緩控釋制劑第十七章

緩控釋制劑第十七章緩釋、控釋和遲釋制劑口服定時和定位釋藥系統(tǒng)靶向制劑3效應(yīng)持續(xù)時間§1緩釋、控釋制劑的概念4緩釋及控釋制劑的定義緩釋制劑(Sustainedreleasepreparations)：用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效目的的制劑。特征：藥物釋放主要是一級速度過程，緩慢地非恒速釋放。藥典定義

緩釋制劑緩釋制劑系是指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑。與普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。

6緩釋及控釋制劑的定義控釋制劑(Controlledreleasepreparations)：藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。特征：藥物釋放主要是恒速或接近恒速釋。7每24小時給藥頻率與相應(yīng)的普通制劑比較減少一半或有所減少（從3-4次減到1-2次）?！伴L效”《中國藥典2010年版》控釋制劑

控釋制劑系是指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者依從性的制劑。

血藥濃度時間123普通制劑緩釋制劑控釋制劑緩釋、控釋制劑與普通制劑的比較10①減少服藥次數(shù)，提高病人服藥的順應(yīng)性。特別適用于長期服藥的慢性疾病患者，如心血管疾病(心絞痛、高血壓)、哮喘等。緩控釋制劑的特點緩釋、控釋制劑的藥物分布(2006)②避免峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度平穩(wěn)，降低藥物的毒副作用。特別對于治療指數(shù)較窄的藥物，保證藥物的安全有效。③減少用藥總劑量，最小劑量達(dá)到最大藥效。

國內(nèi)外發(fā)展1.

蠟丸→最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。2.

國外：50年代→60年代→70年代→80年代3.

我國：80年代→90年代國內(nèi)部分上市品種：研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等）尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等；硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等；鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等；東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等生活中常用的緩控釋制劑13不適宜制成緩、控釋制劑的藥物1、半衰期很短（<1小時）、半衰期很長（>24小時）的藥物不適合。

一般半衰期為2～8小時較適合。2、一次劑量很大藥物（普通制劑劑量>1g）不適合。143、溶解度太小，吸收不規(guī)則、吸收差或吸收受機(jī)體生理條件影響大的藥物。

維生素B2：十二指腸主動轉(zhuǎn)運吸收4、有些藥物治療時需要使血藥濃度出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象。青霉素等抗生素藥物：制成緩控釋劑型易產(chǎn)生耐藥性。緩控釋制劑的不足：①在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。②緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；③制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。16§2緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法17良好的緩控釋給藥系統(tǒng)應(yīng)能調(diào)控藥物的釋放，改善藥物在體內(nèi)的動態(tài)行為，在減少用藥劑量的基礎(chǔ)上提高靶部位的藥物濃度和持續(xù)時間，最大限度增加藥物的療效，減少毒副作用。緩控釋給藥系統(tǒng)的基本要求18骨架型緩控釋制劑

藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中。膜控型(貯庫型)緩控釋制劑

藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)。緩控釋給藥系統(tǒng)的分類19溶出擴(kuò)散溶蝕滲透壓離子交換作用緩、控釋制劑的釋藥原理一、溶出原理不同制劑吸收路徑

口服給藥崩解溶出吸收血液循環(huán)片劑膠囊劑丸劑顆粒劑散劑混懸劑溶液劑劑型因素生理因素減小現(xiàn)有藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，可降低藥物的溶出速度達(dá)長效治療目的。221、制成溶解度小的鹽或酯

青霉素普魯卡因鹽睪丸素丙酸酯(藥效約延長2-3倍)2、與高分子化合物生成難溶性鹽鞣酸或海藻酸＋生物堿類藥物：N-甲基阿托品鞣酸鹽魚精蛋白＋胰島素：魚精蛋白胰島素3、增大藥物的粒徑藥物顆粒直徑增加，比表面積減小，溶出減慢，吸收減慢。具體方法23以擴(kuò)散為主的緩控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。二、擴(kuò)散原理透膜擴(kuò)散——膜材料控制型膜孔擴(kuò)散——多孔膜控制型骨架材料擴(kuò)散——孔道控制（二）擴(kuò)散原理1.結(jié)構(gòu)Fick’s第一定律Higuchi方程零級零級非零級溶出速度>擴(kuò)散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴(kuò)散26具體方法1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加黏度以減少擴(kuò)散速度5.制成植入劑6.制成乳劑271、包衣

將藥物小丸或片劑用阻滯材料包衣。阻滯材料：腸溶材料水不溶性高分子材料28①水不溶性包衣膜

胃腸道中不溶解的聚合物（醋酸纖維素，乙基纖維素等）作為衣膜材料。29②

含水性孔道的包衣膜乙基纖維素與甲基纖維素混合膜材，其中甲基纖維素起致孔作用。30T例.膜控釋小片將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片，直徑3mm，緩釋膜包衣后硬膠囊中。小片上可包不同厚度緩控釋衣膜。無論體內(nèi)體外都可獲得恒定釋藥速率。影響釋藥的因素：藥物溶解度、囊膜厚度、孔徑和孔的彎曲程度H2O2、制成微囊333、制成不溶性骨架片劑水不溶性材料聚氯乙烯聚乙烯聚甲基丙烯酸酯等34影響釋藥的因素：藥物溶解度、骨架的孔隙率、孔徑和孔的彎曲程度。特點：水溶性藥物較適宜，難溶性藥物釋放太慢。354、增加黏度以減小擴(kuò)散速度增加溶液黏度以延長藥物作用時間，主要用于注射劑或其它液體制劑。明膠：肝素、維生素B12PVP：胰島素、腎上腺素、皮質(zhì)激素、垂體后葉激素、青霉素、局部麻醉劑365、制成植入劑

將水不溶性藥物熔融后倒入模型中形成，不加賦形劑（單純擴(kuò)散原理），用外科手術(shù)埋藏于皮下，藥效可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。376、制成乳劑

對于水溶性的藥物，可制成W/O型乳劑。在體內(nèi)(肌內(nèi))注射后，乳劑內(nèi)水相中的藥物向油相擴(kuò)散，再由油相擴(kuò)散到體液，因此有長效作用。一般多以精制羊毛醇和植物油為油相。38三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合（三）、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合藥物通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速）膨脹型控釋骨架（減少突釋）40ActaPharmacolSini2001；22(8)：761-764優(yōu)點：載藥量很高，而且釋藥速率較易控制通過化學(xué)鍵結(jié)合制成的骨架型緩控釋制劑41ActaPharmacolSini2001；22(8)：761-764通過化學(xué)鍵結(jié)合制成的骨架型緩控釋制劑（四）、滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水可滲入，藥物不能水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等激光打孔、加入致孔劑1.結(jié)構(gòu)和原理單室含藥滲透芯H2ODrug2.特點水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速:

藥物通過細(xì)孔的釋放速率：

片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān)H2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用45制備將帶正(負(fù))電荷的可解離的藥物與陽(陰)離子交換樹脂反應(yīng)，生成藥物－樹脂復(fù)合物(藥樹脂)。五、離子交換作用樹脂+—藥物-+X-

樹脂+—X-+藥物-樹脂-—藥物++Y+

樹脂-—Y+

+藥物+

釋藥

口服后被胃腸道中的鈉或鉀離子、氫或氯離子等將藥物置換出來，釋放到胃腸液中。交換過程為一平衡過程，因此具有一定的緩釋作用。雙重控制：藥樹脂外用合適的阻滯材料包衣47§3緩釋、控釋制劑的設(shè)計一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計的因素1.藥物理化因素1）劑量（0.5～1.0g）2）pKa、解離度、溶解度（一般應(yīng)>0.01mg/ml）二、緩控釋制劑的設(shè)計

弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）3）分配系數(shù)→1（較佳）

4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶藥物分配系數(shù)過高→脂溶性過大，水溶性過小→胃腸液中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留

藥物分配系數(shù)過低→脂溶性過小，水溶性過大→較難透過細(xì)胞膜→吸收差，生物利用度低2.生物因素1）生物半衰期（評估消除速度）

t1/2<1h或>24h藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝胃腸道首過效應(yīng)→生物利用度↓（增加劑量或酶抑制劑）但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決3.

生理因素1）胃排空被動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↑（一般）主動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↓2）胃腸道代謝緩控釋制劑在胃腸道滯留時間延長，代謝增加。3）食物食物→一般延長吸收；大量脂肪→促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán)→溶蝕型制劑釋藥和難溶性藥物吸收↑；酒精→加快吸收。52二、緩釋、控釋制劑的具體設(shè)計1、藥物的選擇2、制劑的設(shè)計要求3、緩釋、控釋制劑的劑量計算4、緩釋、控釋制劑的常用材料53半衰期t1/2為2-8h的藥物，半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩控釋制劑?？股仡愃幬?，一般不宜制成普通緩控釋制劑。1、藥物的選擇542、制劑的設(shè)計要求（1）生物利用度緩控釋制劑要有較好的生物利用度：相對生物利用度應(yīng)為普通制劑80%-120%。藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次。55（2）峰濃度與谷濃度之比緩控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度波動應(yīng)小于普通制劑。一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。3、緩釋、控釋制劑的劑量計算經(jīng)驗計算

根據(jù)普通制劑用法和劑量，日總劑量相等。藥物動力學(xué)方法4、緩釋、控釋制劑的常用材料骨架型阻滯材料包衣膜阻滯材料骨架型阻滯材料①生物降解（溶蝕性）骨架材料：動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。②親水凝膠骨架材料：甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素；聚維酮、卡波普；海藻酸鹽、殼聚糖，乙烯聚合物和丙烯酸樹脂。③不溶性骨架材料：乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。①不溶性高分子材料：乙基纖維素，醋酸纖維素②腸溶性高分子：

纖維醋法酯、丙烯酸樹脂L或S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯及醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。包衣膜阻滯材料三、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝骨架型緩控釋制劑膜控型緩控釋制劑滲透泵片植入劑61（1）骨架片

1）親水凝膠骨架片

2）蠟質(zhì)骨架片

3）不溶性骨架片（2）緩控釋顆粒（微囊）壓制片（3）胃內(nèi)滯留片（4）生物黏附片（5）骨架型小丸1、骨架型緩控釋制劑62骨架片：藥物與一種或多種骨架材料及其它輔料，通過制片工藝壓制成型的片狀固體制劑。（1）骨架片的處方與工藝631）親水凝膠骨架片骨架材料：羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、殼聚糖藥物釋放：遇水形成凝膠水溶性藥物釋放速度由藥物通過凝膠層的擴(kuò)散速度決定水溶性小的藥物釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度決定64制備：直接壓片或濕法制粒壓片特點：骨架完全溶解，藥物全部釋放，生物利用度高。65例茶堿親水性凝膠骨架片劑的制備處方:

茶堿 5g

HPMC（E-30）

2g

乳糖 2.5g80%乙醇適量硬脂酸鎂 0.12g 50片 茶堿臨床上主要用于平喘，治療范圍窄，制成緩釋制劑可減少血藥濃度的波動，降低毒副作用，減少服藥次數(shù)親水凝膠型骨架材料改善片劑的外觀、硬度潤濕劑潤滑劑66制備過程茶堿、乳糖、HPMC粉碎過篩80%乙醇軟材過篩制粒60-70℃干燥干顆粒整粒加潤滑劑壓片緩釋片672）蠟質(zhì)骨架片骨架材料：硬脂酸、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油脂和十八烷醇等——水不溶但可被溶蝕藥物釋放：通過孔道擴(kuò)散與溶蝕控制。制備：溶劑蒸發(fā)熔融技術(shù)藥物與十六醇60℃混合683）不溶性骨架片骨架材料：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯和聚甲基丙烯酸甲酯等——骨架隨糞便排出制備：緩釋材料粉末與藥物混合直接壓片缺點：藥物有時釋放不完全，大量藥物包裹在骨架中，現(xiàn)已較少使用。69（2）緩控釋顆粒（微囊）壓制片的處方與工藝具有緩釋膠囊和片劑的優(yōu)點制備：將多種不同釋藥速度的顆?；旌蠅浩⒛覊浩幬镏瞥尚⊥瑁瑝浩ò∧ひ拢?。70（3）胃內(nèi)滯留片：胃漂浮片藥物、一種或多種親水膠體及其它輔料制成的密度小于胃內(nèi)溶物的片劑。實際上是一種不崩解的親水性凝膠骨架片。71理想胃漂浮片的特性①與胃液接觸后能在表面水化形成凝膠屏障膜，并保持原有片劑形狀；②能保持制劑的密度小于胃液的密度；③能緩慢溶解、擴(kuò)散，并在胃內(nèi)滯留較長時間。7273常用材料

羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、聚維酮和聚乙烯醇等。胃內(nèi)滯留片分為胃內(nèi)膨脹型、胃內(nèi)漂浮型、胃內(nèi)黏附型（黏附在粘膜或上皮細(xì)胞表面）75（4）生物黏附片以具有生物黏附性的聚合物為輔料制成的片劑。在體內(nèi)黏附于生物膜，緩慢釋放藥物，由生物膜吸收，發(fā)揮局部和全身治療作用。常用材料：卡波普、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉76生物黏附片特性延長在特定部位的停留時間，提高生物利用度。藥物由黏膜毛細(xì)血管直接吸收，避免肝臟的首過效應(yīng)。藥物直接置于治療部位或口服后黏附在消化道表面，將藥物靶向機(jī)體的特定區(qū)域，釋放和吸收更加精確。黏膜不存在皮膚樣角質(zhì)層，且黏膜下毛細(xì)血管豐富，較透皮吸收有更好的生物利用度。77（5）骨架型小丸

由骨架型材料(與骨架片相同)、藥物、調(diào)節(jié)釋藥輔料等制成的大小均勻、硬度適當(dāng)、光滑圓整的小丸。可填充于膠囊中制成膠囊劑。制備方法：旋轉(zhuǎn)滾動制丸法擠壓－滾圓制丸法離心－流化制丸法782、膜控型緩釋、控釋制劑

適于水溶性藥物，用適宜的包衣液制成包衣膜，達(dá)到緩控釋目的。包衣液組成包衣材料、增塑劑、溶劑、致孔劑、著色劑、抗黏劑、遮光劑。包衣溶劑有機(jī)溶劑醇類、酮類、脂類、氯化烴類易燃、污染、毒性大水分散體乳膠采用以水為分散介質(zhì)，聚合物是以直徑約50～200nm的膠態(tài)顆粒懸浮的水性包衣系統(tǒng)包衣溶劑聚合物含量可達(dá)30％而且顯示出低粘度性質(zhì)，消除了有機(jī)溶劑包衣時間短適用性廣：薄膜包衣工藝及設(shè)備均適用水包衣材料成膜機(jī)理失水薄層水膜顆粒變形顆粒聯(lián)結(jié)成膜812、膜控型緩釋、控釋制劑制劑類型（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）膜控釋小丸（4）腸溶膜控釋片82（1）微孔膜包衣片胃腸道中不溶解的聚合物作為包衣材料，包衣液中加入致孔劑（水溶性物質(zhì)），或?qū)⑺幬锛釉诎乱簝?nèi)作致孔劑和速釋部分，包在普通片劑上。83（2）膜控釋小片常規(guī)壓制成小片(2-3mm)，控釋膜包衣后裝入膠囊。同一膠囊可裝不同包衣材料及不同厚度包衣小片，獲理想的恒定釋藥速度。（3）膜控釋小丸丸芯與控釋膜衣兩部分組成。84（4）腸溶膜控釋片藥物片芯外包腸溶衣，再包含藥的糖衣。含藥糖衣層在胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片芯中藥物釋出，延長了釋藥時間。腸溶衣材料：羥丙基纖維素酞酸酯853、滲透泵片利用滲透壓原理，均勻恒速釋放藥物。制備的關(guān)鍵是半透膜的厚度、孔徑和孔率、片芯處方以及釋藥小孔的直徑。滲透泵片在技術(shù)上難度較大，目前上市成熟產(chǎn)品不多。滲透泵型控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。釋放行為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、胃腸蠕動和食物等因素的影響以及體外釋藥相關(guān)性較好。分單室和雙室滲透泵片。單室滲透泵片（EOP）釋藥模式圖片芯=藥物+滲透活性物質(zhì)水水水藥物溶液

釋藥孔半透性衣膜（一）單層滲透泵片

現(xiàn)以單室泵型口服滲透泵片為例說明其原理和構(gòu)造：其結(jié)構(gòu)為一中等水溶性藥物及具高滲透壓的滲透促進(jìn)劑或其他輔料壓制成固體片芯，外包控速半滲透膜，然后用激光在片芯包衣膜上開一個或一個以上的釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，加之具高滲透壓輔料的溶解，故膜內(nèi)的溶液為高滲溶液，滲透壓可達(dá)4053—5066kPa，而體內(nèi)滲透壓僅為760kPa。由于膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，藥物溶液則通過釋藥小孔持續(xù)泵出，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等．直到片芯的藥物溶盡。

滲透泵控釋制劑包衣成膜材料有：醋酸纖維素、乙基纖維素、聚氯乙烯等。致孔劑：聚乙二醇400,600,1000，羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、尿素。滲透活性物質(zhì)（產(chǎn)生滲透壓）：氯化鈉、氯化鎂、硫酸鎂、硫酸鈉、尿素等。產(chǎn)生較高滲透壓，作為藥物釋放的動力釋藥小孔：激光打孔，藥物擴(kuò)散孔

半透膜藥物溶解膜內(nèi)外濃度差片劑遇水片芯飽和溶液高滲溶液藥物通過小孔釋出水單室滲透泵片雙室滲透泵片有膨脹室對藥物起推進(jìn)作用。（二）雙室型滲透泵片構(gòu)造：在由剛性半透膜所構(gòu)成的限室內(nèi)由一層不透性的具有彈性或可移動的隔膜將其分成兩室：一室為藥室，另一室為滲透室(見圖)片芯為難溶性藥物時，可采用雙層或雙室滲透泵片特點：滲透室中的高滲性物質(zhì)吸入水分后產(chǎn)生高滲透壓，迫使隔膜產(chǎn)生形變或移動，從而擠壓藥室，使藥物從釋藥孔釋出．由于在釋藥過程中，藥室的體積將發(fā)生變化，其釋藥速率有其獨特的規(guī)律.

Oros的結(jié)構(gòu)示意圖（雙室）

半透膜釋藥孔片芯(藥物和滲透劑)

膨脹室雙層滲透泵片：944、植入劑釋藥機(jī)制

膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型特點①長效作用②緩控釋作用：零級或一級釋放，提供平穩(wěn)血藥水平。③靶病灶區(qū)域達(dá)最大藥物濃度，減輕全身不良反應(yīng)。④不通過胃腸道吸收，可避免肝臟首過效應(yīng)。95應(yīng)用：長期治療①避孕：皮下植入②關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)腔植入③抗腫瘤：局部化療④胰島素植入泵給藥系統(tǒng)：超聲輻射等調(diào)節(jié)⑤心血管疾?。嚎寡ㄐ纬伤幬锉苊馊斫o藥的出血。⑥眼部疾?、呖钩砂a：增加用藥順應(yīng)性。一、體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2.釋放介質(zhì)：

第五節(jié)緩控釋制劑質(zhì)量評價模擬人體胃腸道→pH、酶（最真實、較煩瑣）采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)

難溶性藥物：漏槽條件

0.5%SLS水溶液混合溶劑（慎重）釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的3倍

溶出介質(zhì)需脫氣處理三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價（一）體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法根據(jù)《中國藥典》2005年板的規(guī)定進(jìn)行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗。2.取樣點的設(shè)計釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的時間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣點：1)t為開始0.5~1h(累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；2)t為中間時間點(累積釋放率約50%)，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時間點(累積釋放率約﹥75%)，用于考察釋藥量是否基本完全。（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性《中國藥典》規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進(jìn)行。單次給藥（雙周期交叉）試驗?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學(xué)特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動情況。（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗反映緩、控釋制劑整個體外釋放曲線與整個血藥濃度-時間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況。體內(nèi)外相關(guān)性歸納為3種：①體外釋放于體內(nèi)吸收兩條曲線上對應(yīng)的各個時間點應(yīng)分別相關(guān)，這種相關(guān)簡稱點對點相關(guān)；②應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時間曲線；③將一個釋放時間點（t50%、t100%）與一個藥代動力學(xué)（如AUC、Cmax、tmax）之間單點相關(guān)，但它只說明部分相關(guān)。1.體內(nèi)-體外相關(guān)性的建立（1）體外累積釋放率-時間的釋放曲線（2）體內(nèi)吸收率-時間的吸收曲線2.體內(nèi)-體外相關(guān)性檢驗當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收曲線上相對應(yīng)的各個時間點的釋放率和吸收率回歸，得直線方程。如果直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P<0.01），可確定體內(nèi)外相關(guān)。過程：3.取樣點和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）

數(shù)學(xué)模型擬合：

零級方程一級方程

Higuchi方程是否突釋釋藥特性釋藥是否完全二、體內(nèi)生物利用度試驗1.

生物利用度(bioavailability):指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。

2.

生物等效性(bioequivalence):指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，其吸收的速度和程度沒有明顯的差異。Cmax、tmax評價AUC評價3.生物等效性實驗設(shè)計1）研究對象：動物（Beagle狗）→人類（健康、自愿）2）參比制劑：同類公認(rèn)高質(zhì)量制劑3）分析方法要求：專屬、準(zhǔn)確、精密、靈敏4）試驗方案：雙周期交叉（雙盲）單劑量和多劑量絕對回收率≥70%；RSD<10%；低濃度<20%5）數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析AUCCmaxTmaxCssVss方差分析90%置信區(qū)間雙單側(cè)t檢驗制劑間周期間個體間三、體內(nèi)相關(guān)性評價（線、點或參數(shù)相關(guān)）體外累積釋放率-時間的釋放曲線體內(nèi)吸收率-時間的吸收曲線相關(guān)預(yù)測體內(nèi)血藥濃度-時間曲線線性最小二乘法回歸Release%Absorption%第二節(jié)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)或稱擇時釋藥系統(tǒng)（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)就是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatilerelease)、定時鐘（timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時控-突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)。一、口服定時釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時釋藥膠囊（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑。如美國上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3∶00左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時釋放一個脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。（二）包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)（time-controlledexplosionsystem）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成。1.膜包衣技術(shù)壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（HEC）等。2.壓制包衣技術(shù)組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。（三）柱塞型定時釋藥膠囊二、口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(