GLP-1藥物行業(yè)研究 -老故事與新戰(zhàn)場

1.1GLP-1是降糖和減肥藥物研發(fā)的明星靶點1.2GLP-1藥物已成為是糖尿病藥物市場的絕對主力1.3GLP-1明星產(chǎn)品利拉魯肽（諾和諾德）1.4GLP-1明星產(chǎn)品度拉糖肽（禮來）1.5GLP-1明星產(chǎn)品司美格魯肽（諾和諾德）1.6GLP-1迭代產(chǎn)品替爾泊肽（禮來）1.7已上市GLP-1主要產(chǎn)品基本情況整理第二部分：GLP-1藥物的新戰(zhàn)場第三部分：GLP-1藥物的產(chǎn)業(yè)鏈 胃肝GLP-1受體激動劑是一類降糖藥物，目前主要用于成人2型糖尿病的降糖治療，該類藥物通過與GLP-1受體結(jié)合來發(fā)揮作用，其機制具體如下：ll促進胰島素的合成和分泌：GLP-1受體激動劑能夠增加胰島β細胞胰島素的表達，促進胰島素合成，并以葡萄糖濃度依賴性的方式促進胰島素分泌，發(fā)揮降糖作用。l抑制胰高血糖素的分泌：胰高血糖素作為主要的升糖激素，其水平升高也會引起血糖的升高，GLP-1受體激動劑可以通過與胰島α細胞上的受體結(jié)合抑制胰高血糖素分泌，發(fā)揮降血糖作用。l抑制食欲，延緩胃排空：GLP-1受體激動劑可以作用于大腦的食欲調(diào)節(jié)中樞，抑制食欲，并且能夠抑制胃排空，增加飽腹感，減少食物的攝入，從而減少葡萄糖的攝入發(fā)揮降糖作用。l改善胰島素的敏感性：GLP-1受體激動劑可以促進肝糖原和肌糖原的生成，抑制肝糖原輸出，增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，改善機體對胰島素的敏感性。數(shù)據(jù)來源：BiologyofIncretins:GLP-1andGIP-Gastroenterology利拉魯肽半衰期為13小時，26處賴氨酸殘基上連接的脂肪酸側(cè)鏈，可以使利拉魯肽抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）酶降解、與白蛋白緊密結(jié)合，體內(nèi)半衰期顯著延長，還可以利拉魯肽半衰期為13小時，26處賴氨酸殘基上連接的脂肪酸側(cè)鏈，可以使利拉魯肽抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）酶降解、與白蛋白緊密結(jié)合，體內(nèi)半衰期顯著延長，還可以使利拉魯肽分子在注射部位自交聯(lián)成七聚體，從而延緩其釋放，使其作用時間可長達接近24小時，每天皮下注射一次并且可在任意時間注射，與進餐無關(guān)。利拉魯肽于2009年7月首先在歐盟上市，2010年在美國上市，用于治療2型糖尿病，在美國商品名為Victoza；2011年進入中國市場，商品名為諾和力。0.0利拉魯肽全球銷售額變化（億美元）Victoza（注射，日制劑）Saxenda（注射，日制劑）利拉魯肽由于是人源GLP-1類似物，上市后銷售額穩(wěn)步上升。2017年8月，利拉魯肽進入國家醫(yī)保目錄，奠定了其在中國的市場基礎(chǔ)，直到2018年，利拉魯肽一直是GLP-1RA領(lǐng)域的王者，但是從2019年開始利拉魯肽降糖藥Victoza銷售額開始下降，主要是受到度拉糖肽和司美格魯肽的沖擊影響。度拉糖肽于2020年2月還被FDA批準(zhǔn)用于治療心血管疾病或存在多種心血管風(fēng)險因素的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件（MACE度拉糖肽于2020年2月還被FDA批準(zhǔn)用于治療心血管疾病或存在多種心血管風(fēng)險因素的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險。2023年1月，禮來在國內(nèi)申報了度拉糖肽聯(lián)合胰島素治療成人2型糖尿病的新適應(yīng)癥，基于度拉糖肽聯(lián)合胰島素治療的3期AWARD-CHN3研究，達到主要終點和所有關(guān)鍵次要終點。度拉糖肽全球銷售額變化（億美元）0.0度拉糖肽（注射，周制劑）度拉糖肽自2014年獲得FDA批準(zhǔn)以來，市場份額擴張迅速，2018年銷售額約32億美元，已經(jīng)接近GLP-1另一款明星產(chǎn)品利拉魯肽。2019年，度拉糖肽全球銷售額達到41.3億美元，為全球GLP-1銷售冠軍，占其市場份額39%，并位列全球藥品銷售額TOP100榜第19位，2022年銷售額達到74.4億美元，但是銷售額還是被司美格魯肽超越了。司美格魯肽以人源GLP-1分子為基礎(chǔ)，把第8位丙氨酸替換成α-氨基丁酸和第34位賴氨司美格魯肽以人源GLP-1分子為基礎(chǔ)，把第8位丙氨酸替換成α-氨基丁酸和第34位賴氨酸替換成精氨酸，同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈。經(jīng)過改造，司美格魯肽實現(xiàn)了可抵抗DPP-4降解、與白蛋白緊密結(jié)合、體內(nèi)半衰期顯著延長，實現(xiàn)每周給藥1次，同時保留了高達94%的GLP-1氨基酸序列同源性結(jié)構(gòu)特征，具有較好的安全性。司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽后上市的第二款GLP-1R激動劑，也是繼利拉魯肽后全球第二款獲得肥胖和2型糖尿?。═2DM）雙適應(yīng)癥的GLP-1R激動劑。80.060.040.020.00.0司美格魯肽全球銷售額變化（億美元）Ozempic（注射，周制劑）Rybelsus（口服，日制劑）Wegovy（注射，周制劑）司美格魯肽自上市以來，銷售額急劇上升，去年注射型、口服型降糖藥以及減肥針三種劑型司美格魯肽銷售額首次突破百億美元。司美格魯肽口服藥（商品名Rybelsus）于2019年9月獲得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病患者的血糖控制，成為全球首個獲批的口服GLP-1藥物。2021年，司美格魯肽注射液Wegovy被FDA批準(zhǔn)用于成人肥胖癥。替爾泊肽（tirzepatide，Mounjaro）是由禮來研發(fā)的首款獲批的GIP/替爾泊肽（tirzepatide，Mounjaro）是由禮來研發(fā)的首款獲批的GIP/GLP-1受體雙重激動劑，是一個39個氨基酸的多肽分子，經(jīng)過對天然的GIP上20位的賴氨酸中，增加了一個20碳的脂肪酸和替換2和13位上的精氨酸為2-氨基異丁酸（Aib）修飾而得，阻礙DPP-4降解以及能更好地和白蛋白結(jié)合延長半衰期，其半衰期大致為5天。在替爾泊肽與司美格魯肽的頭對頭試驗中（NCT03987919)，替爾泊肽降糖和減重能力上可以直接對標(biāo)司美格魯肽。試驗結(jié)果顯示分別使用5mg、10mg和15mg替爾泊肽糖化血紅蛋白水平與基線的估計平均變化為?2.01%、?2.24%和?2.30%，司美格魯肽則為-1.86%。5mg、10mg和15mg替爾泊肽組，體重減輕幅度大于1mg司美格魯肽組，分別為：0.15%，0.39%和0.45%。2023年7月27日，禮來公布了替爾泊肽的SURMOUNT-3和SURMOUNT-4兩項試驗結(jié)果。在SURMOUNT2023年7月27日，禮來公布了替爾泊肽的SURMOUNT-3和SURMOUNT-4兩項試驗結(jié)果。在SURMOUNT-3研究中，參與者經(jīng)過12周的強化生活方式干預(yù)，使用替爾泊肽實現(xiàn)了21.1%的平均體重減輕，從研究進入開始在84周內(nèi)總共平均體重減輕了26.6%。SURMOUNT-4研究中，參與者在36周的替爾泊肽導(dǎo)入期內(nèi)體重減輕了21.1%，在52周的持續(xù)治療期間體重減輕了6.7%，在88周內(nèi)總平均體重減輕了26.0%。自2022年Q2以來，上市剛滿近一年替爾泊肽已斬獲15.48億美元的銷售額。對比已上市兩大GLP-1類藥物度拉糖肽和司美格魯肽初上市時的處方增長趨勢，替爾泊肽放量速度呈現(xiàn)出強有力的競爭力。2023年H1銷售額第一部分：GLP-1藥物的老故事2.1司美格魯肽具有極大的適應(yīng)癥拓展?jié)摿?.2GLP-1產(chǎn)品后續(xù)潛在競爭者2.3司美格魯肽生物類似物開發(fā)競速愈發(fā)激烈2.4GLP-1藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展邁入“差異化創(chuàng)新”時代2.5司美格魯肽賺來的錢，諾和諾德投了什么？2.6其他GLP-1賽道相關(guān)重要收并購案例第三部分：GLP-1藥物的產(chǎn)業(yè)鏈2019.1.282019.1.282021.3.22021.3.22021.3.82021.3.82021.3.302021.3.302022.11.182022.11.18202211.18202211.182021.11.292021.11.29圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）2023.6.272023.6.272022.5.142022.5.14圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性心力衰竭安慰劑期積極KCCQ-CSS:+16.6vs+8.7;bodyweight:-13.3%vs-2.6%疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性阿爾茲海默癥安慰劑在對諾和諾德開展的3項大型RCT試驗（LEADER，SUSTAIN6和PIONEER6）數(shù)據(jù)的事后分析中，研究發(fā)現(xiàn)共有47人被確定患有癡呆癥，其中32人服用安慰劑，15人服用GLP-1，研究結(jié)果顯示使用GLP-1后癡呆的發(fā)生率在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低了53%nSUSTAIN6研究已證實司美格魯肽能有效延緩具有心血管高風(fēng)險的T2DM患者糖尿病腎臟病的發(fā)生和發(fā)展，并可使新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿或腎臟病惡化的發(fā)生率均顯著降低，使腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險降低36%，n鑒于GLP-1藥物在NASHnSUSTAIN6研究已證實司美格魯肽能有效延緩具有心血管高風(fēng)險的T2DM患者糖尿病腎臟病的發(fā)生和發(fā)展，并可使新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿或腎臟病惡化的發(fā)生率均顯著降低，使腎臟復(fù)合終點事件發(fā)生風(fēng)險降低36%，n鑒于GLP-1藥物在NASH領(lǐng)域的有效數(shù)據(jù)，GLP-1RA除了改變降糖和減重領(lǐng)域的競爭格局，還將改變NASH領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀。GLP-1可通過增加脂肪酸氧化，改善肝臟的胰島素敏感性及脂肪肝病變，降低提質(zhì)量和低血糖發(fā)生率，對非酒精性脂肪肝起到明顯的改善作用。n司美格魯肽是目前在治療NASH進展最快的GLP-1RA，處于臨床三期研究（NCT04822181）。n2020年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)注射用司美格魯肽用于降低伴有心血管疾?。–VD）或多重CVD危險因素的成人二型糖尿病患者的主要心血管事件風(fēng)險，主要基于SUSTAIN-6研究。該研究入選3297例合并CVD或心血管危險因素的T2DM患者，與安慰劑相比，司美格魯肽可顯著降低主要不良心血管事件達26%。n多項臨床前研究表明，司美格魯肽顯示出對人神經(jīng)母細胞瘤（SH-SY5Y）細胞系的淀粉樣蛋白β斑塊具有神經(jīng)保護特性，提示司美格魯肽可緩解阿爾茨海默病癥狀。動物模型研究數(shù)據(jù)提示GLP-1在阿爾茨海默癥治療中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸化tau蛋白的積累，司美格魯肽也被證明可減輕對認知和身體機能有潛在影響的神經(jīng)炎癥。n司美格魯肽目前正在進行兩項針對AD患者的安慰劑對照臨床三期研究，分別是EVOKE研究（NCT04777396）和EVOKEPlus研究（NCT04777409據(jù)了解，目前試驗正在進行中，EVOKE試驗預(yù)計將于2025年9月完成。疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性II型糖尿病1度拉糖肽I期積極HbA1c:-2.10%vs-1.10%vs-0.43%；12mg+肥胖2安慰劑II期積極weightchangeatweek36:-14.7%vs-2.3%；36mgII型糖尿病3安慰劑I期積極HbA1c:-1.8%vs-0.4%；36mg），圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）Orforglipron支持口服一天一次給藥。針對肥胖適應(yīng)癥的II臨床研究結(jié)果顯示，在肥胖非糖尿病患者中，Orforglipron支持口服一天一次給藥。針對肥胖適應(yīng)癥的II臨床研究結(jié)果顯示，在肥胖非糖尿病患者中，Orforglipron治療36周后減重可達14.7%；而在2型糖尿病適應(yīng)癥II期臨床中，治療26周后糖化HbA1c最高降幅達到2.1%。迄今，禮來連續(xù)啟動了5項Orforglipron治療2型糖尿病以及肥胖患者的大型III期臨床研究，是同類藥物中首個步入臨床III期階段的產(chǎn)品。2023年8月11日，禮來已經(jīng)啟動一項國際多中心(含中國)3期臨床研究(ATTAIN-1研究)，在肥胖或超重伴體重相關(guān)合并癥的受試者中評價LY3502970與安慰劑相比的有效性和安全性。疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性II型糖尿病1度拉糖肽I期積極HbA1c:-2.02%vs-1.41%vs-0.01%；8mg(startingdose4mg)肥胖2安慰劑II期積極weightchangeatweek24:-17.5%vs-1.6%；8mg(startingdose4mg)II型糖尿病3度拉糖肽I期積極HbA1c(difference):-1.6%vs-0.6%；3/6mg圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）針對肥胖適應(yīng)癥的II期臨床試驗結(jié)果顯示，治療24周時，Retatrutide(1mg、4mg、8mg或12mg)在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中達到療效評估的主要終點，平均體重減輕17.5%。在次要終點方面，在治療48周時，接受每周注射12mgRetatrutide治療的受試者平均體重減輕24.2%。在安全性方面，顯示出與其他腸促胰島素激動劑相當(dāng)。當(dāng)前，在肥胖癥領(lǐng)域，禮來已啟動系列III期臨床TRIUMPH研究，旨在評估Retatrutide治療超重或肥胖并伴有阻塞性睡眠呼吸暫停以及膝骨關(guān)節(jié)炎等患者的安全性和有效性。同時，研究人員探究了Retatrutide在NAFLD亞群中的有效性和安全性。在入組的338例患者中，有98例為NAFLD患者，其平均BMI相對較高。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，所有劑量的Retatrutide治療均顯示出更強大的肝臟脂肪減少效果，NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物（K-18和Pro-C3）也明顯改善。以給藥頻次更低、見效更快等特點引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。月制劑疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性肥胖1安慰劑I期積極bodyweight:-14.52%vs+1.49%；highdosenAMG133與禮來的GIPR/GLP-1R雙重激動劑機制有所不同，作為一款抗體類融合蛋白，AMG133是以GIPR抑制性抗體融合GLP-1，在激活GLP-1R的同時抑制GIPR。n公布數(shù)據(jù)的I期臨床是一項雙盲臨床試驗，共募集110位受試者，分別隨機接受安慰劑或高、低劑量AMG133每4周一次的皮下注射（一個月一針，一共三針）。試驗結(jié)果顯示，第85天（約3個月）時，與基線相較，接受低或高劑量AMG133治療的患者，其平均體重分別下降了7.2%與14.5%。n盡管目前AMG133還尚未進行過廣泛的測試，但其以每月一次的給藥頻率、Ⅰ期臨床試驗中優(yōu)于司美格魯肽和Tirzepatide的減重療效已經(jīng)足夠獲得市場的廣泛關(guān)注。相信在未來的一段時間里，減肥藥這一藍海市場將得到大爆發(fā)。圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）月制劑月制劑0n有效控制糖尿病小鼠(db/db)血糖水平，藥效維持時間更長00505n顯著降低肥胖小鼠(DIO)體重ZT002正在澳洲進行I期臨床試驗，根據(jù)I期臨床試驗階段性PK數(shù)據(jù)：半衰期：與目前市場主流周制劑相比（如司美格魯肽、度拉糖肽、替西帕肽等），可高出2-3倍，實現(xiàn)每4周給藥安全性：目前所有受試者安全性及耐受性良好藥效劑量：已出現(xiàn)明顯藥效，劑量設(shè)計合理圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性肥胖安慰劑I期積極weightchangeatweek46:-14.9%vs-2.8%；0.6,2.4,3.6,4.8mg；臨床登記號:NCT04667377肥胖安慰劑期積極weightchange(difference):-12.37%；4.8mgonceweekly；臨床登記號:NCT04384081肥胖安慰劑I期積極weightchangeatweek16(difference):-13.8%；臨床登記號:NCT03175211肥胖安慰劑I期積極II型糖尿病司美格魯肽II期積極HbA1c:-1.88%vs-1.47%vs-0.25%；臨床登記號:NCT04153929圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）注射劑—周制劑疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性肥胖安慰劑I期積極weightchangeatweek12:-11.7%vs-1.8%；24mg；臨床登記號:NCT04904913II型糖尿病度拉糖肽I期積極HbA1c:-1.67%vs-1.35%vs+0.03%；9mg；臨床登記號:NCT04440345II型糖尿病度拉糖肽I期積極HbA1c:-2.23%vs-1.98%vs-0.87%；9mg；臨床登記號:NCT04440345肥胖安慰劑I期積極weightchangeatweek24(difference):-12.62%；2.0-4.0-6.0mg；臨床登記號:NCT04904913肥胖安慰劑I期積極weightchangeatweek12:-6.40%vs+0.60%；6.0mgcohort(2.0mgweeks1-4;4.0mgweeks5-8;6.0mgweeks9-12)；臨床登記號:NCT04440345圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）注射劑—周制劑n甘李藥業(yè)于2023年8月宣布公司自主研發(fā)的長效GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）新藥GZR18分別完成適應(yīng)癥為成人2型糖尿?。═2DM）和肥胖/超重的兩項中國IIb期臨床研究的首例受試者給藥。n甘李藥業(yè)本次開展的兩項多中心、隨機、對照IIb期臨床研究，旨在分別評估GZR18注射液在中國成年T2DM患者，以及中國肥胖/超重患者中的療效和安全性。本次IIb期臨床試驗為多次給藥研究，計劃入組成人T2DM受試者225例和成人肥胖/超重受試者260例。nT2DM是由胰島β細胞功能衰退、胰島素作用缺陷以及胰高血糖素分泌異常等共同作用所導(dǎo)致。GLP-1RA是T2DM治療領(lǐng)域的一類新型降糖藥，可顯著改善T2DM的一些關(guān)鍵性病理生理缺陷，并具有減少心血管病風(fēng)險、改善動脈粥樣硬化、減輕體重、降低收縮壓、改善血脂譜等降糖外獲益，為T2DM患者帶來了新的希望。隨著GLP-1RA在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，因其降糖療效、減重獲益以及安全性，獲得國內(nèi)外指南的廣泛認可。n值得注意的是，該款藥物的臨床推動正在同時面向中國市場和美國市場，此前，甘李藥業(yè)GLP-1RA周制劑GZR18在美國正式開啟I期臨床試驗，并已完成首例受試者給藥?？梢灶A(yù)見，此次國內(nèi)臨床進展的推動使甘李藥業(yè)向盡快布局GLP-1賽道邁出重要一步，也再次證明了中國企業(yè)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的雄厚研發(fā)實力。圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）片劑—日服疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性2型糖尿病安慰劑期積極weightchange(day29):-4.38vsNAkg；120mg；臨床登記號:NCT05347758n背景：HRS-7535是一種新型口服小分子GLP-1RA。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在無嚴(yán)格限食的情況下，HRS-7535可明顯改善葡萄糖耐量，促進胰島素分泌，減少攝食量。本研究旨在健康受試者中評估SAD和MAD的HRS-7535的安全性、耐受性、PK和PD（NCT05347758）。n結(jié)果：參與SAD和MAD的受試者各有24例。兩組中治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）均為輕度。PK大致成比例。在SAD中，HRS-7535給藥范圍內(nèi)的中位達峰時間（Tmax）為5.98~5.99h，末端清除半衰期（t1/2）為5.28~9.08h。在MAD中，第28天時HRS-7535給藥范圍內(nèi)的中位Tmax為5.98~10.98h，幾何平均t1/2為6.48~8.42h。在MAD中，使用HRS-7535的受試者第29天時的體重自基線平均下降4.38kg。n結(jié)論：無論SAD還是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；此外，在健康受試者中還可觀察到體重明顯下降。這些發(fā)現(xiàn)支持HRS-7535在代謝綜合征患者中的進一步臨床探索。圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）其他糖尿病其他糖尿病疾病試驗方案試驗階段總體評價最優(yōu)劑量有效性2型糖尿病/肥胖安慰劑期積極weightchange(day29):-9.3%vsNA；2.7/2.7/4.0/5.4mg；臨床登記號:NCT05152277圖例參考：一格為早期研究、二格為臨床前研究、三格為I期臨床、四格為II期臨床、五格為III期臨床a、六格為III期臨床、七格為注冊流程中、八格為批準(zhǔn)上市（ClinicalTrials批注標(biāo)準(zhǔn)）nn2023年6月8日，華東醫(yī)藥(SZ.000963)的創(chuàng)新口服小分子GLP-1受體激動劑HDM1002片Ⅰa期臨床試驗在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗中心完成首例受試者入組及給藥。2023年5月中旬，HDM1002片新藥臨床試驗（IND）申請先后獲得美國FDA和中國NMPA批準(zhǔn)，同意本品開展臨床試驗。n圍繞GLP-1靶點，華東醫(yī)藥已率先構(gòu)筑了包括口服、注射劑在內(nèi)的長效及多靶點全球創(chuàng)新藥和生物類似藥相結(jié)合的全方位和差異化的產(chǎn)品管線。n2023年5月25日，碩迪生物宣布旗下治療超重或肥胖患者候選藥物GSBR-1290，其2a期臨床試驗已完成首例患者給藥，初步數(shù)據(jù)預(yù)計將在2023年10月后公布。nGSBR-1290是一種靶向胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）的小分子口服藥物。GSBR-1290與胰腺β細胞上的GLP-1R結(jié)合并激活，促進分泌胰島素。2a期臨床是一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估GSBR-1290的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性。n蘇帕魯肽是由銀諾醫(yī)藥研的一款人源化長效GLP-1受體激動劑，正在2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎等代謝病領(lǐng)域開展研究。n蘇帕魯肽已完成在針對2型糖尿病的兩項3期24周雙盲治療期的主要療效終點評估，試驗數(shù)據(jù)顯示，蘇帕魯肽單藥以及聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者均具有良好的有效性和安全性。nGMA106適應(yīng)癥主要是肥胖癥、非酒精性脂肪肝和糖尿病。該項目已于2021年11月開始在澳洲開展Ⅰ期臨床。2022年11月24日，GMA106在澳洲Ib期臨床研究完成第一劑量組全部受試者首次給藥。n中國生物制藥已與鴻運華寧(杭州)生物醫(yī)藥有限公司(下稱鴻運華寧)達成合作協(xié)議，將共同開發(fā)雙靶點減重創(chuàng)新藥GMA106。注射劑—周制劑商品（管線）名稱類別研發(fā)機構(gòu)適應(yīng)癥最高研發(fā)階段（中國）靶點主要醫(yī)院貝那魯肽（菲塑美）生物仁會生物肥胖批準(zhǔn)上市（2023.7）GLP-1R中國人民解放軍總醫(yī)院利拉魯肽（諾和力）生物華東醫(yī)藥肥胖批準(zhǔn)上市（2023.3）GLP-1R中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院司美格魯肽（Wegovy）生物諾和諾德肥胖申請上市（2023.7）GLP-1R中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院替爾泊肽（Zepbound）化藥禮來肥胖申請上市（2023.8）GLP-1R；GIPR四川大學(xué)華西醫(yī)院司美格魯肽（Rybelsus）生物諾和諾德肥胖III期臨床（2023.4）GLP-1R中國人民解放軍總醫(yī)院瑪仕度肽化藥信達生物/禮來肥胖III期臨床（2022.10）OXM；GLP-1R；GCGR北京大學(xué)人民醫(yī)院cagrilintide+semaglutide生物諾和諾德肥胖III期臨床（2023.7）amylin；GLP-1Recnoglutide生物先為達生物肥胖III期臨床（2022.12）GLP-1；GLP-1R首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽醫(yī)院HRS9531化藥恒瑞醫(yī)藥肥胖II期臨床GLP-1R；GIPR濟南市中心醫(yī)院survodutide化藥勃林格殷格翰肥胖II期臨床GLP-1R；GCGR北京清華長庚醫(yī)院GX-G6生物石藥集團肥胖II期臨床GLP-1；GLP-1RGZR18生物甘李藥業(yè)肥胖II期臨床GLP-1R北京大學(xué)人民醫(yī)院諾利糖肽化藥豪森藥業(yè)肥胖II期臨床GLP-1R中國人民解放軍總醫(yī)院格魯塔株單抗生物鴻運華寧肥胖I/II期臨床GLP-1；GLP-1RMDR-001化藥德睿智藥肥胖I/II期臨床GLP-1RZT002生物質(zhì)肽生物肥胖I期臨床GLP-1R北京醫(yī)院藥品名稱類別研發(fā)機構(gòu)適應(yīng)癥最高研發(fā)階段（中國）靶點retatrutide化藥禮來肥胖I期臨床GLP-1R；GCGR；GIPRBGM0504化藥博瑞醫(yī)藥肥胖I期臨床GLP-1R；GIPRHEC88473生物東陽光藥肥胖I期臨床FGF21；GLP-1MWN101生物民為生物肥胖I期臨床GLP-1；GIP；glucagonPB-718化藥派格生物/天士力肥胖I期臨床GLP-1R；GCGRRAY1225化藥眾生睿創(chuàng)肥胖I期臨床GLP-1R；GIPRVCT220化藥聞泰醫(yī)藥肥胖I期臨床GLP-1Rn化合物專利FDAn化合物專利FDA橙皮書中的US8129343與US8536122同為司美魯肽的基礎(chǔ)化合物專利，其中國同族專利CN200680006674.6已授權(quán)，有效期截至2026年3月19日。中國化合物專利在其授權(quán)公告文本的權(quán)利要求1就保護了司美魯肽的結(jié)構(gòu)。n組合物/制劑專利根據(jù)FDA公布的產(chǎn)品說明書，司美魯肽注射液中含有丙二醇作為其輔料之一。FDA橙皮書中的US8114833保護了含有丙二醇的肽制劑，其中國同族專利CN200480034152.8已授權(quán)，有效期截至2024年11月17日。諾和諾德獨有的商業(yè)壁壘n口服制劑專利諾和諾德公司于2011年12月16日要求的中國專利CN201180060463.1于其公開文本的權(quán)利要求1要求保護“包含GLP-1激動劑和N-（8-（2-羥基苯甲酰）氨基）辛酸鹽（SNAC）的用于口服給藥的固體組合物”，并于權(quán)利要求11將所述的GLP-1激動劑限定為司美魯肽。中國市場專利大戰(zhàn)開打n國內(nèi)藥企對GLP-1類藥物的巨大市場前景充滿期待，關(guān)于明星藥物司美格魯肽的專利戰(zhàn)隨之打響。華東醫(yī)藥第一個向諾和諾德的原研專利提出挑戰(zhàn)，于2021年6月10日，向國家知識產(chǎn)權(quán)局遞交司美格魯肽的專利無效申請。n2022年9月5日，國家知識產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專利（CN200680006674.6）全部無效。據(jù)國家知識產(chǎn)權(quán)局無效宣告請求審查決定（第57950號）顯示：“說明書僅記載了從通式化合物中篩選具有某種優(yōu)良技術(shù)效果的目標(biāo)化合物的具體篩選方法，并未結(jié)合所述篩選方法公開通式所包含的任一化合物的實驗結(jié)果數(shù)據(jù)，且依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)難以確認該具體化合物具備所述優(yōu)良技術(shù)效果的情況下，申請人補充提交的實驗數(shù)據(jù)證明的該具體化合物所具有的相應(yīng)技術(shù)效果屬于難以從原始申請文件公開的內(nèi)容中得到的技術(shù)效果?！闭筇烨缯筇烨缳|(zhì)肽生物質(zhì)肽生物聯(lián)邦制藥聯(lián)邦制藥n口服劑型：GLP-1的小分子口服劑型開發(fā)是未來的主要趨勢，但這類口服GLP-1藥物的開發(fā)難度極大，全球只有極少數(shù)團隊掌握了這項技術(shù)。n復(fù)方制劑n口服劑型：GLP-1的小分子口服劑型開發(fā)是未來的主要趨勢，但這類口服GLP-1藥物的開發(fā)難度極大，全球只有極少數(shù)團隊掌握了這項技術(shù)。n復(fù)方制劑：將GLP-1受體激動劑與長效人胰淀素(IAPP)類似物等其他具備協(xié)同作用的藥物組合成為復(fù)方劑型，實現(xiàn)對GLP-1產(chǎn)品的升級迭代。n提高類似物分子的半衰期，實現(xiàn)每月僅需注射1次，降低給藥頻次，可有效提高患者的依從性，減輕患者因頻繁注射帶來的痛苦，突破包括諾和諾德司美格魯肽等市場主流產(chǎn)品每周給藥的天花板。n多靶點協(xié)同：設(shè)計以GLP-1為核心的多靶點激動或拮抗劑，雙/多靶點結(jié)合治療潛力大；在GLP-1類三靶點激動劑中，國內(nèi)、外研發(fā)進展最快的是禮來的Retatrutide，此外還有諾和諾德、賽諾菲的三靶點激動劑“減重”適應(yīng)癥進入nGLP-1產(chǎn)業(yè)最核心的問題是產(chǎn)能掣肘，多肽藥物的工藝生產(chǎn)包括發(fā)酵、分離、復(fù)性、純化等多個環(huán)節(jié)，行業(yè)在每個步驟上都存在一些難于解決的瓶頸工程菌發(fā)酵工藝nGLP-1產(chǎn)業(yè)最核心的問題是產(chǎn)能掣肘，多肽藥物的工藝生產(chǎn)包括發(fā)酵、分離、復(fù)性、純化等多個環(huán)節(jié)，行業(yè)在每個步驟上都存在一些難于解決的瓶頸工程菌發(fā)酵工藝蛋白質(zhì)復(fù)性蛋白質(zhì)純化?依賴抗生素?質(zhì)粒丟失率高?細菌密度低（OD小于80）?重組蛋白表達量1-3g/L?影響復(fù)性過程物理參數(shù)不可靠?復(fù)性體積大，工藝不易放大?雜質(zhì)多、純化步驟多?產(chǎn)率低?添加劑成本高?復(fù)性率低（30%以下）?需要有機溶劑，產(chǎn)生環(huán)境污染CDMO合作商生物發(fā)酵+化學(xué)合成，自建發(fā)酵工廠，并自己配套制劑廠需求產(chǎn)量越大純化周期越長技術(shù)技術(shù)創(chuàng)新BICORP第一部分：GLP-1藥物的老故事第二部分：GLP-1藥物的新戰(zhàn)場3.1GLP-1藥物上游企業(yè)正處于高速發(fā)展期3.2多肽API、CDMO相關(guān)企業(yè)將會受到市場影響邁入高速發(fā)展快車道3.3GLP-1藥物遞送裝置將迎來高速增長公司是全球為數(shù)不多的能夠提供全系列多肽合成試劑的公司之一，并在競爭壁壘更高的磷正離子型和脲正離子型產(chǎn)品領(lǐng)域處于市場主導(dǎo)地位。公司亦是蛋白質(zhì)交聯(lián)劑市場公司是全球為數(shù)不多的能夠提供全系列多肽合成試劑的公司之一，并在競爭壁壘更高的磷正離子型和脲正離子型產(chǎn)品領(lǐng)域處于市場主導(dǎo)地位。公司亦是蛋白質(zhì)交聯(lián)劑市場的有力競爭者，陸續(xù)得到了市場的認可。公司主要客戶包括全球合成多肽的著名企業(yè)，全球CRO龍頭企業(yè)，國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的眾多知名企業(yè)，以及國內(nèi)領(lǐng)先多家科研院校。縮合試劑是多肽藥物、小分子化學(xué)藥物合成酰胺鍵時最核心、使用量最大的多肽合成試劑產(chǎn)品。據(jù)肽研社統(tǒng)計，2015-2020年，全球縮合試劑市場規(guī)模從47.30億元增長至56.20億元。碳二亞胺型縮合試劑占絕大部分比例，2020年市場規(guī)模為48.70億元，但離子型縮合劑的增速較快。預(yù)計到2027年全球縮合試劑市場規(guī)模將達到91.50億元。UniSil系列反相色譜是基于納微科技獨特的高純度多孔硅膠基球生產(chǎn)的單分散色譜填料，具有多種鍵合相、粒徑和孔徑選擇。在胰島素、GLP-UniSil系列反相色譜是基于納微科技獨特的高純度多孔硅膠基球生產(chǎn)的單分散色譜填料，具有多種鍵合相、粒徑和孔徑選擇。在胰島素、GLP-1、合成多肽和小分子純化領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，生產(chǎn)級別案例極多。如UniSil10-120C18在純化特利加壓素的應(yīng)用上，展現(xiàn)出載量高、選擇性好、純度好、收率高等優(yōu)點。7.06.05.04.03.02.01.00.0納微科技歷年財務(wù)情況2018-2022（億元）營業(yè)收入凈利潤納微科技增長勢頭強勁，營業(yè)收入、經(jīng)利潤均保持接近60%的增長速度。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公司主要為藥品大規(guī)模生產(chǎn)提供關(guān)鍵的分離純化材料，包括親和層析介質(zhì)、離子交換層析介質(zhì)、疏水層析介質(zhì)、聚合物色譜填料和硅膠色譜填料，同時也為藥品質(zhì)量檢測和科學(xué)研究提供分離和分析色譜柱及相關(guān)儀器設(shè)備。軟膠硬膠軟膠硬膠佳Sepharose（CytivaSeplife（藍曉）藍曉科技是禮來替爾泊肽產(chǎn)品的主要供應(yīng)商。多肽固相合成工藝具備操作簡便、高收率及純度優(yōu)勢，固相合成載體為GLP-1鏈條中的關(guān)鍵耗材。替爾泊肽正是采用固相合成法。藍曉科技憑借seplife2-CTC固相合成載體和sieber樹脂成為全球多肽領(lǐng)域主要供應(yīng)商。納微和藍曉都是比較擅長硬膠，納微科技從小分子起家，沿著多肽、胰島素、抗體、疫苗等線路發(fā)展產(chǎn)品。藍曉科技歷年財務(wù)情況2018-2022（億元）0.0營業(yè)收入凈利潤藍曉科技的產(chǎn)品應(yīng)用更加廣泛，而且在研發(fā)上也更注重在不同領(lǐng)域的應(yīng)用，如AAV載體、細胞培養(yǎng)微載體等等。藍曉科技在親和填料已經(jīng)有規(guī)?；膽?yīng)用，在離子交換填料也正在進行測試。21-22年收入0.4/1億，但還沒有得到大規(guī)模使用。新增的50000L產(chǎn)能逐漸釋放，目前產(chǎn)能70000L,產(chǎn)能利用率僅17%，已解決產(chǎn)能瓶頸，隨著客戶驗證完成，未來有望放量。凱賽生物公司以合成生物學(xué)為基礎(chǔ),利用生物化工技術(shù)開發(fā)傳統(tǒng)化學(xué)合成法無法生產(chǎn)或成本較高的產(chǎn)品,是全球唯一可生產(chǎn)DC18凱賽生物公司以合成生物學(xué)為基礎(chǔ),利用生物化工技術(shù)開發(fā)傳統(tǒng)化學(xué)合成法無法生產(chǎn)或成本較高的產(chǎn)品,是全球唯一可生產(chǎn)DC18(18個碳原子的長鏈二元酸)的企業(yè)名稱：十八碳二元酸、十八烷二酸、DC18分子式：HOOC(CH2)16COOH分子量：314總酸：98.0%-102.0%熔點：123℃-127℃應(yīng)用：長鏈聚酰胺、醫(yī)藥中間體等凱賽生物的DC18產(chǎn)品與諾和諾德合作，助力其研發(fā)生產(chǎn)新一代降糖藥物索瑪魯肽。司美格魯肽已經(jīng)在全球43個國家上市，是為數(shù)不多的長效GLP-1抑制劑，降糖和減重效果優(yōu)于西格列汀、甘精胰島素U100、度拉糖肽，在減肥方面優(yōu)于同門藥物利拉魯肽，并可使心血管獲益。司美格魯肽的長效機制得益于使用了凱賽生產(chǎn)的DC18的修飾，增加側(cè)鏈穩(wěn)定性。據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，2024年司美格魯肽注射劑和口服劑全球銷售額預(yù)計將達到85億美元。作為全球唯一一家生產(chǎn)DC18的企業(yè)，凱賽將充分受益。是全球唯一可以生產(chǎn)DC18（長鏈二元酸）的企業(yè) 0.0凱賽生物歷年財務(wù)情況2020-2023H1（億元）營業(yè)收入凈利潤凱賽生物半年報顯示報告期內(nèi)公司實現(xiàn)營業(yè)收入10.3億元，同比下降20.05%；歸屬于上市公司股東的凈利潤為2.42億元，同比下降28.12%；扣非后凈利潤為2.03億元，同比下降39.46%。對于上半年業(yè)績下滑，凱賽生物給出的解釋是，主要受長鏈二元酸系列銷量受下游需求疲軟影響較同期有所下降，一次性成本費用增加所致。受此影響，凱賽生物的管理費用同比上升了38.5%。n藥明康德—前瞻布局多肽的CDMO龍頭：公司以寡核苷酸和多肽為主的TIDES業(yè)務(wù)2022年收入為20.37億元，TIDES業(yè)務(wù)中多肽和寡核苷酸業(yè)務(wù)收入15.78億元，同比增長337%。TIDES的D&M服務(wù)客戶數(shù)量達到103個，同比提升81%，服務(wù)分子數(shù)量達到189個，同比提升91%，收入20.37億元，同比增長158.2%n凱萊英—全面建立多肽全流程一體化平臺：凱萊英提供5~40個氨基酸鏈狀多肽、環(huán)狀多肽等從毒理批到NDA驗證生產(chǎn)的研發(fā)分析和生產(chǎn)服務(wù)以及提供多肽相關(guān)的偶聯(lián)藥物的工藝開發(fā)、分析和GMP生產(chǎn)。包含多肽業(yè)務(wù)的化學(xué)大分子板塊2022年營收3.73億元，同比增長138.71%。n昂博制藥—全球多肽領(lǐng)先生產(chǎn)服務(wù)商之一：其在美國及中國兩地cGMP工廠擁有超500名肽領(lǐng)域的專家及從業(yè)人員，可通過固相法開發(fā)放大和生產(chǎn)高達300kg的GMP級別多肽原料藥，也可通過固相和液相合成工藝生產(chǎn)高達50kg的多肽原料藥。截止2020年，公司有288個處于不同研發(fā)階段的多肽項目正在進行中。n九洲藥業(yè)—具備多肽藥物一站式CDMO服務(wù)能力：公司已建成多肽藥物、偶聯(lián)藥物研發(fā)技術(shù)平臺，團隊核心成員具備超過15年的多肽研發(fā)和管理經(jīng)驗。目前，公司多肽平臺已承接并交付多個新藥研創(chuàng)公司的定制肽和多肽新藥IND委托研發(fā)業(yè)務(wù)，單個訂單規(guī)模超千萬級，同時承接了客戶高活性偶聯(lián)藥物的研發(fā)和生產(chǎn)。n諾泰生物—技術(shù)領(lǐng)先的多肽藥物CDMO和研發(fā)企業(yè)：公司自主研發(fā)產(chǎn)品包括利拉魯肽、司美格魯肽、醋酸蘭瑞肽等知名品種。其中奧曲肽、胸腺法新及制劑已獲得NMPA批準(zhǔn)并通過GMP認證，奧曲肽、蘭瑞肽已獲得美國DMF并通過完整性審核，依替巴肽已獲得美國FDA批準(zhǔn)。n圣諾生物—領(lǐng)先的多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)：在多肽原料藥和多肽CDMO領(lǐng)域已經(jīng)具備較強競爭力:圣諾生物2022年公司中多肽原料藥和制劑產(chǎn)品銷售合計占比約69%，CDMO服務(wù)占比約28%。n湃肽生物—美容肽原料領(lǐng)先供應(yīng)商：國內(nèi)規(guī)模領(lǐng)先的多肽化妝品原料生產(chǎn)企業(yè)，覆蓋多種多肽原料藥/高級醫(yī)藥中間體，具備定制研發(fā)能力和生產(chǎn)能力:公司產(chǎn)品管線涵蓋亮丙瑞林、司美格魯肽、利拉魯肽、利那洛肽等知名品種，是國內(nèi)市場有能力規(guī)?；a(chǎn)公斤級司美格魯肽原料藥的四家企業(yè)之一。nn中肽生化—一體化多肽CRDMO服務(wù)供應(yīng)商：公司從客戶定制肽(CRO拓展GMP多肽研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)，包括多肽類新藥和仿制藥原料藥研發(fā)、申報及大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)，并進一步延伸至制劑和核酸藥物。迄今為止，中肽原料藥已輻射全球36個國家和地區(qū)，為全球8個商業(yè)化項目以及超過100個臨床項目提供原料藥。n2023年8月11日，普利制藥表示，其司美格魯肽原料藥已完成小試開發(fā)，并滿足98%以上純度要求，目前放大生產(chǎn)車間正在驗收，完成后即可開始放大試生產(chǎn)工作；SNAC輔料已開始放大試生產(chǎn)，可面對客戶供貨。n2023年8月10日，奧銳特在互動平臺回復(fù)，其司美格魯肽原料藥的產(chǎn)品中試已完成，原料藥生產(chǎn)線也正在建設(shè)中。n2023年8月27日，翰宇藥業(yè)在投資者互動平臺表示，其司美格魯肽原料藥已申報美國DMF、司美格魯肽注射劑及口服制劑美國申報正在積極籌備中、司美格魯肽在國內(nèi)申報正在按計劃推進；利拉魯肽原料藥已收獲海外制藥企業(yè)商業(yè)批訂單、利拉魯肽制劑美國FDA申報已進入最后審評階段。n2023年11月，專注于保護氨基酸及多肽藥物中間體企業(yè)泰和偉業(yè)生物科技有限公司宣布完成近3億元A+輪融資。由中信證券投資有限公司、茅臺金石基金領(lǐng)投，啟明創(chuàng)投、弘暉基金、嘉遠資本跟投。泰和偉業(yè)推出的保護氨基酸系列、非天然保護氨基酸系列、片段肽系列、氨基酸（鏈接劑）樹脂、GLP-1側(cè)鏈及其原料等上千種產(chǎn)品均屬于業(yè)內(nèi)領(lǐng)先水平。1985n為賽諾菲代工OptiPen1985n為賽諾菲代工OptiPenforHoe