急性呼吸窘迫綜合征定義進展

急性呼吸窘迫綜合征定義進展急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是由多種因素造成肺泡-毛細血管損傷形成的高通透性肺水腫，引起彌漫性肺泡損傷(如水腫、炎癥、透明膜、肺泡不張或出血)。其臨床特點是低氧血癥和雙肺侵潤性陰影，伴隨分流量增加、生理死腔增加和肺順應性降低，病死率高達27%?45%［1］。造成ARDS的病因多達百余種，直接病因包括誤吸、肺脂肪栓塞、少數嚴重肺部感染等，間接病因有嚴重創(chuàng)傷、嚴重感染、休克、彌漫性血管內凝血等。這些病因的異質性導致ARDS尚無一個完美的定義標準［2］。自1967年Aschbaugh首次提出“成人呼吸窘迫綜合征(adultrespiratorydistresssyndromeARDS)”后，ARDS有多個名稱和不同的定義標準。1994年歐美聯(lián)席會議(AECC)將之更名為“急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)”,第一次真正統(tǒng)一ARDS的定義［3］。2011年歐洲重癥醫(yī)學會柏林會議對AECC定義更新并提出“柏林定義”［1］,在ARDS的管理和研究中具有里程碑的意義,但其信度和效度尚需在臨床和研究中進一步檢驗。本文對ARDS定義的幾個標志性階段及爭論焦點進行綜述,并提出探討性建議,有助于全面認識、評估柏林定義,為進一步探討ARDS的定義提供參考。ARDS定義的演變在歷史上ARDS有多個名稱在兩次世界大戰(zhàn)中，一些學者提出“肺挫傷”(pulmonarycontusion)、“濕肺”(wetlung)的概念。以后又有30多個ARDS的同義詞誕生(表1)。這些命名從不同側面生動形象地反映了ARDS豐富的個性特征，也反映當時認識的不統(tǒng)ARDS定義的演變ARDS定義經歷幾個標志性階段：①1967年Aschbaugh首次提出“成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)”，描述為一組特殊的臨床綜合征［4］。②直到20世紀90年代，尚無公認的定義標準。③1988年Murray提出肺損傷評分(LIS)。④1994年，歐美聯(lián)席會議(AECC)第一次統(tǒng)一定義標準，并更名為“急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)”,將急性肺損傷(ALI)作為ARDS的輕度階段，而ARDS為ALI的嚴重階段(表2)。AECC定義自廣泛應用以來，極大促進了ARDS的早期管理和研究的標準化，但是，該定義的信度和效度一直遭到質疑。AECC定義標準與病理結果相比，敏感度為71%(95%CI：36%?92%),特異度為67%(95%CI42%?85%),陽性預測值為50%,陽性似然比為2.33,提示AECC定義的信度較差［5］；⑤2011年歐洲重癥醫(yī)學會柏林會議提出“柏林定義”,見表3。依據病死率的受試者工作曲線(ROC)下面積［分別為0.577(95%CI0.561?0.593)對0.536(95%CI0.520?0.553；P<0.01)］，柏林定義的有效性較AECC定義高。輕度、中度和重度ARDS患者的病死率分別為27%(95%CI24%?30%)、32%(95%CI29%?34%)和45%(95%CI42%?48%；P<0.01),幸存者接受機械通氣的中位時間分別為5(2?11)d、7(4?14)d和9[(5?17)d,P<0.01][1]。柏林定義根據缺氧嚴重程度分類，提示缺氧越嚴重，病死率就越高，存活者接受機械通氣的時間也越長。這一標準是否符合臨床實際，尚需在臨床和研究中進一步檢驗。柏林定義與AECC定義的比較經過18年的研究，AECC定義的缺陷日益明顯，主要包括對“急性”無明確的定義，PaO2/FiO2對不同呼吸機設置的敏感度不同，胸片標準的可靠性較差，該定義較難與高壓性肺水腫鑒別，見表4。柏林定義依據最新研究成果對這些缺陷進行更新，更有操作性，主觀性低。ARDS定義的爭論焦點1976年Katzenstein等首次描述ARDS的病例特征是彌漫性肺泡損傷(diffusealveolardamage,DAD),雖然為非特異性，至今仍作為ARDS診斷的金標準。由于組織學標準幾乎無臨床可行性，基于臨床特點的ARDS定義一直存在爭議。ARDS定義中四個組成部分在判斷時的可變性，明顯影響定義的準確性，成為該定義爭論的焦點。PaO2/FiO2ARDS表現(xiàn)為持續(xù)PaO2/FiO2降低，PaO2/FiO2與肺部陰影同時出現(xiàn)或兩者的時間差30%)的患者，F(xiàn)iO2較低時PaO2/FiO2較大，但是FiO2>0.5時PaO2/FiO2降至相對穩(wěn)定水平。所有ARDS患者，在FiO2>0,5,PaO2s100mmHg時PaO2/FiO2保持在相對穩(wěn)定水平，通常用于評估氣體交換的異常程度[12]。PaO2與FiO2的變化呈非線性關系，F(xiàn)iO2>0.7時PaO2/FiO2比值明顯增高，F(xiàn)iO2在0.5?1變化時，PaO2/FiO2變化導致2/3患者從AECC定義的ARDS變?yōu)锳LI。因此，ARDS的定義應體現(xiàn)FiO2[19]。機械通氣，尤其是PEEP和肺復張明顯影響PaO2/FiO2[11,20],有可能初始時符合AECC定義中ARDS診斷標準，而加PEEP后就不符合了。柏林定義界定PEEP的數值，使該定義的主觀性減小。胸部影像學胸片在ARDS的早期管理中起重要作用[21],但是胸片不具有特異性，即使有經驗的醫(yī)生判斷，診斷的偏差頗大。21名危重病專家，其中7名是ARDS網絡組的研究人員，解讀28例患者(PaO2/FiO218mmHg,從而排除ARDS[2]。因在病程中X線胸片和氧合指數持續(xù)符合診斷標準，在PAWP轉為正常后又重新診斷為ARDS。另外，ARDS患者常需要較高的PEEP,這也是PAWP測定值呈假性增高的主要原因之一。因此,在AECC定義出臺幾年后,就不提倡肺動脈漂浮導管檢查。在柏林定義中,主要依據臨床標準排除靜水壓性肺水腫和容量超負荷,僅在無危險因素時進行客觀性評估(如超聲心動圖) 。EVLW測定是鑒別心源性肺水腫與高通透性肺水腫的可靠指標，可用于診斷ARDS和指導治療。現(xiàn)在已開展床邊稀釋法評估EVLW［24］。近年，肺超聲心動圖用于識別EVLW，是一種簡單、實用的方法［23］。理論上，測定肺水腫液體蛋白濃度是評價肺毛細血管膜通透性的一種有效方法，可為快速鑒別高通透性和高壓性肺水腫提供可靠證據。但是，這種方法并不簡便，而且在早期才有意義。未來的研究目標應該是尋找代表肺泡-毛細血管膜損傷、高通透性肺水腫的生物標志物［25］，猶如血清肌酸磷酸激酶同功酶（CPK-MB）和肌鈣蛋白診斷急性心肌梗死一樣，具有高特異性。“急性”的界定AECC定義排除了慢性呼吸衰竭，但對“急性”的概念沒有界定［3］。Seattle對695例危重病的調查發(fā)現(xiàn)，膿毒癥和創(chuàng)傷患者在24h內ARDS發(fā)生率分別為54%和29%；在ARDS危險因素出現(xiàn)5d內，90%以上患者發(fā)生ARDS，到7d時，所有患者均發(fā)生ARDS。還有研究提示，大多數ARDS在危險因素存在72h內發(fā)生，幾乎所有ARDS發(fā)生在7d內［26］。因此，柏林定義對急性發(fā)作的時機定義在1周內。間質性肺疾病新出現(xiàn)或急性加重的癥狀也定義在1周內［1］，可減少診斷的主觀性。分組在本質上ARDS是急性炎癥綜合征。肺泡-毛細血管膜損傷與ARDS的臨床和病理生理學特征有關，而高壓性肺水腫和其他肺部疾病則無肺泡-毛細血管膜的損傷。因此，ARDS的定義應體現(xiàn)急性炎性綜合征，但目前還沒有簡單、方便的可靠指標。ARDS的高危因素體現(xiàn)了其本質特征的不同。為了排除高壓性肺水腫，柏林定義提出了導致ARDS的高危因素。若對這些高危因素分組，將有助于提高ARDS診斷的準確性和預后評估。ARDS的典型病因是創(chuàng)傷、膿毒癥和急性胰腺炎［10］。對肺內危險因素，需要除外一些無肺泡-毛細血管膜損傷的急性病變和慢性疾病。許多學者在實驗研究中發(fā)現(xiàn)肺內與肺外ARDS存在諸多不同，臨床研究亦顯示兩組的影像學、呼吸力學、發(fā)病通路和對治療干預的反應（通氣策略、PEEP、俯臥位和藥物等）是不同的。但是，肺內和肺外ARDS有時界限不清，發(fā)病機制和形態(tài)學改變經常重疊?？傮w上，ARDS需要考慮致病原因［27-28］。研究顯示，AECC定義在肺外危險因素的準確性比肺內危險因素的患者高［29］。肺內與肺外因素的不同主要表現(xiàn)在：①早期，直接原因的損害主要在肺泡，間接原因以毛細血管損害、肺間質水腫為主。還有可能這兩種原因同時存在，如一側肺炎，對側病變通過炎癥因子所致。②胸部影像學表現(xiàn)方式不同，肺內ARDS突出表現(xiàn)為實變，肺外ARDS的特點主要是磨玻璃樣陰影；③肺內ARDS的肺順應性比肺外ARDS明顯增加；④PEEP，吸氣肺復張和俯臥位可有效地改善肺外ARDS的呼吸力學、肺泡復張和氣體交換。但是，目前尚無足夠的證據表明需要對ARDS患者按其病因分組。3未來ARDS定義的建議ARDS定義，一方面要評估排除非ARDS的能力，即有效性(validity)。另一方面需要檢驗其重復性，即可靠性(reliability)[2]。界定指標不僅要反映ARDS本質特征，還要簡單，方便，可行，并且主觀性最小。柏林定義遠不能體現(xiàn)這些特點，PaO2/FiO2和影像學(包括CT和HRCT)標準不具有特異性，有可能將無肺泡-毛細血管損傷的炎性或非炎性陰影診斷為ARDS。在使用柏林定義時，尤其對于肺內高危因素引起的彌漫性陰影，診斷ARDS尤需鑒別診斷。筆者認為未來的ARDS定義應包括反映肺泡-毛細血管損傷的特異性指標。柏林定義不象糖尿病、高血壓的診斷標準一樣具體量化，仍然有較大的主觀性。未來的ARDS定義應盡可能量化，以降低主觀性。為了排除心源性肺水腫，柏林定義提出了ARDS的危險因素，若對這些危險因素進一步分層，將有助于提高診斷的可靠性以及預后評估。因此，隨著認識水平的提高，ARDS定義將逐漸揭示其本質，但這一過程任重道遠。參考文獻[1]RanieriVM，RubenfeldGD，ThompsonBT，etal.Acuterespiratorydistresssyndrome：theBerlinDefinition[J].JAMA，2012，307(23)：2526-2533.[2]PhuaJ，StewartTE，F(xiàn)ergusonND.Acuterespiratorydistresssyndrome40yearslater：timetorevisititsdefinition[J].CritCareMed，2008，36(10)：2912-2921.[3]BernardGR，ArtigasA，BrighamKL，etal.TheAmerican-EuropeanConsensusConferenceonARDS.Definitions，mechanisms，relevantoutcomes，andclinicaltrialcoordination[J].AmJRespirCritCareMed，1994，149(3Pt1)：818-824.[4]AshbaughDG，BigelowDB，PettyTL，etal.Acuterespiratorydistressinadults[J].Lancet，1967，2(7511)：319-323.[5]PinheiroBV，MuraokaFS，AssisRV，etal.Accuracyofclinicaldiagnosisofacuterespiratorydistresssyndromeincomparisonwithautopsyfindings[J].JBrasPneumol，2007，33(4)：423-428.[6]PettyTL，AshbaughDG.Theadultrespiratorydistresssyndrome.Clinicalfeatures，factorsinfluencingprognosisandprinciplesofmanagement[J].Chest，1971，60(3)：233-239.[7]BoneRC，F(xiàn)rancisPB，PierceAK.Intravascularcoagulationassociatedwiththeadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmJMed，1976，61(5)：585-589.[8]PepePE，PotkinRT，ReusDH，etal.Clinicalpredictorsoftheadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmJSurg，1982，144(1)：124-130.[9]FowlerAA，HammanRF，GoodJT，etal.Adultrespiratorydistresssyndrome：riskwithcommonpredispositions[J].AnnInternMed，1983，98（1/5）：593-597.[10]MurrayJF，MatthayMA，LuceJM，etal.Anexpandeddefinitionoftheadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmRevRespirDis，1988，138（3）：720-723.[11]FergusonND，KacmarekRM，ChicheJD，etal.ScreeningofARDSpatientsusingstandardizedventilatorsettings：influenceonenrollmentinaclinicaltrial[J].IntensiveCareMed，2004，30（6）：1111-1116.[12]GowdaMS，KlockeRA.Variabilityofindicesofhypoxemiainadultrespiratorydistresssyndrome[J].CritCareMed，1997，25（1）：41-45.[13]MeadeMO，CookRJ，GuyattGH，etal.Interobservervariationininterpretingchestradiographsforthediagnosisofacuterespiratorydistresssyndrome[J].AmJRespirCritCareMed，2000，161（1）：85-90.[14]FergusonND，MeadeMO，HallettDC，etal.Highvaluesofthepulmonaryarterywedgepressureinpatientswithacutelunginjuryandacuterespiratorydistresssyndrome[J].IntensiveCareMed，2002，28（8）：1073-1077.[15]WheelerAP，BernardGR，ThompsonBT，etal.Pulmonary-arteryversuscentralvenouscathetertoguidetreatmentofacutelunginjury[J].NEnglJMed，2006， 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表4柏林定又Lj廿：口.足義的定湍番哉AECC定義AECC定心跳儲——啊升類賽件宓柞一理的叫卜叱分為?球據AHIJS知仰定義!命為AL1司AH13S睿沖溫桶冏之出行艮體的位工箱甯用瓶瓶肝的嚴戒程度外83雌R弧力除AU槌W/l內|1看/Fi4%近3膻1II2I&111-1(.不山mr■川！曲的曲九1地甲小巧比曲不"赳中推*IM小叫H東外"在近世現(xiàn)Rii管城酉it附|斗上叫-倒3Jlj*的郭府不用要腳時林淮石排律悌求,有沅慈駒W稀族幽胸片磁布片顯雙照博出性例"F1&EM18 蔣同雙施宣對我片解釋的即出件較差U崗冷WP相？.H咫可去作小$,不討觀宏哲.Hr卜區(qū)分中章段MtDSJ;象mtp的坐求，在除水壓11：沖水腫石晶呼1”p定曲比左.高JEM刖測駁我同的主賢屈陽，幃陳k排除在靜水壓拄部危腐同點定”PAQP制怖4if甘力雷而外的可好件爨勢.3木城善或無能速因索.當無他1交困案時.高震害現(xiàn)仁定工中尢也定在淀工中無限走檢在髓撲鼻木底悔肺水腫在：rtQR沖印依職店<3AR%的柏林定義‘加目一彩就注代h『? 布已知的臨床固傷或危除因>i-n在?周內呼吸賽狀出現(xiàn)或加乖府部意像 雙馳㈣彤、不夠大窄川胸腔機前,牯中..次懈.pI-/04塌南梆帝，府$:的相逑"過培訓種"K沖煌國 ￡法以心轉利淞悻物仇荷解杯的時吸軾煙一如上意片的卡一3M客覘段療（.畏SI勘《心動阻、怦背悵就血始科度 3WmmH*C固5”必^300tttm1現(xiàn).H1常卬「<："”不肝中度 IWitim]*<PuUj/fiQ]C2UUnun迎.H.I+KF學5求度 RiC/曰.4H3Onun比.11l￥IT±IDi-ni1IJ）出現(xiàn)射腕I洌堂改笠2￥JA】0上/刷或F.4*mfL5I」尹拉,FEEP=呼中末正壓,c