快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變課件

急性痛性神經(jīng)病變

葉小珍快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變1急性痛性神經(jīng)病變?nèi)~小珍快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病名稱"Insulinneuritis"or"treatmentinducedneuropathy”acutepainfuldiabeticneuropathyofrapidglycaemiccontrol"Diabeticneuropathiccachexia”快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變2名稱"Insulinneuritis"快速血糖下降引起糖急性痛性神經(jīng)病變定義：一種急性起病的可逆的以嚴(yán)重遠(yuǎn)端肢體疼痛、周圍神經(jīng)纖維損害和自主功能紊亂為特征的綜合征。癥狀包括手足燒灼樣疼痛，足多于手，感覺異常和觸痛；疼痛限制正常功能，并且常常干擾行走和日?；顒?dòng)；疼痛亦可影響其他部位包括軀干、腹部或身體各個(gè)部位?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變3急性痛性神經(jīng)病變定義：快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變急性痛性神經(jīng)病變分類：（1）神經(jīng)病變的發(fā)生、惡化與快速血糖控制、HbA1c短期內(nèi)顯著下降顯著相關(guān)，稱之為快速血糖控制所致急性痛性神經(jīng)病變（APDNRGC），作為一個(gè)新的疾病單元被劃歸為醫(yī)源性的并發(fā)癥。（2）當(dāng)急性痛性神經(jīng)病變合并體重迅速大幅度下降時(shí)，稱為“糖尿病神經(jīng)性惡病質(zhì)（DNC）”快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變4急性痛性神經(jīng)病變分類：快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病快速血糖控制所致急性痛性神經(jīng)病變1933年，Caravati是第一個(gè)描述胰島素性神經(jīng)炎的人，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行胰島素治療后立即出現(xiàn)疼痛性神經(jīng)病?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變5快速血糖控制所致急性痛性神經(jīng)病變1933年，Caravati特點(diǎn)可發(fā)于1型和2型糖尿病患者，前期血糖控制很差用胰島素或降糖藥物均可出現(xiàn)血糖、糖化血紅蛋白短期內(nèi)迅速下降中青年男性多見，兒童罕見可逆的、自限性的快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變6特點(diǎn)可發(fā)于1型和2型糖尿病患者，快速血糖下降引起糖尿病急性痛臨床表現(xiàn)癥狀包括手足燒灼樣疼痛，足多于手，感覺異常和觸痛；疼痛限制正常功能，并且常常干擾行走和日常活動(dòng)。疼痛可影響其他部位包括軀干、腹部或身體各個(gè)部位。快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變7臨床表現(xiàn)癥狀包括手足燒灼樣疼痛，足多于手，感覺異常和觸痛；疼病因?qū)W和神經(jīng)生理學(xué)◆電生理學(xué)的測(cè)定與臨床癥狀的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性?！裆窠?jīng)傳導(dǎo)檢查只有輕微異常?！駬p傷的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加?！窨赡懿皇峭庵苌窠?jīng)起源，而是脊(髓)神經(jīng)節(jié)或脊神經(jīng)后柱被軀體感覺誘發(fā)電位異常增強(qiáng)影響而發(fā)生病理生理學(xué)異常增高的快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變8病因?qū)W和神經(jīng)生理學(xué)◆電生理學(xué)的測(cè)定與臨床癥狀的嚴(yán)重程度無明顯病因?qū)W和神經(jīng)生理學(xué)◆病因尚不明確，可能與以下因素有關(guān)（假說）：★代謝異?！锷窠?jīng)組織周圍的神經(jīng)內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)改變（神經(jīng)內(nèi)膜局部缺血）★神經(jīng)變性(低血糖致微血管神經(jīng)損害、神經(jīng)再生超興奮)★對(duì)胰島素的免疫反應(yīng)★遺傳缺陷快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變9病因?qū)W和神經(jīng)生理學(xué)◆病因尚不明確，可能與以下因素有關(guān)（假說）(一)代謝異常可能與血糖驟降致血漿滲透壓改變過快有關(guān)。神經(jīng)元的ATP酶（Na-k泵）調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)組織的大部分能量利用ATP酶復(fù)合物不是由胰島素直接調(diào)節(jié)的，而是由高血糖和接下來的一系列代謝活動(dòng)所調(diào)節(jié)的，這種系列代謝活動(dòng)包括由葡萄糖轉(zhuǎn)化成山梨醇的減少和其它ATP酶調(diào)節(jié)劑比如肌醇的累積。ATP酶復(fù)合物的失活可使軸突內(nèi)鈉離子濃度增加5倍，再加上細(xì)胞內(nèi)山梨醇的累積，可導(dǎo)致滲透壓的增高，引起急性神經(jīng)損害和神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。根據(jù)高血糖引發(fā)的代謝改變，并且快速糾正高血糖也可發(fā)生類似的生化改變，可以部分解釋患者發(fā)生的胰島素性神經(jīng)炎?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變10(一)代謝異常可能與血糖驟降致血漿滲透壓改變過快有關(guān)?？焖傺ǘ┥窠?jīng)內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)改變部分研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外膜的營養(yǎng)血管解剖是異常的，這種情況先前曾被認(rèn)為是純粹的新陳代謝緣故。Tesfaye曾報(bào)道神經(jīng)攝影可以看到豐富的神經(jīng)外膜營養(yǎng)血管，但是這些血管有嚴(yán)重的異常，即在所有病人中出現(xiàn)了小動(dòng)脈衰減、曲折性和動(dòng)靜脈分流。同時(shí)觀察到了增殖的神經(jīng)新血管，這些血管和在視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的有驚人的相似，且比正常的血管更容易漏熒光素；同時(shí)也觀察到了靜脈擴(kuò)張或曲折?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變11（二）神經(jīng)內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)改變部分研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)外膜的營養(yǎng)血管（二）神經(jīng)內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)改變神經(jīng)外膜動(dòng)靜脈分流的存在和一個(gè)好的類似視網(wǎng)膜新血管的血管網(wǎng)絡(luò)，可能導(dǎo)致了一個(gè)竊取效應(yīng)，這表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)膜的缺血。這個(gè)過程在神經(jīng)痛的發(fā)生中可能是很重要的，并且進(jìn)一步支持血管因素在糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中的重要性。這項(xiàng)研究表明胰島素神經(jīng)炎患者神經(jīng)外膜血管形態(tài)學(xué)有明顯的異常，支持了微血管因素在糖尿病性神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制中是一項(xiàng)重要因素的觀點(diǎn)?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變12（二）神經(jīng)內(nèi)膜的血流動(dòng)力學(xué)改變快速血糖下降引起糖尿病急性痛性（三）神經(jīng)變性神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘和軸索變性。1、相對(duì)低血糖致神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和微血管神經(jīng)損害血糖是神經(jīng)系統(tǒng)最主要的能量供應(yīng)來源，因此神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)低血糖特別敏感。隨著血糖的快速下降，需要中高度血糖濃度滋養(yǎng)的脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞出現(xiàn)凋亡。除了血糖水平快速糾正，多發(fā)的低血糖事件可能誘發(fā)微血管改變和延長(zhǎng)的低血糖可致軸索變性?？焖傺窍陆邓碌南鄬?duì)低血糖，即使血糖水平在正常范圍，均可能觸發(fā)神經(jīng)性癥狀。快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變13（三）神經(jīng)變性神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘和軸索變性?？焖傺窍陆担ㄈ┥窠?jīng)變性2、神經(jīng)纖維再生超興奮性神經(jīng)纖維的自發(fā)性去極化可引起麻木、感覺異常和疼痛。在這種情況下，神經(jīng)病變引起的疼痛的急性發(fā)作可反應(yīng)已被損壞神經(jīng)纖維的修復(fù)與再生，同時(shí)反應(yīng)著病情的好轉(zhuǎn)。因此，學(xué)者認(rèn)為急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)生與隨著血糖控制、損傷的神經(jīng)纖維修復(fù)與再生有關(guān)。早有研究顯示病變初期采取良好的治療措施使血糖控制良好后可促進(jìn)軸索的再生，再生軸索的芽突引發(fā)的異位神經(jīng)沖動(dòng)是引起疼痛的原因?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變14（三）神經(jīng)變性2、神經(jīng)纖維再生超興奮性快速血糖下降引起糖尿病（三）神經(jīng)變性Asbury和Fields把這種疼痛描述為“鈍性觸物痛”，是由細(xì)纖維神經(jīng)元的無髓鞘軸索芽突（再生）的超興奮性及快速再生能力引發(fā)的異位神經(jīng)沖動(dòng)引起的。Gibbons和Freeman進(jìn)行了皮膚活檢和表皮內(nèi)的神經(jīng)纖維密度分析，證明無髓鞘的或輕度有髓鞘的神經(jīng)纖維損害與快速血糖控制有關(guān)。然而，這些細(xì)纖維神經(jīng)元通常在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變、調(diào)節(jié)皮膚針刺、溫度覺、自主功能所影響，盡管在患者中這些功能本身并沒有減弱。因此，神經(jīng)再生并不能完全解釋急性痛性神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。此外，患者的快速恢復(fù)，癥狀一般在發(fā)生后3月內(nèi)恢復(fù)正常，說明可能是代謝異常而不是神經(jīng)再生引起患者的急性痛性神經(jīng)病變?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變15（三）神經(jīng)變性Asbury和Fields把這種疼痛描述為（四）胰島素的免疫反應(yīng)Jennifer認(rèn)為是胰島素的免疫反應(yīng)是快速血糖控制引發(fā)急性痛性神經(jīng)病變的機(jī)制之一。胰島素自身抗體可能像免疫學(xué)機(jī)制已證明的抗磷脂抗體和類腫瘤性抗體一樣是神經(jīng)病變的基礎(chǔ)。1型糖尿病患者的胰島素自身抗體滴度與發(fā)病年齡成負(fù)相關(guān)。滴度最高的主要見于年輕小孩，12歲以上小孩較少。盡管病人的胰島素自身抗體無顯著增高，只有其中一個(gè)14歲患者的滴度顯著增高，這也提示胰島素抗原與多發(fā)性神經(jīng)病變有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道與胰島素受體抗體引起的低血糖事件有關(guān)快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變16（四）胰島素的免疫反應(yīng)Jennifer認(rèn)為是胰島素的免疫反應(yīng)（五）遺傳缺陷亦有人提出l線粒體tRNA成熟位點(diǎn)3243的遺傳缺陷是病因?qū)W之一，但并未獲得證實(shí)?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變17（五）遺傳缺陷亦有人提出l線粒體tRNA成熟位點(diǎn)3243治療APDNRGC的治療是很難的，因?yàn)槠洳±砩韺W(xué)不明確，且疼痛的緩解仍然比較困難。充分證據(jù)顯示臨床癥狀的恢復(fù)與糖尿病的持續(xù)治療相關(guān)。用于緩解臨床癥狀的藥物并不總是有效，且副作用大。許多神經(jīng)性的鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和抗驚厥劑都應(yīng)用，但效果欠佳。盡管三環(huán)類抗抑郁藥被當(dāng)作一線用藥，但常常有患者因不能耐受其副作用而停用。無論是APDNRGC還是糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)，盡管使用多種鎮(zhèn)痛藥，疼痛仍存在治療抵抗。急性痛性神經(jīng)病變是自限性的，并且對(duì)簡(jiǎn)單的對(duì)癥治療有應(yīng)答?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變18治療APDNRGC的治療是很難的，因?yàn)槠洳±砩韺W(xué)不明確，糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)當(dāng)急性痛性神經(jīng)病變合并體重迅速大幅度下降時(shí)，稱為“糖尿病神經(jīng)性惡病質(zhì)(Diabeticneuropathiccachexia，DNC)1973年由Ellenberg首次報(bào)道，6個(gè)男性糖尿病患者既有體重顯著下降（降至原有體重地方60%），又有嚴(yán)重的兩側(cè)對(duì)稱的神經(jīng)性疼痛、性無能及抑郁。每一個(gè)患者的病情都很重，以致于一開始的診斷都高度懷疑是惡性腫瘤或神經(jīng)系統(tǒng)癌轉(zhuǎn)移。快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變19糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)當(dāng)急性痛性神經(jīng)病變合并體重迅速大幅度下降時(shí)，糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)可發(fā)于T1DM和T2DM患者，但中年T2DM多見與糖尿病的病程無關(guān)男性多見該病發(fā)生于糖尿病診斷之時(shí)甚至糖尿病診斷之前。短期內(nèi)體重下降顯著（降至原有體重地方60%）快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變20糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變20糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)DNC患者的典型癥狀是遠(yuǎn)端肢體可影響整個(gè)雙下肢嚴(yán)重?zé)茦犹弁矗悴刻弁醋蠲黠@。疼痛可波及雙手、腹部、軀干。異常性疼痛和感覺過敏是最主要癥狀，且可嚴(yán)重到即使穿很輕的衣服也感覺不舒服。癥狀于夜間加重。感覺缺失很輕甚至沒有，且在臨床體檢評(píng)估中沒有疼痛的分布部位廣泛。起始癥狀主要包括全身消瘦和虛弱，特別是雙下肢大腿處。疾病進(jìn)展時(shí)反射反應(yīng)下降或者缺失。快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變21糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)DNC患者的典型癥狀是遠(yuǎn)端肢體可影響整個(gè)雙下糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)DNC患者體重下降顯著（降至原有體重地方60%），很瘦弱。這常常使人考慮是否存在潛在的惡性腫瘤，在診斷過程中往往做了很多進(jìn)一步的關(guān)于惡性腫瘤相關(guān)檢查。體重下降特別是體重下降最多的時(shí)候與神經(jīng)性疼痛高峰密切相關(guān)。Ellenberg強(qiáng)調(diào)DNC患者中抑郁癥和其與厭食癥、體重減輕關(guān)系的重要性。痛性神經(jīng)病變可引起抑郁癥已很明確，但在DNC中，抑郁癥是其綜合征癥狀的其中一部分表現(xiàn)而不是其致病原因更不是因疼痛引起的反應(yīng)性抑郁。該原因尚不明確?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變22糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變22糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)典型的是糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)有一個(gè)單相過程，目前只報(bào)道一個(gè)40歲的西班牙患者DNC復(fù)發(fā)糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)是可逆的，經(jīng)充分的血糖控制、隨著體重的恢復(fù)，數(shù)周至數(shù)月后疼痛可緩解遠(yuǎn)端肢體麻木而不是疼痛是該綜合征之后的長(zhǎng)期后遺癥該病預(yù)后良好，且癥狀于1-2年完全緩解。快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變23糖尿病神經(jīng)惡病質(zhì)快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變23病因?qū)W及神經(jīng)生理學(xué)DNC的病因尚不明確。有趣的是DNC與其他糖尿病微血管并發(fā)癥無明顯相關(guān)。電生理學(xué)檢查示發(fā)動(dòng)電位和感覺活動(dòng)電位幅度均下降，傳導(dǎo)速度輕度下降，與軸突損害或變性一致。痊愈的比率高和許多患者臨床完全恢復(fù)，這顯示軸突變性僅局限于末梢。這也能解釋DNC是可逆的特點(diǎn)及神經(jīng)傳導(dǎo)下降相對(duì)較輕。傳導(dǎo)速度和幅度下降的電生理學(xué)異常隨著癥狀緩解而恢復(fù)正常，這提示疼痛癥狀的改善與神經(jīng)纖維的修復(fù)有關(guān)?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變24病因?qū)W及神經(jīng)生理學(xué)DNC的病因尚不明確?？焖傺窍陆狄鹛悄虿∫?qū)W及神經(jīng)生理學(xué)盡管目前尚無公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制，體重下降本身在神經(jīng)癥狀的發(fā)生發(fā)展中可能起著重要作用。急性痛性神經(jīng)病變與體重顯著下降密切相關(guān)，名為糖尿病細(xì)神經(jīng)叢病變（diabeticradiculoplexusneuropathies）此外，痛性神經(jīng)病變亦可見于神經(jīng)性厭食患者。快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變25病因?qū)W及神經(jīng)生理學(xué)快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變25病理學(xué)神經(jīng)和肌肉活檢示神經(jīng)原性肌萎縮和神經(jīng)滋養(yǎng)血管軸索變性,炎癥細(xì)胞及淀粉樣沉著物顯著缺乏。中度缺失的有髓鞘神經(jīng)纖維，急性軸索變性和單節(jié)段性脫髓鞘均有報(bào)道。這說明DCN并不是一個(gè)類似典型糖尿病神經(jīng)病變的微血管病變過程，且也解釋了為什么DCN是可逆的。快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變26病理學(xué)快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變26治療DNC是自限性的，其治療往往隨著糖尿病的控制而改善。DNC的急性痛性神經(jīng)病變的疼痛治療目前仍有一定的挑戰(zhàn)。許多神經(jīng)性的鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和抗驚厥劑都應(yīng)用，但效果欠佳。目前沒有證據(jù)支持哪一個(gè)鎮(zhèn)痛藥比另一個(gè)好早期營養(yǎng)支持胰酶的使用體重恢復(fù)后疼痛緩解，無論有無使用胰島素?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變27治療DNC是自限性的，其治療往往隨著糖尿病的控制而改善。快速治療在早期病例報(bào)道中Gade等強(qiáng)調(diào)氟奮乃靜和阿米替林聯(lián)用可快速且持續(xù)改善疼痛癥狀。但不幸的是氟奮乃靜會(huì)引起輕度的運(yùn)動(dòng)紊亂，從而停用改為阿米替林作為后續(xù)的單一療法。有報(bào)道一例35歲男性DNC患者，聯(lián)用tricyclic和選擇性5羥色胺再吸收抑制劑抗抑郁藥及加巴噴丁治療后成功治愈。4個(gè)DNC患者發(fā)現(xiàn)有吸收不良，考慮胰腺機(jī)能障礙可能是其中的一個(gè)原因。每個(gè)患者均給予高熱卡飲食和胰島素輸注，但直到口服補(bǔ)充胰酶，體重才增加，疼痛癥狀才緩解控制。胰島功能紊亂仍然存在。一個(gè)年輕的女性DNC患者補(bǔ)充胰酶后在6周內(nèi)緩解，為早期營養(yǎng)支持的好處進(jìn)一步提供了證據(jù)?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變28治療快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變28治療三環(huán)抗抑郁劑：艾拉法辛、鹽酸丙咪嗪、度洛西汀阿片制劑苯妥英鈉、卡馬西平、氯普噻噸、甲苯吡卓、阿米替林、加巴噴丁(抗焦慮藥)甲鈷胺、凱時(shí)無效？快速血糖下降引起糖尿病急性痛性神經(jīng)病變29治療三環(huán)抗抑郁劑：艾拉法辛、鹽酸丙咪嗪、度洛西汀快速血糖下降病例一Wilson報(bào)道一例13歲的1型糖尿病男孩，酮癥酸中毒起病，病史13月，予以來得時(shí)+賴脯人胰島素降糖治療。9周后糖化血紅蛋白從14.1%下降到7.6%，雙下肢疼痛和感覺異常6周，發(fā)生嚴(yán)重的雙下肢疼痛而不能行走。予以加巴噴丁、對(duì)乙酰氨基酚、氫可酮止痛無明顯效果。減少胰島素劑量，繼續(xù)服用加巴噴丁，停用對(duì)乙酰氨基酚、氫可酮，加用苯妥英鈉。7周后停用所有藥物，3月后患者癥狀明顯緩解，恢復(fù)行走?？焖傺窍陆狄鹛悄虿〖毙酝葱陨窠?jīng)病變30病例一Wilson報(bào)道一例13歲的1型糖尿病男孩，酮癥酸中病例二Llewelyn