經(jīng)皮給藥制劑

關(guān)于經(jīng)皮給藥制劑本章學(xué)習(xí)要求：掌握經(jīng)皮吸收制劑的概念、特點(diǎn)、基本組成和分類。掌握經(jīng)皮吸收制劑中藥物的經(jīng)皮吸收影響因素。熟悉經(jīng)皮吸收制劑的常用材料和制備方法。第2頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述

一、概念：1.概念：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)（TDDS,TTS)是指經(jīng)皮膚敷貼方式用藥，藥物透過(guò)皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。

第3頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述2.類型：廣義：軟膏劑、硬膏劑、巴布劑、貼劑、氣霧劑、噴霧劑狹義:貼劑第4頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述3.特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：（1）避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)、胃腸道降解失活、藥物對(duì)胃腸道的毒副作用。（2）延長(zhǎng)作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)。（3）維持恒定血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用。（4）使用方便，可以隨時(shí)中斷給藥，改善病人用藥的順應(yīng)性。第5頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述缺點(diǎn)：（1）不適合劑量大或?qū)ζつw產(chǎn)生刺激的藥物；（2）不適合起效要求快的藥物；（3）個(gè)體差異和給藥部位影響吸收；第6頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述4.結(jié)構(gòu)：第7頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述5.類型：背襯層藥物黏膠層防黏層（1）黏膠分散型：藥物分散在壓敏膠（骨架、貯庫(kù)、控釋材料），鋪于背襯材料上。可制成多層不同濃度的含藥壓敏膠第8頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述（2）周邊黏膠骨架型：藥物釋放受骨架組成與藥物濃度影響。骨架：親水性聚合物（PVA、PVP、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺）背襯層黏膠層含藥骨架防黏層第9頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述（3）儲(chǔ)庫(kù)型：高分子材料將藥物和透皮吸收促進(jìn)劑包裹，可在控釋膜表面涂加一定劑量藥物縮短用藥后時(shí)滯。

若控釋膜損壞，造成藥物大量釋放，引發(fā)嚴(yán)重毒副作用。第10頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、經(jīng)皮給藥制劑常用材料1.壓敏膠（黏附、載體、控釋）要求：對(duì)皮膚無(wú)刺激、不致敏；具有足夠的黏附力；良好的生物相容性和防水性能；聚異丁烯類壓敏膠聚丙烯酸酯壓敏膠硅橡膠壓敏膠第11頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.背襯材料、防黏材料與藥庫(kù)材料背襯材料：支持藥庫(kù)或壓敏膠，對(duì)藥物、溶劑、水分、光線有較好的阻隔性能；有一定的強(qiáng)度支撐給藥系統(tǒng)；良好的柔軟性、穩(wěn)定性，不與藥物發(fā)生反應(yīng)。常用：聚對(duì)二苯甲酸二乙酯、聚乙烯、聚苯乙烯、復(fù)合鋁箔膜等二、經(jīng)皮給藥制劑常用材料第12頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、經(jīng)皮給藥制劑常用材料防黏材料：硅化聚酯薄膜、鋁箔-硅紙復(fù)合物、聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物藥庫(kù)材料：軟膏、水凝膠（卡波姆、HPMC、PVA）第13頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.骨架材料：特點(diǎn)：高分子材料物理化學(xué)穩(wěn)定性好，不與藥物反應(yīng)；有適當(dāng)?shù)尼尫潘俾剩环€(wěn)定的吸留藥物；對(duì)皮膚無(wú)刺激；高溫高濕條件下能保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整。常用：PVA、硅橡膠、丙烯酸樹(shù)脂、壓敏膠二、經(jīng)皮給藥制劑常用材料第14頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.控釋膜：EVA聚乙烯膜多孔聚乙烯膜多孔聚丙烯膜。二、經(jīng)皮給藥制劑常用材料第15頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天硬膏劑

具有粘性而供外貼的制劑。由藥物和適當(dāng)?shù)恼承曰|(zhì)混合而成。常均勻涂布在棉布或其他裱背材料上，有時(shí)在裱背材料面上穿許多小孔。貼于皮膚后，在體溫下漸漸發(fā)揮藥效。常用的有膠布（即橡皮膏）和膏藥（如傷膏藥）等。

第16頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第17頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天巴布劑巴布劑是一種外用貼膏劑，在日本有較久的應(yīng)用歷史。系藥材提取物、藥材或/和化學(xué)藥物與適宜的親水性基質(zhì)混合后，被涂布在背襯材料上制成的貼膏劑，由背襯（常用無(wú)紡布、彈力布）、膏體、防黏膜（膏體表面的隔離膜）組成。第18頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)1.角質(zhì)層2.活性表皮3.真皮和皮下脂肪組織：4.皮膚附屬器：毛囊、汗腺、皮脂腺等第二節(jié)藥物經(jīng)皮吸收的途徑表皮層毛細(xì)血管、淋巴、神經(jīng)第19頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移第20頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移

1.藥物→角質(zhì)細(xì)胞間類脂雙分子層→活性表皮→真皮→毛細(xì)血管→體循環(huán)

2.藥物→角質(zhì)層細(xì)胞→活性表皮→真皮中→毛細(xì)血管→體循環(huán)

3.藥物→皮膚附屬器→毛細(xì)血管→體循環(huán)速度快、面積小、藥物先經(jīng)此途徑吸收；適合離子型藥物及水溶性大分子第21頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物通過(guò)皮膚的途徑藥物從介質(zhì)中釋放表面皮脂層通過(guò)表皮通過(guò)附屬器角質(zhì)層毛囊、皮脂腺汗腺細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞間活性表皮真皮毛細(xì)血管吸收第22頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素

一）生理因素：1.皮膚的水合作用：水合程度高，藥物滲透性增加2.角質(zhì)層的厚度：與用藥部位、年齡、性別等多種因素有關(guān)3.皮膚條件：角質(zhì)層受損、某些皮膚病、皮膚溫度等4.皮膚的結(jié)合與代謝：酶含量少、血流量低，首過(guò)效應(yīng)小第23頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.藥物的理化性質(zhì)分配系數(shù)與溶解度：油、水中均較好分子大?。悍肿恿?lt;500分子形狀與立體結(jié)構(gòu)：線性pKa：表皮4.2-5.6，調(diào)節(jié)TDDSpH熔點(diǎn)：小(溶解度的對(duì)數(shù)與熔點(diǎn)的倒數(shù)成正比)分子結(jié)構(gòu)：與角質(zhì)層類脂形成氫鍵第24頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.劑型因素與藥物的性質(zhì)

劑型：半固體>骨架基質(zhì)：親和力pH：解離藥物濃度與面積：適當(dāng)透皮吸收促進(jìn)劑第25頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法一）使用經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑（化學(xué)方法）滲透促進(jìn)劑（penetrationenhancers):是指能加速藥物滲透穿過(guò)皮膚的物質(zhì)。應(yīng)具備條件：1.對(duì)皮膚及機(jī)體無(wú)藥理作用、無(wú)毒、無(wú)刺激及無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；2.應(yīng)用后立即起作用，去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能；3.不引起體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和水分通過(guò)皮膚損失；4.不與藥物及其它附加劑產(chǎn)生物理化學(xué)作用；5.無(wú)色、無(wú)臭；第26頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用促滲劑分類：有機(jī)溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DCMS；有機(jī)酸、脂肪醇：油酸、亞油酸、月桂醇氮酮類及其同系物：表面活性劑：陽(yáng)離子>陰離子>非離子、卵磷脂角質(zhì)保濕及軟化劑：尿素、水楊酸、吡咯酮類貼烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬酸等第27頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天二）促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù)（物理方法）1.離子導(dǎo)入：離子型和大分子多肽類藥物

藥物透過(guò)量與電流強(qiáng)度、電場(chǎng)持續(xù)時(shí)間、藥物解離程度、電極有關(guān)2.超聲導(dǎo)入：高能量和高穿透率的超聲波，適用范圍廣。3.微針：通過(guò)機(jī)械作用在角質(zhì)層上形成直徑為微米級(jí)的小洞。第28頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天三）藥劑學(xué)方法微米或納米級(jí)藥物載體，如微乳、脂質(zhì)體、納米粒等。第29頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、藥物經(jīng)皮滲透的實(shí)驗(yàn)方法（一）實(shí)驗(yàn)薄膜人的皮膚；動(dòng)物皮膚（去毛）第30頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）實(shí)驗(yàn)裝置立式：貼劑、軟膏、凝膠體外釋放第31頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）實(shí)驗(yàn)裝置臥式：藥物滲透性試驗(yàn)，用于選擇藥物及透皮吸收促進(jìn)劑第32頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）介質(zhì)擴(kuò)散液：藥物飽和水溶液，少量藥物結(jié)晶接受液：生理鹽水、pH7.4磷酸鹽緩沖液防腐劑第33頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備

一、制備（一）黏膠分散型原料藥背襯層含藥膠液壓敏膠混勻涂布烘干防黏層沖切包裝成品第34頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）周邊黏膠骨架型第四節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備

藥物含藥膠背襯膜成品保護(hù)膜凝膠包裝親水膠、水、丙二醇加熱澆鑄冷卻圓片切割壓敏膠第35頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）儲(chǔ)庫(kù)型第四節(jié)經(jīng)皮吸收制劑的制備

混合藥物混懸液成品藥物混懸介質(zhì)定量注入成型包裝保護(hù)膜背襯膜控釋膜壓敏膠第36頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、舉例（一）芬太尼貼劑儲(chǔ)庫(kù)層：芬太尼14.7mg