先導(dǎo)化合物優(yōu)化與候選藥物確定

先導(dǎo)化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導(dǎo)化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導(dǎo)化合物優(yōu)化與候選藥物確定藥物設(shè)計(jì)：三個(gè)層面分子設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì)構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥物化學(xué)為中心構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)確定藥品形式，藥劑學(xué)設(shè)定劑量療程，藥理學(xué)基礎(chǔ)形式應(yīng)用2020/11/142先導(dǎo)化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導(dǎo)化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導(dǎo)

藥物設(shè)計(jì)：三個(gè)層面分子設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì)構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥物化學(xué)為中心構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué)確定藥品形式，藥劑學(xué)設(shè)定劑量療程，藥理學(xué)基礎(chǔ)形式應(yīng)用2020/11/142藥物設(shè)計(jì)：三個(gè)層面分子設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì)構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以

安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性四種性質(zhì)寓于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)之中2020/11/143安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性2020/11/14

新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段2020/11/144新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段200.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性批準(zhǔn)

II期臨床

注冊(cè)I期臨床發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化51015價(jià)值貢獻(xiàn)度時(shí)間：年新藥研究與開發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn)III期臨床

假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5000元，共100萬元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共900萬元2020/11/14500.10.20.30.40.50.60.70.80.91候

候選藥物一旦確定，化合物的藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和安全性，乃至臨床效果，皆成定數(shù)

10％的投入，其實(shí)決定了幾乎100％的價(jià)值和藥物的命運(yùn)所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確定候選藥物過程，是創(chuàng)新藥物的決定性步驟2020/11/146候選藥物一旦確定，化合物的藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)InCerebroInSilicoInVivo優(yōu)化過程交互使用離體、在體、計(jì)算機(jī)等方法的評(píng)價(jià)化合物的品質(zhì)，起重要作用，而人的干預(yù)(incerebro)是決定性的InVitro2020/11/147InCerebroInSilicoInVivo優(yōu)化過程藥物的可開發(fā)性

藥學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性藥效學(xué)的可開發(fā)性2020/11/148藥物的可開發(fā)性藥學(xué)性質(zhì)的可開發(fā)性2020/11/148可開發(fā)性的物理化學(xué)性質(zhì)

分子量<450

水溶解性>10μg/mL

分配系數(shù)clogP<3.0

分布系數(shù)logD<3.0

極性表面積：<90?2

氫鍵給體，氫鍵接受體<10

電荷:不多于兩個(gè)AstraZeneca:BMCL,2003,13:26252020/11/149可開發(fā)性的物理化學(xué)性質(zhì)分子量<450AstraZene舉例：PTP1B抑制劑Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.2003,46:2093為滿足形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),過多的負(fù)電荷影響過膜吸收，停止于臨床前研究。2020/11/1410舉例：PTP1B抑制劑Ki=1.7×10-8mol/L為滿足同時(shí)優(yōu)化藥效/藥代的策略2020/11/1411同時(shí)優(yōu)化藥效/藥代的策略2020/11/1411

氨丁苯酞失于P450的誘導(dǎo)作用抗癲癇藥物ABP的研制誘導(dǎo)P450活化為控制發(fā)作，患者服藥量增加不適合于長(zhǎng)期用藥2020/11/1412氨丁苯酞失于P450的誘導(dǎo)作用抗癲癇藥物ABP的研制202結(jié)構(gòu)優(yōu)化找到藥效與藥代的交集活性空間選擇性空間ADME空間有可能成為候選藥物的空間2020/11/1413結(jié)構(gòu)優(yōu)化找到藥效與藥代的交集活性空間選擇性空間ADME活性空間ADME空間選擇性空間藥代只與活性空間有交集－得到非選擇性藥物2020/11/1414活性空間ADME空間選擇性空間藥代只與活性空間有交集－活性空間ADME空間選擇性空間藥代與活性空間無交集－達(dá)不到候選藥物的要求2020/11/1415活性空間ADME空間選擇性空間藥代與活性空間無交集－達(dá)吸收分布代謝排泄強(qiáng)度選擇性藥效、藥代和分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系2020/11/1416吸收分布代謝排泄強(qiáng)度選擇性藥效、藥代和分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系2020濃度時(shí)間濃度效應(yīng)效應(yīng)時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)機(jī)體對(duì)藥物的作用藥物對(duì)機(jī)體的作用藥代/藥效模型給藥方案=藥代＋藥效

2020/11/1417濃度時(shí)間濃度效應(yīng)效應(yīng)時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)機(jī)體作用持續(xù)時(shí)間最低有效濃度最大耐受濃度治療窗口血藥濃度(ng/mL)時(shí)間毒性藥代、藥效和給藥方案的關(guān)系作用強(qiáng)度2020/11/1418作用持續(xù)時(shí)間最低有效濃度最大耐受濃度治療窗口血藥濃度(ng/2002-2004暢銷的藥物均為一天一次用藥,提示：藥效和藥代的合理配置是患者的最佳選擇阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奧氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞來昔布文拉法辛蘭索拉唑纈沙坦阿倫膦酸利哌酮2020/11/14192002-2004暢銷的藥物均為一天一次用藥,提示：藥效和化學(xué)結(jié)構(gòu)體外性質(zhì)生物功能共性物化性質(zhì)

ADME個(gè)性靶標(biāo)結(jié)合細(xì)胞功能小分子化合物小肽和肽模擬物天然產(chǎn)物蛋白質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)劑型,劑量給藥頻度藥效學(xué)藥效不良反應(yīng)新藥創(chuàng)制的內(nèi)涵

結(jié)構(gòu)性質(zhì)功能2020/11/1420化學(xué)結(jié)構(gòu)體外性質(zhì)生物功能共性小分子化合物藥代動(dòng)力學(xué)新藥創(chuàng)制的

新藥創(chuàng)制是在多維空間中的分子操作

安全性／毒性治療窗口潛在毒性藥效學(xué)作用強(qiáng)度選擇性代謝穩(wěn)定性藥物代謝／藥動(dòng)學(xué)生物轉(zhuǎn)化特異分布

藥學(xué)性質(zhì)類藥性過膜性水溶性離解性分配系數(shù)／分布系數(shù)極性表面積化學(xué)穩(wěn)定性2020/11/1421新藥創(chuàng)制是在多維空間中的分子操作安全性／毒性藥效學(xué)代謝穩(wěn)抗炎藥物COX-2抑制劑的研制2020/11/1422抗炎藥物COX-2抑制劑的研制2020/11/1422兩種環(huán)氧合酶：COX-2和COX-1擴(kuò)張血管收縮血管TXA2正常機(jī)體處于平衡狀態(tài)

PGI22020/11/1423兩種環(huán)氧合酶：COX-2和COX-1擴(kuò)張血管收縮血管TXA2收縮血管，誘導(dǎo)血栓形成舒張血管，抑制血栓形成

長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用高選擇性COX-2抑制劑造成血液中PGI2的匱乏，高水平血栓素A2導(dǎo)致心血管事件羅非昔布是高選擇性抑制劑(>100)

塞來昔布為中等強(qiáng)度的抑制劑(50)適度選擇性是非常重要的2020/11/1424收縮血管，誘導(dǎo)血栓形成舒張血管，抑制血栓形成長(zhǎng)時(shí)間大劑量服環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài)正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化2020/11/1425環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài)正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷引起心肌梗塞或卒中引起胃腸道損傷過分抑制作用的后果2020/11/1426引起心肌梗塞或卒中引起胃腸道損傷過分抑制作用的后果2020/理想的抗炎藥物--適度抑制概念本品適度抑制藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005，40:9672020/11/1427理想的抗炎藥物--適度抑制概念本品適度抑制藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005佐證：非甾體抗炎藥的選擇性

對(duì)白細(xì)胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非諾洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17雙氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞來昔布(celecoxib)9.1萘普生(naproxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依托度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38羅非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性的藥物對(duì)COX-1有強(qiáng)選擇性抑制對(duì)COX-2強(qiáng)選擇性抑制可能引起心血管事件根據(jù)WarnerTD等.PNASUSA,1999,96:7563報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)計(jì)算而得對(duì)COX1的抑制作用對(duì)COX2的抑制作用大大大小小小2020/11/1428佐證：非甾體抗炎藥的選擇性對(duì)白細(xì)胞COX1/COX-2抑SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH3>10-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH3>10-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH3>10-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH3>10-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH3>10-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH3>10-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH3>10-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH2>10-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH2>10-5>10-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH2>10-51.69E-6化合物對(duì)COX2和COX1的抑制活性2020/11/1429SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH3>10-51.03E-8

------Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8

32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91

Bap-915cyclopropylp-FCH3>10-56.64E-8

CodeNo.

R1

R2

R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH2>10-51.87E-8Rofecoxib

CH3>10-50.96E-82020/11/1430Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878由研究向開發(fā)的過渡

對(duì)12個(gè)體外活性與陽性對(duì)照藥塞來昔布相當(dāng)(在1個(gè)數(shù)量級(jí)內(nèi))的化合物進(jìn)一步做體內(nèi)篩選試驗(yàn)2020/11/1431由研究向開發(fā)的過渡對(duì)12個(gè)體外活性與陽性對(duì)照藥塞來昔布相compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.8±12.961.2±11.660.2±14.5Bap-80110844.1±6.446.2±13.7(24.5)48.6±16.5(19.3)Bap-80210831.0±17.937.2±9.6(39.2)31.2±10.7(48.2)Bap-80510838.8±9.838.9±11.9(36.4)34.0±12.4(43.5)Bap-80710840.8±8.845.4±19.4(25.8)38.1±12.4(36.7)Bap-90210846.4±7.047.2±13.3(22.8)43.8±14.5(27.2)Bap-90410822.9±5.931.7±13.9(48.2)24.5±7.9(59.3)Bap-90610833.8±17.131.8±10.8(48.0)30.2±10.9(49.8)Bap-90710828.9±9.637.2±20.0(39.2)44.4±21.5(26.2)Bap-90910833.2±14.226.2±9.8*(57.2)24.5±14.8*(59.3)Bap-91010829.5±14.830.9±9.9(49.6)29.9±9.4(50.3)Bap-91110832.5±11.437.1±12.7(39.4)40.5±5.4(32.7)Bap-91210835.5±20.040.3±18.5(34.1)41.5±12.5(31.1)Celecoxib10842.7±16.933.1±5.2(45.9)30.0±1.8(50.2)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預(yù)防作用2020/11/1432compoundNodoseNumberof由研究向開發(fā)的過渡

對(duì)5個(gè)體內(nèi)活性與塞來昔布相當(dāng)?shù)幕衔镞M(jìn)行亞急性毒性試驗(yàn)：大鼠連續(xù)灌胃28天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器的肉眼觀察。從中優(yōu)選出2個(gè)候選物2020/11/1433由研究向開發(fā)的過渡對(duì)5個(gè)體內(nèi)活性與塞來昔布相當(dāng)?shù)幕衔镞M(jìn)COX-2抑制劑的開發(fā)研究

選出化合物909和910兩個(gè)化合物作開發(fā)性研究2020/11/1434COX-2抑制劑的開發(fā)研究選出化合物909和910兩個(gè)兩個(gè)候選物對(duì)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50

BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg羅非昔布：1.2mg/kg2020/11/1435兩個(gè)候選物對(duì)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50202兩個(gè)候選物對(duì)大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5mg/kgBAP910：1.1mg/kg

羅非昔布：0.5mg/kg/day2020/11/1436兩個(gè)候選物對(duì)大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50）2兩個(gè)候選物的藥代動(dòng)力學(xué)Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910Vd:male:2.14L/kg;bioavailability:male:24.5%female:41.3%female:2.60L/kg2020/11/1437兩個(gè)候選物的藥代動(dòng)力學(xué)Bap909t1/2:male候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結(jié)合作用2020/11/1438候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結(jié)合作用20909與COX1和COX2結(jié)合能量變化BAP909-COX1BAP909-COX2ΔE-52.86kcal/mol-54.91kcal/mol

ΔG=-2.303RTlgKi選擇性（計(jì)算值）=32.4倍選擇性（實(shí)測(cè)值）=6.1倍2020