益生菌對治療幽門螺桿菌感染的作用

益生菌對治療幽門螺桿菌感染的作用幽門螺桿菌是一種具有傳染性、感染率高的慢性致病菌，長期感染能夠引起消化性潰瘍、萎縮性胃炎和胃癌等多種疾病，還與人體多個系統(tǒng)疾病有關(guān)。臨床治療幽門螺桿菌的方法有多種，如傳統(tǒng)三聯(lián)療法、經(jīng)典四聯(lián)療法、序貫療法和加用益生菌療法等，但由于幽門螺桿菌對抗生素的耐藥性，且使用抗生素副作用多，而益生菌有降低不良反應率，提升根除率的作用，在生活中和臨床上越來越受到人們的重視。本文就益生菌在治療幽門螺桿菌感染中的作用做一綜述和展望，并對此療法目前存在的問題進行討論。[Abstract]Helicobacterpyloriisatypeofchronicpathogenwithinfectivityandhighinfectionrate.Long-terminfectioncancausepepticulcer，atrophicgastritis，gastriccancerandotherdiseases，anditisalsorelatedwithanumberofsystemicdiseasesofthehumanbody.TherearemanywaystoclinicallytreatHelicobacterpylori，suchasclassictripletherapy，classicquadrupletherapy，sequentialtherapyandtheadditionofprobiotics.However，becauseoftheresistanceofHelicobacterpyloritoantibiotics， andtheuseofantibioticshavemanysideeffects，probioticshavebeenraisinggreaterattentionsindailylifeandinclinicalpracticeduetoitspotentialtoreducetherateofadversereactions，andenhanceeradicationrate.Inthispaper， thereviewandoutlookaremadeontheprobioticsinthetreatmentofHelicobacterpyloriinfection，andthecurrentproblemsofthistherapyarediscussed.[Keywords]Helicobacterpylori； Infection；Probiotics； Treatmenteffect；Mechanism幽門螺桿菌(helicobacterpylori,Hp)主要通過鞭毛定植于胃黏膜，偶爾也定植于耳鼻喉、口腔、腸、膽囊等部位，是消化道疾病的誘因之一，可通過人與人之間傳染。益生菌是一類對宿主有益的微生物，在人體內(nèi)，它主要定植于腸道和生殖道內(nèi)。近些年來，隨著抗生素耐藥率的提高和副作用增加，對Hp的根除率有所下降，基于此，中、西醫(yī)領(lǐng)域?qū)p感染的治療方案也是層出不斷，其中微生態(tài)制劑藥品逐漸受到社會的青睞，常用的益生菌如乳酸桿菌、芽孢桿菌、雙歧桿菌等菌種已成為治療消化道疾病的良藥。本文就Hp感染的治療現(xiàn)狀和益生菌對Hp感染的作用及其機制作一綜述。幽門螺桿菌Hp的性狀及作用機制Hp是一種具有傳染性的微需氧革蘭陰性桿菌，電鏡下可見4?7條鞭毛，有棒狀、螺旋形和部分球形三不重。鞭毛蛋白為其運動提供動力[1]，Hp體內(nèi)的尿素酶能水解尿素產(chǎn)生氨和CO2,中和周圍的酸性物質(zhì)，保護了Hp免遭破壞，并為其創(chuàng)造了生存環(huán)境；另外Hp還能分泌毒素如空泡毒素A和熱休克蛋白、cagA蛋白、脂多糖L等毒性因子[2-3]。Hp的治療流行病學表明Hp在我國感染率較高，普通成人達到40%?60%［4］。長期感染能引起消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌等消化道疾?。?］，還和貧血、心腦血管疾病、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)［6-9］,根除Hp已成為當務之急。傳統(tǒng)的根除Hp三聯(lián)療法包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+阿莫西林+克拉霉素或PPI+甲硝唑+克拉霉素，但由于克拉霉素和甲硝唑耐藥率的上升，其根除率已低于或遠低于80%［10］,即使療程由7d延長至10d或14d,根除率僅能提高約5%［11］。我國幽門螺桿菌感染第四次共識報告中指出：雖然國際上新推薦的根除方法有序貫療法和伴同療法,但在我國多中心隨機對照研究中并未顯示出優(yōu)勢,因此，我國一般推薦含鉍劑的四聯(lián)療法。經(jīng)典的四聯(lián)療法包括鉍劑+PPI+阿莫西林+克拉霉素或呋喃唑酮或喹諾酮類,但鉍劑的不良反應較多,所以在選擇何種方案時還需考慮個體因素和當?shù)啬退幥闆r。2益生菌對Hp感染的作用2.1益生菌的定義和種類從1857年法國微生物學家巴斯德發(fā)現(xiàn)酸奶中的乳酸菌以來,各國科學家對益生菌的研究就一直沒有停止過,人體腸道內(nèi)棲息著種類繁多的微生物,它們互相制約，共同生存，在腸道內(nèi)達到平衡。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2001年將益生菌定義為“通過攝取適當?shù)牧?對宿主有益的活性微生物”。科學家把已發(fā)現(xiàn)的益生菌大體分為三大類：厭氧菌類（如乳酸桿菌、雙歧桿菌類等）、需氧或兼性厭氧菌（如腸球菌、大腸桿菌等）和需氧菌（如蠟樣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌等）；此外還有些酵母菌和酶也歸在益生菌里面,其中以乳酸桿菌、雙歧桿菌和酵母菌的應用最為廣泛。2.2益生菌治療Hp感染的作用在我國鉍劑雖易得到,但由于鉍劑的副作用較大,使作用受到一定限制,而抗生素耐藥率不斷上升，很多學者在尋求新的方法以提升Hp的根除率，減輕在治療過程中帶來的副作用。如加中成藥輔助三聯(lián)療法［12］、口腔潔治方案［13］和加用益生菌療法等。益生菌有改善和調(diào)節(jié)腸道微生物環(huán)境、減少藥物不良反應以及抑菌的作用,可提高Hp根除率。當前益生菌用于Hp治療的研究和文獻也有不少，各種益生菌制劑如麗珠腸樂、培菲康、美常安、樂腹康等廣泛應用于臨床。周本剛等［14］對國內(nèi)用布拉氏酵母菌加三聯(lián)療法治療的Hp陽性患者2624例進行Meta分析顯示,加益生菌療法根除率優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)療法,減少不良反應率。隨后也有不少文獻［15-16］報道加用不同的益生菌治療也得到類似的結(jié)果。2017年張冰等［17］用雙岐桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合經(jīng)典四聯(lián)療法與經(jīng)典四聯(lián)療法比較,加益生菌療法優(yōu)于經(jīng)典四聯(lián)療法。另有文獻研究顯示加用益生菌除能有效降低不良反應率之外,在根除率上沒有明顯優(yōu)勢；2015年杜宏偉等［18］對224例Hp陽性老人隨機分組作對照實驗，發(fā)現(xiàn)加枯草桿菌二聯(lián)（有效率81.25%）與經(jīng)典四聯(lián)療法（有效率78.90%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）,但能降低不良反應發(fā)生率；2016年許平等［19］加用相同的益生菌得出類似的結(jié)果；同年張麗麗等［20］改用雙歧桿菌三聯(lián)活菌與經(jīng)典四聯(lián)療法比較也得出類似結(jié)果。上述實驗出現(xiàn)不同的結(jié)果可能跟樣本的量、當?shù)鼐陮股氐哪退幮愿叩鸵约盎颊叩囊缽男杂嘘P(guān)。益生菌還廣泛用于兒童Hp感染的治療。2015年何繼東等［21］搜集了加用益生菌根除Hp已做隨機對照實驗的兒童患者1227例，進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，加用益生菌的治療方案根除率比傳統(tǒng)三聯(lián)療法高，不良反應率明顯降低；他們還按加用益生菌不同或相同的隨機對照實驗間進行比較，其效果也不盡相同；分析結(jié)果可能跟研究存在局限性有關(guān)系（如未用盲法、存在諸多偏倚、根除方案有差別、未評估耐藥性、菌種及療程等）。益生菌單獨使用雖有文獻［17］報道可殺死Hp,但根除率普遍較低。2.3益生菌治療Hp感染的注意事項益生菌加用時間和治療的療程仍在研究當中。SONGMJ等［22］研究發(fā)現(xiàn)根除療法2周后加益生菌優(yōu)于根除療法前加益生菌2周，分析可能原因跟Hp的數(shù)量有關(guān)，因根除前加益生菌，有抑制Hp的作用，從而影響到后期根除率。2017年彭衛(wèi)斌等［23］用280例Hp陽性患者分別在不同時間（根除前、根除時、根除后）和不同療程（14d和28d）添加益生菌做隨機對照實驗，顯示各組間差異沒有統(tǒng)計學意義，結(jié)果可能跟療程長、患者依從性差有關(guān)。彭昕等［15］用雙歧桿菌十三聯(lián)療法，療程分別為10d和20d,結(jié)果顯示前者高于后者，但差異無統(tǒng)計學意義。所以加用益生菌的療程一般推薦為10?14d,療程過長過短均不能提高Hp的根除率，過長還增加患者經(jīng)濟負擔，患者依從性也差?？股睾鸵嫔g是否發(fā)生相互作用還不清楚。MaterDD等［24］研究發(fā)現(xiàn),免疫功能低下者在接受抗生素治療時使用益生菌,可能發(fā)生耐藥性基因轉(zhuǎn)移到致病菌中產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)象。為避免抗生素對益生菌功效的影響,又考慮到抗生素對胃黏膜刺激性大，一般主張餐后服用抗生素，間隔2?3h再用40℃以下的溫水（以防高溫殺死活菌）送服益生菌為宜。3益生菌治療Hp感染的可能作用機制非免疫作用機制調(diào)節(jié)腸道菌群正常菌群在腸道內(nèi)分解廢物同時產(chǎn)生有益物質(zhì)（維生素、氨基酸、多種酶類等）,為腸道提供營養(yǎng)物質(zhì),清除有害物質(zhì),調(diào)節(jié)和預防上皮細胞凋亡,維持著腸道正常功能［25］。長期使用抗生素會導致腸道內(nèi)的正常菌群減少、黏膜通透性增加，而定植在胃腸道內(nèi)的Hp趁機侵入導致一系列炎癥；服用適當?shù)囊嫔?可使腸道正常菌群恢復平衡,減少相關(guān)不良事件的發(fā)生。形成檄械屏障益生菌能促進杯狀細胞產(chǎn)生黏液、潘氏細胞釋放防御素和上皮細胞合成緊密蛋白，調(diào)節(jié)腸道的通透性，維持腸道機械屏障功能，防止Hp侵入［26］,防御素還有殺菌作用。形成化學生物屏障益生菌產(chǎn)生的乳酸、細菌素和過氧化氫等形成腸道的化學屏障，可直接抑制或殺死Hp,減少細菌對腸上皮的攻擊［27］。益生菌定植于腸道或其它部位，與Hp競爭結(jié)合附著點和營養(yǎng)，從而阻止Hp的定植和生長［28］。Hp的表面蛋白含有多種黏附分子，可黏附于上皮細胞［1］，而益生菌有黏附力比較強的S-層蛋白附著在細胞上形成保護屏障，阻礙Hp的黏附［29-30］。Hp體內(nèi)的尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨和CO2，中和周圍的酸性物質(zhì)［2］，再加上PPI的使用，形成有利于自身生存的環(huán)境；益生菌能抑制尿素酶的活性，并產(chǎn)生短鏈脂肪酸，降低腸道pH值，改變Hp的生存環(huán)境［31］。免疫作用機制生成抗炎性因子Hp分泌的cagA蛋白進入細胞后被磷酸化，激活NF-kB途徑，生成促炎性因子如IL-8和TNF-a（腫瘤壞死因子-a）等［32］，而益生菌可抑制NF-kB途徑，阻斷IkB泛素化途徑，抑制單核細胞產(chǎn)生促炎因子［33］。有些益生菌可刺激單核細胞產(chǎn)生促炎因子如IL-6和TNF-a［33］，提示益生菌在宿主體內(nèi)的作用有菌株的特殊性。調(diào)節(jié)免疫機制益生菌可促進B細胞分化為漿細胞釋放更多的SIgA，增強腸道免疫屏障，抑制Th1淋巴細胞產(chǎn)生TNF-Y［34］。益生菌還與樹突狀細胞（DC）的免疫功能有關(guān)，而DC是黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分［35］。調(diào)節(jié)內(nèi)臟疼痛益生菌可升高脊髓背根神經(jīng)節(jié)的電位閾值，降低直腸擴張刺激帶來的疼痛［36］；還能激活位于腸道的阿片類和大麻類受體，改善由Hp和使用抗生素帶來的腹部不適癥狀［37］。3.4其它劉冬梅等［38］研究發(fā)現(xiàn)蠟樣芽孢桿菌具有亞硝酸鹽還原酶的特性，能降解亞硝酸鹽，降低由Hp感染誘發(fā)腫瘤的風險。4益生菌使用存在的問題和展望益生菌品種繁多，應用廣泛，但益生菌單菌株的提煉技術(shù)，各菌株間在人體內(nèi)的相互作用，對人體細胞的作用機制，使用益生菌后與抗生素之間的作用，及其給藥的時間和療程都還需要進一步探討?，F(xiàn)有文獻研究大部分局限在臨床效果的研究上和體外實驗上，完全隨機的隊列研究和人體內(nèi)實驗幾乎沒有。適當劑量益生菌使用后對人體不產(chǎn)生危害，但對于嚴重感染、免疫力低下的患者可能會造成感染［39］和基因易位的情況［24］，所以在應用益生菌的過程中一定要考慮菌株、劑量、個體情況、耐藥性及經(jīng)濟效益等方面的因素。雖然益生菌存在著以上諸多問題，但它在食品保健方面的應用（如奶制品）和臨床上日益突顯的功能也不容小覷；掌握益生菌使用禁忌證，提高患者的依從性，經(jīng)過科學家們漫長的探索，益生菌一定能發(fā)揮其最大的功效。[參考文獻][1]彭超，?川,呂農(nóng)華.幽門螺旋桿菌在胃內(nèi)定植的相關(guān)影響因素[J].中國微生態(tài)學雜志，2017，29（3）：363-366.WinterJA，LetleyDD，CookKW，etal.Aroleforthevacuolatingcytotoxin，VacA，incolonizationandHelicobacterpylori-inducedmetaplasiainthestomach[J].JInfectDis，2014，210（6）：954-963.[3]池肇春.站在新的高度，做好幽門螺旋旋桿菌感染的防治[J].世界華人消化雜志，2016，24（16）：2454-2462.胡伏蓮，蕭樹東，張萬岱，等.中國自然人群幽門螺旋桿菌感染的流行病學調(diào)查[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2010，15（5）：265-270.FolkKM，GrahamDY，MalfertheinerP.Helicobacterpyloriresearch：Historicalinsightsandfuturedirections[J].NatRevGastroenterolHepatol，2013，10（8）：495-500.medeirosJA，PereiraMI.TheuseofprobioticsinHelicobacterpylorieradicationtherapy[J].JClinGastroenterol，2013，47（1）：1-5.CzkwianiancE，StawerskaR，HilczerM.TheinfluenceofHelicobacterpyloriinfectionontotalgherlinandIGF-Isecretionseeninchildrenwithshortstature[J].Gastroenterology，2011，140（5）：S686.張文海，梁艷平，楊建，等.幽門螺旋旋桿菌感染與老年高血壓患者新發(fā)心血管疾病的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2016，26（24）：5604-5606.[9]葉國欽.幽門螺旋旋桿菌感染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進展[J].中華醫(yī)學雜志，2013，93（38）：3082-3085.ZhengQ，ChenWJ，LuH，etal.ComparisonoftheefficacyoftripleversusquadrupletherapyontheEradicationofhelicobacterpyloriandantibioticresistance[J].JDigDis，2010，11（5）：313-318.MalfertheinerP，MegraudF，O’MorainCA，etal.Managementofhelicobacterpyloriinfection-theMaastrichtIV/FlorenceConsensusReport[J].Gut，2012，61（5）：646-664.“溫胃舒或養(yǎng)胃舒治療幽門螺旋旋桿菌相關(guān)性慢性胃炎和消化性潰瘍”全國多中心臨床研究協(xié)作組.溫胃舒或養(yǎng)胃舒治療幽門螺旋旋桿菌相關(guān)性慢性胃炎和消化性潰瘍的全國多中心臨床研究[以中華醫(yī)學雜志，2010,90(2)：75-78.高文，胡伏蓮，王嗓敏.含呋喃唑酮的四聯(lián)療法聯(lián)合口腔潔治對幽門螺旋桿菌根除多次失敗的補救治療[J].中華醫(yī)學雜志，2011,91(12)：836-839.周本剛，劉梅，汪凱，等.國內(nèi)布拉氏酵母菌增效治療幽門螺旋桿菌感染療效及安全性的Meta分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2016(21)：4847-4851.彭昕,宋麗秀,陳衛(wèi)剛,等.標準三聯(lián)療法與益生菌聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌的效果比較[J].廣東醫(yī)學，2016,37(5)：758-761.袁凱濤,劉冠環(huán),左繼東.唾液乳桿菌、嗜酸乳桿菌及植物乳桿菌三聯(lián)活菌制劑聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌的臨床研究5.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2017,14(10)：36-39.張冰,王艷玲,李炳慶,等.四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌治療幽門螺旋桿菌療效觀察[J].河北醫(yī)學，2017,23(4)：613-615.[18]杜宏偉，張愛萍，薛迪強.枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊與四聯(lián)療法治療老年人幽門螺旋桿菌感染臨床觀察[J].微生物學免疫學進展，2015,43(5)：52-54.許平,王二,翟啟智,等.枯草桿菌二聯(lián)活菌聯(lián)合四聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌臨床療效觀察[J].臨床消化雜志，2016,28(1)：20-22.張麗麗,馬歡,趙新華.益生菌聯(lián)合標準三聯(lián)療法和四聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌的療效比較[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016,54(1)：23-25.何繼東,劉莉,朱毓江.益生菌輔助根除幽門螺旋桿菌在兒童中應用的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志，2015,15(12)：1431-1436.SongMJ,ParkDI,ParkJH,etal.TheeffectofprobioticsandmucoprotectiveagentsonPPI-basedtripletripletherapyforeradicationofHelicobacterpylori[J].Helicobacter,2010,15(3)：206-213.彭衛(wèi)斌,容海鷹,沙衛(wèi)紅,等.不同添加時間、療程及劑量益生菌根除幽門螺旋桿菌的臨床療效[J].實用醫(yī)學雜志，2017,33(3)：395-398.MaterDD,langellaP,CorthierG,etal.Aprobioticlactobacillusstraincanacguirevancomycinresistanceduringdigestivetransitinmice[J].JMolMicrobiolBiotechnol,2008,14(1-3)：123-127.KotzampassiK,Giamarellos-BourboulisEJ.Probioticsforinfectiousdiseases：Moredrugs,lessdietarysupplementation[J].IntJAntimicrobAgents,2012,40(4)：288-296.SethA，YanF，PolkDB，etal.Probioticsamelioratethehydrogenperoxide-inducedepithelialbarrierdisruptionbyaPKC-andMAPKinase-dependentmechanism[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysio，l2008，294（4）：G1060-G1069.邊佳昕，閔濤玲，陳昌發(fā)，等.益生菌用于疾病治療的研究進展[J].世界臨床藥物，2017，38（2）：134-137.BorivivantM，StroberW.Themechanismofactionofprobiotics[J].CurrOpinGastroenterol，2007（6），23：679-692.RaoRK，SamakG.Protectionandrestitutionofgutbarrierbyprobiotics：Nutritionalandclinicalimplication[J].CurrNutrFoodSci，2013，9（2）：99-107.郝小燕，超衛(wèi)，曹虹，等.益生菌對腸道致病菌腸粘附抑制作用[J].中國公共衛(wèi)生，2010，26（12）：1516-1518.Coconniet-PolterMH，Lievin-LeMoalV，ServinAL.AlactobacillusacidophilusstrainofhumangastrointestinalmicrobiotaoriginelicitskillingofenterovirulentSalmonellaentericaserovartyphimuriumbytriggeringlethalbacterialmembranedamage[J].APPLEnvironMicrobiol，2005，71（10）：6115-6120.尚穎，趙立元，陸景坤.炎性細胞因子與胃癌的關(guān)系[J].中國藥科大學學報，2015，46（1）：123-128.BoirivantM