，血糖波動(dòng)、PPG漂移及治療的T1DM患者晚餐加用伏格列波糖后，夜間低血糖發(fā)生率從52%降至9.1%,凌晨3:00血糖從3.4mmol/L升至7.3mmol/L。5.糾正功能性低血糖功能性低血糖包括(1)植物神經(jīng)紊亂、迷走神經(jīng)興奮性增加導(dǎo)致的反應(yīng)性低血糖；(2)食道及胃手術(shù)后餐后糖類吸收過快而刺激Ins大量釋放導(dǎo)致的傾倒綜合征；(3)Pre-DM及早期Ins釋放延遲引發(fā)的下一餐前低血糖。盡管功能性低血糖是良性疾病，但臨床慮和不適，特別是低血糖敏感人群，如老年人以控制。功能性低血糖時(shí)碳水化合物過快吸收是發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，而AGI旁路手術(shù)后出現(xiàn)傾倒綜合征伴低血糖的患者，貫序給予1周阿卡波糖、維拉帕米、西格列汀，3周利拉魯肽和1次劑量生長(zhǎng)抑素帕西瑞肽，結(jié)果顯示，只有阿卡波糖能糾正低血糖，血糖穩(wěn)定性明顯提高。另一項(xiàng)比較AGI推薦意見5:AGI類藥物可用于預(yù)防Pre-DM患者進(jìn)展為糖尿病，療推薦意見6:在中國(guó)新診斷初治的T2DM患者，AGI類藥物單藥治療的療效與二甲雙胍相當(dāng)，可作為首選藥物之推薦意見8:AGI類藥物，特別是米格列醇，能有效治療功能性低血AGI類藥物導(dǎo)致碳水化合物在低位腸道含量增加，細(xì)菌發(fā)酵碳水化合物作用擴(kuò)大，腸道內(nèi)產(chǎn)氣增多，其常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(腹脹、排AGI可誘發(fā)基礎(chǔ)疾病患者(肝硬化、肺氣腫、營(yíng)養(yǎng)不良、服用糖皮質(zhì)激素等)罕見的結(jié)腸囊樣積氣。癥狀為明顯腹脹，結(jié)腸鏡檢查可見結(jié)腸上AGI單獨(dú)使用不會(huì)發(fā)生低血糖，治療時(shí)若出現(xiàn)低血糖需使用葡萄糖或2.使用禁忌癥妊娠或哺乳期患者，3種AGI類藥物均能少量進(jìn)入乳汁，尚無妊娠期患者3.藥物相互作用膽酸螯合劑考來烯胺、腸吸附劑炭粒和消化酶制降低AGI的作用，上述藥物不宜聯(lián)用AGI類藥物。由于AGI類藥物吸收少,生物利用度低或即使吸收但代謝不通過細(xì)胞色素氧化酶，故藥物之間的相互作