影響血液和造血系統(tǒng)的藥物

影響血液和造血系統(tǒng)的藥物影響血液和造血系統(tǒng)的藥物1血液的功能運(yùn)輸功能：O2，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，代謝產(chǎn)物，CO2，激素緩沖pH維持體溫生理性止血機(jī)體防御2021/1/122血液的功能運(yùn)輸功能：O2，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，代謝產(chǎn)物，CO2，激2第一節(jié)抗凝血藥第二節(jié)纖維蛋白溶解藥第三節(jié)抗血小板藥第四節(jié)促凝血藥第五節(jié)抗貧血藥第六節(jié)促白細(xì)胞增生藥第七節(jié)血容量擴(kuò)充藥內(nèi)容2021/1/123第一節(jié)抗凝血藥內(nèi)容2021/1/1233抗凝系統(tǒng)血液凝固纖維蛋白溶解Ⅰ纖維蛋白原(fibrinogen)Ⅱ凝血酶原(prothrombin)Ⅲ組織凝血激素ⅣCa2+Ⅴ前加速素Ⅶ前轉(zhuǎn)變素Ⅷ抗血友病因子(AHF)Ⅸ血漿凝血激酶(PTC)ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)(PTA)Ⅻ接觸因子ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子Pre-K：前激肽釋放酶HMWK：高分子激肽原PL/PF3：血小板的磷脂抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,AT-Ⅲ)肝素(heparin)蛋白C蛋白S肝素輔助因子(heparincofactorⅡ,HCⅡ)組織因子通路抑制劑(TFPI)內(nèi)皮表面輔助因子凝血酶調(diào)解素(thrombomodulin,TM)……纖溶酶原(plasminogen)纖溶酶原激活物纖溶酶(plasmin)2021/1/124抗凝系統(tǒng)血液凝固纖維蛋白溶解Ⅰ纖維蛋白原(fib4生理性止血正常止血時(shí)間1～3min2021/1/125生理性止血正常止血時(shí)間1～3min2021/1/12552021/1/1262021/1/1266Activationofclotting2021/1/127Activationofclotting2021/1/17凝血過程蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應(yīng)鏈2021/1/128凝血過程2021/1/1288Inhibitionofclottingcascadeinvivo2021/1/129Inhibitionofclottingcascade9凝血過程三條通路內(nèi)源性激活通路：完全靠血漿血漿內(nèi)的凝血因子外源性激活通路：損傷的血管外組織釋放因子Ⅲ發(fā)動(dòng)共同通路：從激活的因子Ⅹ到纖維蛋白形成三階段ΧΧa凝血酶原Ⅱ凝血酶Ⅱa纖維蛋白原纖維蛋白2021/1/1210凝血過程三條通路2021/1/121010內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)Ⅺ凝血過程及抗凝血藥的作用靶點(diǎn)口服抗凝藥作用點(diǎn)肝素作用點(diǎn)可被活性蛋白C下調(diào)蛋白C活性蛋白CThrombomodulin血管內(nèi)皮細(xì)胞Ka：激肽釋放酶Pre-K：前激肽釋放酶HMWK：高分子激肽原PL：血小板磷脂KaPre-KⅫⅫaHMWKHMWKⅨa-Ⅷa復(fù)合物Ca2+Ⅲ組織損傷Ⅶ-Ⅲ復(fù)合物Ⅶa凝血酶原復(fù)合物（Ⅹa-Ca-Ⅴa）PLⅡⅡaCa2+PLⅤⅡaⅤaCa2+ⅧⅡa纖維蛋白原纖維蛋白Ca2+交聯(lián)纖維蛋白凝塊ⅧaCa2+PLⅧⅡaⅧaⅪaⅩⅩaⅨⅨaⅩⅢⅩⅢa2021/1/1211內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)Ⅺ凝血過程及抗凝血藥的作用靶點(diǎn)口11第一節(jié)抗凝血藥2021/1/1212第一節(jié)抗凝血藥2021/1/121212抗凝血藥抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。包括：凝血酶間接抑制藥肝素(heparin)、低分子量肝素(LMWH)

凝血酶直接抑制藥水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)

VitK拮抗藥香豆素類(coumarin)

2021/1/1213抗凝血藥抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝13肝素(heparin)【化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源】1916年由WilliamHenryHowell的研究生McLean從肝臟中分離，Howell命名。直鏈粘多糖硫酸酯；大分子，分子量為5~30kDa，平均12kDa；存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中；強(qiáng)酸性，帶大量負(fù)電荷；藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取。凝血酶間接抑制藥2021/1/1214肝素(heparin)【化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源】凝血酶間接抑制藥2014【體內(nèi)過程】口服不被吸收，常靜脈給藥；肌內(nèi)注射易引起局部出血和刺激癥狀，禁用。血漿蛋白結(jié)合率高(80%)，分布容積小；60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)。靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時(shí)；肺栓塞、肝硬化患者t1/2

延長(zhǎng)。2021/1/1215【體內(nèi)過程】2021/1/121515【藥理作用】肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。靜脈給藥，立即起效。使CT和APTT延長(zhǎng)，對(duì)PT影響弱?？鼓饔靡蕾囉诳鼓涪螅╝ntithrombinⅢ，AT-Ⅲ）；AT-Ⅲ是凝血酶（Ⅱa）及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑；對(duì)外源性通路的因子Ⅶ無抑制作用；AT-Ⅲ與Ⅱa通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成AT-Ⅲ-Ⅱa復(fù)合物而使酶滅活；肝素與AT-Ⅲ的賴氨酸結(jié)合后引起AT-Ⅲ構(gòu)象改變，使AT-Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合；一旦肝素AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子AT-Ⅲ結(jié)合而被反復(fù)利用；AT-Ⅲ凝血酶復(fù)合物則被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)所消除。肝素分子越長(zhǎng)則酶抑制作用越大。使

2021/1/1216【藥理作用】2021/1/121616肝素對(duì)凝血酶的滅活作用上圖：沒有肝素時(shí)，AT-III是一個(gè)慢性抑制劑。中圖：肝素通過一高親和力的戊糖與AT-III結(jié)合，引起AT-III構(gòu)象改變，由一慢性抑制劑轉(zhuǎn)化為快速抑制劑。肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。下圖：AT-III與凝血酶共價(jià)結(jié)合，肝素從復(fù)合體中解離下來參與再利用。2021/1/1217肝素對(duì)凝血酶的滅活作用上圖：沒有肝素時(shí)，AT-III是一個(gè)17凝血功能異常的檢查出血時(shí)間（bleedingtime，BT）指在一定條件下，人為刺破皮膚后，血液從自然流出到自然停止所需的時(shí)間。這是反映毛細(xì)血管壁和血小板止血功能的常用篩選試驗(yàn)。參考值Duke法：1～3min（即針刺耳垂或手指，此法敏感性和準(zhǔn)確性較差，應(yīng)逐步被淘汰）IVY法：2～7min（較Duke法敏感，但試驗(yàn)條件未能標(biāo)準(zhǔn)化，重復(fù)性不好）TBT法：2.3～9.5min（改良IVY法，是目前較理想的方法）臨床意義BT延長(zhǎng)：血小板數(shù)量異常影響正常的止血過程，如原發(fā)性血小板減少性紫癜、血栓性血小板減少性紫癜、原發(fā)性血小板增多癥等。血小板功能缺陷不能發(fā)揮正常止血作用，如先天性血小板無力癥、骨髓增生異常綜合征等。血管性假血友病因子(vWF)缺乏，影響血小板的粘附和聚集，如血管性假血友病(vWD)。毛細(xì)血管壁結(jié)構(gòu)和功能異常，不能發(fā)揮正常止血作用，如遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等。顯著的凝血因子缺乏和彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)晚期，凝血嚴(yán)重不足，生理性血栓形成障礙，使止血作用減弱。BT縮短：主要見于較嚴(yán)重的血栓前狀態(tài)和血栓性疾病，血小板和凝血因子活性增強(qiáng)，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，止血作用增強(qiáng)，如妊娠高血壓綜合癥、心肌梗死、腦血管病變及DIC高凝期等。要求：由于阿司匹林、口服抗凝劑、抗炎藥等可引起B(yǎng)T延長(zhǎng)，故試驗(yàn)前應(yīng)遵醫(yī)囑。2021/1/1218凝血功能異常的檢查出血時(shí)間（bleedingtime，B18凝血功能異常的檢查凝血時(shí)間（clottingtime，CT）血液離開血管，在體外發(fā)生凝固的時(shí)間。它與出血時(shí)間不同，主要是測(cè)定內(nèi)源性凝血途徑中各種凝血因子是否缺乏，功能是否正常，或者是否有抗凝物質(zhì)增多。根據(jù)標(biāo)本來源，凝血時(shí)間測(cè)定有：毛細(xì)血管采血法和靜脈采血法。原理：在一定條件下，觀察血液離體后至完全凝固所需的時(shí)間。測(cè)定應(yīng)采用試管法。正常值：4～12min。臨床意義：凝血時(shí)間延長(zhǎng)見于較顯著的因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ減少，高度的凝血酶原減少，纖維蛋白原減少及血中有抗凝藥物或大量FDP時(shí)。當(dāng)因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等減少不顯著時(shí)，凝血時(shí)間仍正常。故此試驗(yàn)不適于做判定因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ有無異常的過篩試驗(yàn)。2021/1/1219凝血功能異常的檢查凝血時(shí)間（clottingtime，CT19凝血功能異常的檢查活化部分凝血酶時(shí)間（activatedpartialthromboplastintime,APTT）37℃條件下，以白陶土激活因子Ⅻ和Ⅺ，以腦磷脂（部分凝血活酶）代替血小板第三因子，在Ca2+參與下，觀察乏血小板血漿凝固所需的時(shí)間，是內(nèi)源凝血系統(tǒng)較敏感和常用的篩選試驗(yàn)。臨床意義:延長(zhǎng):因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ血漿水平減低，如血友病甲、乙。因子Ⅷ減少還見于部分血管性假血友病患者。嚴(yán)重的凝血酶原(因子Ⅱ)因子Ⅴ、Ⅹ和纖維蛋白原缺乏，如肝臟疾病、阻塞性黃疸、新生兒出血癥、腸道滅菌綜合征、吸收不良綜合征、口服抗凝劑。應(yīng)用肝素以及低(無)纖維蛋白原血癥。纖容活力增強(qiáng)，如繼發(fā)性、原發(fā)性纖溶以及血循環(huán)中有纖維蛋白(原)降解物(FDP)。血循環(huán)中有抗凝物質(zhì)，如抗因子Ⅷ或Ⅸ抗體、SLE等?？s短高凝狀態(tài)，如DIC的高凝血期，促凝物質(zhì)進(jìn)入血流以及凝血因子的活性增高等。血栓性疾病，如心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛、腦血管病變、糖尿病伴血管病變、肺梗死、深靜脈血栓形成、妊娠高血壓綜合征和腎病綜合征等。2021/1/1220凝血功能異常的檢查活化部分凝血酶時(shí)間（activatedp20凝血功能異常的檢查凝血酶原時(shí)間（Prothrombintime,PT）主要反映外源性凝血是否正常。原理：在抗凝血中，加入足夠量的組織凝血活酶(組織因子,TF)和適量的鈣離子，滿足外源性凝血條件，從加入鈣離子到血漿凝固所需的時(shí)間即為PT。檢測(cè)方法：在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子（兔腦滲出液）后，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，導(dǎo)致血漿凝固所需的時(shí)間。正常值為12-14秒。PT超過正常對(duì)照3秒以上者有臨床意義。應(yīng)用正常血漿的凝血酶原時(shí)間/活動(dòng)度曲線，對(duì)比患者血漿的PT，可以求出活動(dòng)度?；顒?dòng)度的正常值為80%-100%。實(shí)驗(yàn)室報(bào)告PT有4種方式：秒、活動(dòng)度（prothrombintimeactivitypercentage,PTA）、率（prothrombintimeratio,PTR）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（internationalnormalizedratio,INR）。4種形式在臨床上應(yīng)用價(jià)值不同。臨床意義：PT主要由肝臟合成的凝血因子I、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平?jīng)Q定，它在肝病中的作用尤為重要。延長(zhǎng)：先天性凝血因子缺乏，如凝血酶原（因子Ⅱ）、因子Ⅴ、因子Ⅶ、因子Ⅹ及纖維蛋白原缺乏。獲得性凝血因子缺乏：如繼發(fā)性/原發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)、嚴(yán)重肝病等；使用肝素，血循環(huán)中存在凝血酶原、因子Ⅴ、因子VII、因子Ⅹ及纖維蛋白原的抗體，可以造成凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)?？s短：婦女口服避孕藥、血栓栓塞性疾病及高凝狀態(tài)等。凝血酶原時(shí)間（prothrombintime，PT）是反映肝臟合成功能、儲(chǔ)備功能、病變嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個(gè)非常重要的指標(biāo)。2021/1/1221凝血功能異常的檢查凝血酶原時(shí)間（Prothrombinti21其它作用降血脂：使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。停藥后“反跳”。抗炎：抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細(xì)胞活動(dòng)。抗血管內(nèi)膜增生：抑制血管平滑肌細(xì)胞增生。抑制血小板聚集：可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果。2021/1/1222其它作用2021/1/122222【臨床應(yīng)用】血栓栓塞性疾?。悍乐寡ㄐ纬膳c擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）：應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。體外抗凝：心導(dǎo)管、血液透析等抗凝。2021/1/1223【臨床應(yīng)用】2021/1/122323【不良反應(yīng)】自發(fā)性出血控制劑量，監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間和部分凝血酶原時(shí)間（partialthromboplastintime，PTT）注射魚精蛋白（protamine）：強(qiáng)堿性，帶正電，1.0～1.5mg滅活100U肝素。血小板減少癥：肝素引起的一過性血小板聚集有關(guān)。與免疫反應(yīng)有關(guān)，PF4-肝素-IgG。停藥后約4天可恢復(fù)。Ⅰ型輕，為一過性；Ⅱ型嚴(yán)重，可引起動(dòng)、靜脈血栓。偶有過敏反應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用可致骨質(zhì)疏松和骨折孕婦應(yīng)用可致早產(chǎn)及胎兒死亡2021/1/1224【不良反應(yīng)】2021/1/122424肝素引起的血小板減少癥產(chǎn)生抗肝素-PF4復(fù)合物的抗體IgG；

抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合鄰近的血小板，導(dǎo)致血小板聚集和血栓栓塞。2021/1/1225肝素引起的血小板減少癥產(chǎn)生抗肝素-PF4復(fù)合物的抗體IgG；25【禁忌證】對(duì)肝素過敏；有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、紫癜、顱內(nèi)出血；妊娠、先兆流產(chǎn)、產(chǎn)后；嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、消化性潰瘍、肝腎功能不全、活動(dòng)性肺結(jié)核、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后。【藥物相互作用】不能與堿性藥物合用；與阿司匹林、非甾體類抗炎藥、右旋糖酐、雙嘧達(dá)莫合用，可增加出血危險(xiǎn)；與腎上腺皮質(zhì)激素、依他尼酸合用，可致胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類藥物合用，導(dǎo)致低血糖；靜脈同時(shí)給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；與ACEI合用，可能引起高血鉀。2021/1/1226【禁忌證】2021/1/122626Heparin:origin,structure,andmechanismofaction魚精蛋白2021/1/1227Heparin:origin,structure,an27低分子量肝素

(low-molecuIar-weightheparin，LMWH)糖單位小于18，分子量＜6.5kDa依諾肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin)凝血酶間接抑制藥2021/1/1228低分子量肝素

(low-molecuIar-weighth28與肝素比較選擇性抗凝血因子Ⅹa活性，抗血栓作用與致出血作用分離。其抗凝作用不以監(jiān)測(cè)APTT決定，而應(yīng)測(cè)定抗Xa活性。吸收更均勻，生物利用度高，tl／2更長(zhǎng)，iv可維持12h，皮下注射qd即可。原型從腎排泄。腎功能衰竭禁用。較少與PF4結(jié)合，不易引起血小板減少。骨Ca2+丟失輕。與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白、PF4的親和力低，有更好的量效關(guān)系。2021/1/1229與肝素比較選擇性抗凝血因子Ⅹa活性，抗血栓作用與致出血作用分29方達(dá)帕魯（磺達(dá)肝素）2021/1/1230方達(dá)帕魯（磺達(dá)肝素）2021/1/123030依諾肝素第一個(gè)上市的LMWH；【藥理作用】對(duì)抗因子Ⅹa與因子Ⅱ活性比值為4以上，強(qiáng)大而持久的抗血栓形成；【臨床應(yīng)用】深部靜脈血栓預(yù)防外科手術(shù)后靜脈血栓形成血液透析時(shí)防止體外循環(huán)凝血【不良反應(yīng)】較少出血，可用魚精蛋白對(duì)抗偶見血小板減少過敏、肝腎功能障礙禁用2021/1/1231依諾肝素第一個(gè)上市的LMWH；2021/1/123131硫酸皮膚素(dermatansulfate)糖胺聚糖類，多聚陰離子；依賴于肝素輔助因子(HCⅡ)的凝血酶間接抑制劑通過刺激HCⅡ通路滅活凝血酶；提高速率1000倍。與肝素或LMWH合用，增強(qiáng)后兩者的抗凝作用；i.v./i.m.，口服可吸收。體內(nèi)不代謝，原形尿中排泄。凝血酶間接抑制藥2021/1/1232硫酸皮膚素(dermatansulfate)糖胺聚糖類，多32凝血酶直接抑制藥凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑根據(jù)對(duì)凝血酶的作用位點(diǎn)分：雙功能凝血酶抑制藥：水蛭素(hirudin)催化位點(diǎn)+陰離子外位點(diǎn)陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥：阿加曲班(argatroban)2021/1/1233凝血酶直接抑制藥凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑2021/1/1233水蛭素(hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分，含65個(gè)氨基酸殘基。強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，抑制凝血酶活性→抑制纖維蛋白的生成；也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌?；蛑亟M水蛭素(r-hirudin)作用與天然水蛭素相同.預(yù)防血栓溶栓輔助治療口服不吸收，i.v.進(jìn)入細(xì)胞間隙；不易過血腦屏障；原形經(jīng)腎臟排泄，腎衰慎用。形成抗體而延長(zhǎng)APTT，注意監(jiān)測(cè)。凝血酶直接抑制藥2021/1/1234水蛭素(hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分，含65個(gè)34阿加曲班(argatroban)精氨酸衍生物。與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成；抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用。t1/2短。治療安全范圍窄，過量無對(duì)抗劑。需監(jiān)測(cè)APTT，保持在55～85s；與阿司匹林合用，使APTT延長(zhǎng)1.6倍的劑量。局部用于移植物上防血栓。凝血酶直接抑制藥2021/1/1235阿加曲班(argatroban)精氨酸衍生物。凝血酶直接抑制35VitK拮抗藥口服抗凝藥香豆素類(coumarins)基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素雙香豆素(dicoumarol)、華法林(warfarin,芐丙酮香豆素)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)2021/1/1236VitK拮抗藥口服抗凝藥2021/1/1236362021/1/12372021/1/123737Warfarin–History1900.Sweetclover(草木樨)wasplantedinCanada,theDakotas,andWisconsinbecauseitwouldflourishinpoorsoil.Ahemorrhagicdisorderincattlethatresultedfromtheingestionofspoiledsweetcloversilage(青貯飼料).1939.CampbellandLinkisolatedthesubstanceasbishydroxycoumarin(雙羥基香豆素,dicoumarol),acoumarincompound1948.WisconsinAlumniResearch