癌基因抑癌基因與信號網(wǎng)絡(luò)

關(guān)于癌基因抑癌基因與信號網(wǎng)絡(luò)癌基因oncogene

:其編碼的產(chǎn)物能導(dǎo)致正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞，其效應(yīng)是顯性的病毒癌基因v-onc:病毒(大多數(shù)為逆轉(zhuǎn)錄病毒)基因組中能誘發(fā)腫瘤的核酸片段，如v-Src。它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復(fù)制也沒有作用原癌基因（細胞癌基因）c-onc：與癌基因同源、正常細胞內(nèi)調(diào)控生長和分化的基因，變異后成為癌基因。第一節(jié)癌基因與信號通路第2頁,共77頁，2024年2月25日，星期天一、病毒癌基因和原癌基因1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒RSV的致癌作用1975年從RSV中分離到src癌基因（編碼的蛋白質(zhì)具有酪氨酸激酶活性）1976年發(fā)現(xiàn)正常雞細胞DNA中純在和src基因高度相似的序列第3頁,共77頁，2024年2月25日，星期天原癌基因特點：廣泛存在于正常真核細胞基因組中的正?；颍叨缺Ｊ?，看家基因，在生長分化發(fā)育中起重要作用，表達受嚴格調(diào)控和時空限制未激活時無致癌活性，對正常細胞無害，在某些因素作用下，發(fā)生數(shù)量上或結(jié)構(gòu)上的變化時，才引起細胞癌性轉(zhuǎn)化生理功能調(diào)節(jié)細胞生長增殖，常為生長因子或其受體基因調(diào)節(jié)細胞發(fā)育分化，調(diào)節(jié)胚胎器官發(fā)育，調(diào)節(jié)細胞凋亡

第4頁,共77頁，2024年2月25日，星期天病毒癌基因與細胞癌基因比較1.v-onc通常丟失c-onc兩端的某些序列2.v-onc沒有內(nèi)含子3.v-onc外顯子與同源的c-onc也有微小差別4.v-onc出現(xiàn)堿基取代或缺失較c-onc常見第5頁,共77頁，2024年2月25日，星期天常見細胞癌基因表達產(chǎn)物功能分類類別癌基因產(chǎn)物跨膜生長因子erb、neu、fms、ros、kit、ret、seaEGF受體及相似物，M-CSF受體膜結(jié)合Tyr蛋白激酶src族(src、fgr、yes、lck、nck、fym、met、trk)胞漿Ser/Thr蛋白激酶raf、mos、cot、pl-1非蛋白激酶受體mas、erb血管緊張素受體，甲狀腺素受體信息傳遞蛋白類H-ras、K-ras、N-ras生長因子類sis、int-2PDGF-2、FGF同類物核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類c-myc、N-myc、L-myc、Lyl-1、fos、jun、tcR、rel、met、bcl-1、bcl-2、mym、ets、ski轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄因子AP-1、T細胞抗原受體的β鏈、NF-κB相關(guān)蛋白第6頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1、蛋白酪氨酸激酶受體信號

第一個發(fā)現(xiàn)的人類癌基因—Ras（小GTP酶）

以Ras為代表的小GTP結(jié)合蛋白是很多受體酪氨酸激酶信號傳遞的匯聚點，也是傳遞胞外信號的重要途徑。

Ras家族有多個高度保守的蛋白，包括H-Ras，N-Ras，K-Ras，R-Ras，Rap1，R-Ras3等。第7頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Ras蛋白定位于細胞質(zhì)膜內(nèi)表面Ras蛋白像分子開關(guān)一樣，在無活性的GDP結(jié)合狀態(tài)和有活性的GTP結(jié)合狀態(tài)間轉(zhuǎn)換。GEF：鳥苷酸交換因子；GAP：GTP酶活化蛋白第8頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Ras的功能

Ras依細胞種類和胞外環(huán)境不同而有不同的功能。?成纖維細胞：促進細胞進入細胞周期和DNA合成；

?PC12細胞：導(dǎo)致細胞的終末分化；

?成肌細胞：活化的Ras妨礙細胞從細胞周期的退出，并負調(diào)節(jié)肌肉組織特定的mRNA的轉(zhuǎn)錄；

?Ras能調(diào)節(jié)細胞的增殖、存活和分化等重要過程；

?H-Ras和N-Ras基因敲除的小鼠沒有任何明顯的異常表型，而K-Ras基因敲除的小鼠是胚胎致死的，且還有肝臟和造血系統(tǒng)的異常。第9頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Ras和癌癥

Ras引發(fā)癌癥的證據(jù)來自于人們發(fā)現(xiàn)了具有轉(zhuǎn)化能力的反轉(zhuǎn)錄病毒，Harvey和Hirsten肉瘤病毒。這兩個病毒里分別含有細胞中H-Ras和K-Ras衍生而來的癌基因。

實驗證實：將人腫瘤細胞的基因組DNA轉(zhuǎn)染到NIH3T3小鼠成纖維細胞中，可引起后者轉(zhuǎn)化，然后從轉(zhuǎn)化的癌細胞中分離DNA，得到病毒Ras基因的人類同源基因。

臨床數(shù)據(jù)：Ras在人類15%的腫瘤中因突變而被致癌性地激活，其中在胰腺癌中突變率高達90%。第10頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Ras的調(diào)節(jié)蛋白失活

例子：NF1（神經(jīng)纖維瘤蛋白，neurofibromin）是Ras的一個GAP。遺傳繼承一個NF1的缺陷等位基因，易患I型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤。如果兩個等位基因都失活，則會引發(fā)癌變。第11頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Ras下游的信號1.

Ras—>Raf—>MAP激酶級聯(lián)反應(yīng)（ERK通路）Raf可與Ras結(jié)合并被激活。一旦Raf被激活，它能進一步激活MEK（促分裂素/胞外信號調(diào)節(jié)激酶激酶,mitogen/extracelluarsignalregulatedkinasekinase）。激活的MEK能激活MAP激酶（胞外信號調(diào)節(jié)激酶，extracelluarsignalregulatedkinase,ERK）?；罨腗AP能被轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，激活一系列轉(zhuǎn)錄因子，啟動效應(yīng)基因的表達，包括c-fos，c-myc。ERK通路能導(dǎo)致細胞DNA合成增加，促進細胞增殖等。第12頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

2、癌基因與細胞存活信號通路

細胞存活還是死亡？這是個問題！

細胞存活或死亡的調(diào)節(jié)在器官發(fā)育和成體正常的生理功能中都極為重要。多器官生物的發(fā)育過程中，一些細胞會凋亡，而另一些細胞會存活。在成體時期，調(diào)節(jié)細胞存活才能維持自我平衡。損傷的細胞必須要清除，而終極分化的細胞要維系。第14頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Bcl-2蛋白家族Bcl家族有多于15個家族成員，可以根據(jù)功能和Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域（Bcl-2homologydomain，BH）的數(shù)目分為三類。?抑凋亡因子，包括Bcl-2和Bcl-XL，含4個BH結(jié)構(gòu)域（BH1~BH4）。?促凋亡因子，包括Bax和Bak，含3個BH結(jié)構(gòu)域（BH1~BH3）?含單個BH3結(jié)構(gòu)域的促凋亡因子，如Bid和Bim。三類蛋白可以相互形成同二聚體和異二聚體。第15頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

Bcl-2基因位點在多種腫瘤中都有基因異位，如濾泡性淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。

其它如Ras和Myb等癌基因也能誘導(dǎo)Bcl-2的表達。在多種癌癥中，可以觀察到抑凋亡因子的過表達和促凋亡因子的負調(diào)控或失活。

第17頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共77頁，2024年2月25日，星期天PI3K依賴的通路

PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（脂質(zhì)激酶），催化ATP上的γ-磷酸基團轉(zhuǎn)移到肌醇磷脂上。

PI3K含兩個亞基：p85調(diào)節(jié)亞基+p110催化亞基。

PI3K及其下游的效應(yīng)因子Akt具有顯著的抑制凋亡和促進細胞存活的作用。抑癌基因PTEN負調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路。PTEN能將磷脂酰肌醇的3位去磷酸化，直接拮抗PI3K的作用。第19頁,共77頁，2024年2月25日，星期天在很多卵巢癌細胞中，編碼PI3K的p100催化亞基的基因位點發(fā)生了擴增；此外激活性的突變也高頻地發(fā)生在很多腫瘤中。Akt是病毒癌基因v-Akt的細胞同源基因。Akt1在原發(fā)性胃癌中擴增了20倍。Akt2在胰腺癌，卵巢癌和乳腺癌中發(fā)生了基因擴增和過表達。

Akt2的過表達更頻繁地發(fā)生在低分化的、惡性更高的癌細胞里。PTEN在很多神經(jīng)膠質(zhì)瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、前列腺癌、腎癌和小細胞肺癌中都發(fā)生了突變。PTEN位點的生殖性突變可導(dǎo)致遺傳性的腫瘤綜合征第20頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共77頁，2024年2月25日，星期天3、細胞因子受體信號

很多細胞因子、激素和生長因子都能激活一類與RTK不具有序列相似性的受體，這些受體被定義為細胞因子受體。

發(fā)現(xiàn)于干擾素的信號傳導(dǎo)研究中，現(xiàn)在已知在幾乎所有細胞因子信號的傳遞中，該途徑都發(fā)揮著重要的作用。促紅細胞生成素受體的突變可導(dǎo)致致癌性激活，使得它的活性得到組成性增強，并能使造血系統(tǒng)的靶細胞癌變。第22頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共77頁，2024年2月25日，星期天4、神經(jīng)遞質(zhì)

來自生物體內(nèi)外部環(huán)境的化學(xué)及物理刺激被人體感受后悔產(chǎn)生信號，這些信號的傳遞是有很多被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的小分子介導(dǎo)的。比如：乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血管緊張素、腦啡肽等等。配體引發(fā)兩種受體：一種是離子通道偶聯(lián)受體，另一種是有7個跨膜結(jié)構(gòu)域的受體，后者能與G蛋白異三聚體結(jié)合。第24頁,共77頁，2024年2月25日，星期天當與特異的配體結(jié)合后，G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）發(fā)生構(gòu)象變化，造成它從失活的GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)換到GTP結(jié)合的活化狀態(tài)，激活下游信號。主要的下游效應(yīng)因子為蛋白激酶A（PKA），蛋白激酶C（PKC）和鈣離子信號。

GPCR能激活不同的調(diào)節(jié)細胞分化和增殖的傳導(dǎo)通路。促甲狀腺激素受體的突變激活在甲狀腺瘤和甲狀腺癌中經(jīng)常發(fā)生，生殖系突變能導(dǎo)致家族性的甲狀腺功能亢進。

GPCR和G蛋白在癌細胞里最通常的活化機制是受體過表達和自分泌刺激。第25頁,共77頁，2024年2月25日，星期天5、Wnt信號通路

Wnt是一個高度保守的多成員配體家族，在軀體模板形成和細胞命運決定的很多發(fā)育過程中起重要作用。在成體中，Wnt在干/祖細胞的增殖和分化中很重要。在一些乳腺癌和卵巢癌里，Wnt信號通路因為自分泌機制而處于組成性激活狀態(tài)。更常見的是Wnt通路的下游分子參與癌癥的發(fā)生。

β-catenin的磷酸化位點突變，抑制了其降解，使其累積在胞質(zhì)和核內(nèi)，持續(xù)發(fā)揮作用。第26頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1.基因突變2.基因擴增3.基因重排4.病毒的插入三、原癌基因的激活機理C-onc只有在出現(xiàn)某些異常時才有致癌作用。原癌基因變?yōu)榘┗?，癌基因為顯性正調(diào)控基因。癌基因不表達→表達受控制→不受控制

稱癌基因激活（惡性激活）不致癌→致癌第28頁,共77頁，2024年2月25日，星期天基因突變

例如，Ras蛋白第12，13，59，61位密碼子中任何1個發(fā)生突變時，GTP酶活性低1000倍左右。突變后Ras不能迅速水解GTP-GDP，結(jié)果使Ras持續(xù)處于GTP結(jié)合的激活狀態(tài)，能夠在沒有生長因子刺激的情況下激活下游生理事件，使細胞持續(xù)增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

癌性的Ras能夠使永生化的嚙齒類成纖維細胞核表皮細胞發(fā)生癌變，但是Ras單獨不能使原代小鼠和人得成纖維細胞發(fā)生癌變，而是會使這些細胞永久性的生長停滯，被稱為“復(fù)制休止”，類似于原代細胞在體外培養(yǎng)多次傳代以后的現(xiàn)象。這種休止反應(yīng)取決于p16INK4A和p53這些抑癌基因的功能。第29頁,共77頁，2024年2月25日，星期天基因突變第30頁,共77頁，2024年2月25日，星期天染色體易位與基因重排

染色體易位：染色體一部分跑到（易位）另一染色體上去了

基因重排：DNA分子一部分斷鏈，新的部位重接，然后基因發(fā)生重新排列組合的過程。染色體易位往往導(dǎo)致基因重排，對原癌基因產(chǎn)生兩種后果：①表達融合蛋白——易位使原癌基因與其它基因重排在一起，產(chǎn)生一個融合基因，表達一個融合蛋白，這個蛋白具有轉(zhuǎn)化活性②原癌基因異常的異位表達——將原癌基因置于另一個旺盛表達基因的控制之下，就會使之異常的異位表達第31頁,共77頁，2024年2月25日，星期天易位基因融合導(dǎo)致原癌基因產(chǎn)物功能激活

如慢性粒細胞性白血?。–hronicMyelognousLeukemia,CML）存在染色體易位和基因融合

易位：t（9；22），9號染色體和22號染色體

融合：產(chǎn)生“bcr-ab1”融合基因，

激活：融合基因產(chǎn)物具有增強酪氨酸激酶的活性

致癌：改變了細胞多種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化水平和細胞微絲機動蛋白的功能，從而擾亂了細胞內(nèi)正常的信號傳導(dǎo)途徑，使細胞失去了對周圍環(huán)境的反應(yīng)性，并抑制了凋亡的發(fā)生。Ph（Philadelphia）染色體，1960年在費城首次發(fā)現(xiàn)的。第32頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共77頁，2024年2月25日，星期天染色體易位導(dǎo)致原癌基因的轉(zhuǎn)錄激活

濾泡性淋巴瘤中，凋亡抑制蛋白BCL2基因與免疫球蛋白重鏈啟動子融合，受其調(diào)控，結(jié)果使BCL2蛋白過量表達，抑制細胞正常凋亡。第35頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共77頁，2024年2月25日，星期天基因擴增一般癌基因多為單拷貝（copy，單拷貝，即1份）基因。原癌基因擴增是基因數(shù)量的增加或轉(zhuǎn)錄活性的增加，產(chǎn)生過量的表達蛋白也會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

拷貝數(shù)（copynumber）細胞所含的按每一基因組計算的某種質(zhì)?；蚧虻臄?shù)目在基因擴增過程中，正常

DNA

復(fù)制（replication）過程出現(xiàn)嚴重“漏洞”。結(jié)果是，從

染色體（chromosome）某一區(qū)域復(fù)制出的不是一個復(fù)制本而是許多個復(fù)制本。第37頁,共77頁，2024年2月25日，星期天癌基因擴增的染色體結(jié)構(gòu)有：①雙微體：擴增區(qū)域的復(fù)制本產(chǎn)量如此多，實際上形成了它們自己的小的假染色體。擴增片段游離于染色體外，可見為雙球形小體，也叫點狀假染色體。②均染區(qū)：是染色局部擴增形成的。擴增的DNA片段位于染色體內(nèi)，形成大段的擴增區(qū)域，在染色體顯帶染色時，可見正常條帶之外的勻質(zhì)染色體區(qū)域。③姊妹染色單體非均等交換：姊妹染色單體之間發(fā)生了非均等交換，結(jié)果一個子細胞中該染色體較長，具有同源重復(fù)（基因擴增），另一個細胞中對應(yīng)的染色體較短（基因刪除）。結(jié)果：癌基因表達異常增多第38頁,共77頁，2024年2月25日，星期天基因擴增第39頁,共77頁，2024年2月25日，星期天多藥耐藥基因(

MultipleDrugResistance，MDR)擴增

腫瘤細胞對一種化療藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其它的多種化療藥物也產(chǎn)生不同程度的藥耐性，致使藥物的療效不斷的下降。

是化療失敗的重要原因。

MDR1基因編碼一個跨膜蛋白，起到阻止某些藥物進入細胞內(nèi)，將進入細胞的藥物排出的作用。正常情況下，該蛋白的的這兩種作用對于大劑量的化療藥物而言是微不足道的。

MDR1基因常會發(fā)生擴增，使產(chǎn)物量非正常地增多。第40頁,共77頁，2024年2月25日，星期天病毒基因組插入

前病毒整合到宿主染色體中去的病毒DNA（不管是源于DNA還是RNA病毒）稱之為前病毒。這段DNA可隨宿主DNA一起復(fù)制傳給子細胞。1、轉(zhuǎn)錄激活獲得啟動子與增強子。當逆轉(zhuǎn)錄病毒的長末端重復(fù)序列（含強啟動子和增強子）插入原癌基因附近或內(nèi)部時，啟動下游基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致癌變。

第41頁,共77頁，2024年2月25日，星期天1987年Hayward和Astrin等同時發(fā)現(xiàn)禽蛋白血病毒（aviancellkemiavirusALV）感染細胞后，可以激活細胞c-myc原癌基因，誘發(fā)雞B細胞淋巴瘤。ALV本身沒有轉(zhuǎn)化基因，即v-onc，但其病毒兩端LTR的啟動子啟動c-myc的轉(zhuǎn)錄，該啟動子不受細胞的調(diào)控，持續(xù)轉(zhuǎn)錄c-myc，導(dǎo)致細胞癌變。LTR的增強子可以強化啟動子的這一作用。還可促進c-myc本身的啟動子發(fā)揮作用。

帶有v-onc的病毒插入基因組后，也可歸于這一類。第42頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共77頁，2024年2月25日，星期天2、翻譯激活

實驗證明，翻譯效率與起始密碼前的5′非編碼區(qū)的AUG有關(guān)，該AUG稱5′-AUG，去掉5′-AUG，翻譯效率就提高。例如，1988MarthJD發(fā)現(xiàn)病毒引起的LCK原癌基因的激活就屬此例。在LAStRA淋巴瘤細胞中，由于lck編碼的酪氨酸蛋白激酶的激活而導(dǎo)致白血病的發(fā)生。激活的原因是：前病毒Mo-MLV（moloney小鼠白血病病毒）插入使宿主基因發(fā)生了重排，重排后LCK基因的轉(zhuǎn)錄（transcript）起始于前病毒LTR，使LCKmRNA轉(zhuǎn)錄提高了7倍，翻譯產(chǎn)物提高了50多倍。第44頁,共77頁，2024年2月25日，星期天

宿主細胞因此失去了（正常LCKmRNA5′非編碼區(qū)的）177bp，取而代之的是病毒LTR240bp正常的LCKmRNA的起始密碼（AUG）前有3個5′AUG5′LCKAUG…AUG…AUG…AUG3′①

點突變使第2個AUG變?yōu)镃UG，翻譯效率增加3-4倍②

使5′端138bp核苷酸顛倒而清除3個AUG翻譯效率增加7倍③

缺失138bp核苷酸序列，翻譯效率增加9-10倍。正常情況下，含5′-AUG的基因在哺乳類基因中僅占10%，而在原癌基因中表達65%，可見原癌基因受到嚴密的調(diào)控，這是一種調(diào)控機制。第45頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第46頁,共77頁，2024年2月25日，星期天五、幾種主要的原癌基因ras基因:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白中的小G蛋白

H-ras,K-ras,N-ras？

ras癌基因：點突變?yōu)橹饕せ罘绞侥[瘤檢出率為10%-15%Ras水解GTP下降，處于激活狀態(tài)，不與信號物質(zhì)結(jié)合也傳遞生長信號myc基因：核轉(zhuǎn)錄因子，與DNA結(jié)合NFbcl-2基因：膜蛋白，抑凋亡，與myc協(xié)同抑制p53第47頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共77頁，2024年2月25日，星期天**正常細胞內(nèi)，抑制細胞生長、增殖，具有潛在抑癌作用的基因。此類基因突變、缺失或失活，引起細胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤。抑癌基因（anti-oncogene）腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）第二節(jié)抑癌基因第49頁,共77頁，2024年2月25日，星期天一、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)細胞融合技術(shù)，腫瘤細胞與正常細胞融合，成瘤能力受抑制視網(wǎng)膜母細胞瘤家族缺乏Rb基因二次打擊學(xué)說：等位基因之一突變來自親體，第二次突變是體細胞突變，純合缺陷導(dǎo)致腫瘤第50頁,共77頁，2024年2月25日，星期天Knudson的二次突變學(xué)說20世紀70年代，AlfredKnudson提出了腫瘤抑制基因模式，以解釋遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）的發(fā)病機制。第51頁,共77頁，2024年2月25日，星期天遺傳性腫瘤病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，并且傳遞給胚胎發(fā)育的每一個體細胞，第二次突變隨機發(fā)生在體細胞中。在這種情況下，雙側(cè)視網(wǎng)膜的細胞都有可能發(fā)生第二次突變并形成腫瘤。（生殖細胞突變+體細胞突變遺傳性腫瘤）非遺傳性腫瘤是同一個體細胞發(fā)生兩次獨立的突變，而在雙側(cè)視網(wǎng)膜同一細胞都發(fā)生二次突變的可能性較小。（正常體細胞兩次突變散發(fā)性腫瘤）主要論點第52頁,共77頁，2024年2月25日，星期天正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性細胞需要一次以上的突變事件的發(fā)生正常人約有1014個細胞，在人的整個一生中約進行1016次細胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠高于這個數(shù)值。如果單個突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)突變率計算，人一生中大約有28％細胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。第53頁,共77頁，2024年2月25日，星期天二、抑癌基因的定義是一類存在與正常細胞內(nèi)、調(diào)控細胞生長，具有潛在抑癌作用的基因第54頁,共77頁，2024年2月25日，星期天抑癌基因的特點抑制細胞增殖、誘導(dǎo)分化凋亡，對生長負調(diào)抑制原癌基因的過度激活、表達，突變、缺失可引起細胞惡性轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，突變后成為癌基因第55頁,共77頁，2024年2月25日，星期天二、抑癌基因的分類和功能

Rb,

p53,p16,APC,DCC,MCC,BRCA,DPC4轉(zhuǎn)錄因子，細胞周期調(diào)控:Rb，p53細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白：p15，p16細胞黏連：DCCDNA修復(fù)：BRCA第56頁,共77頁，2024年2月25日，星期天幼年發(fā)病，約85%的病例為1～5歲兒童。腫瘤長入玻璃體內(nèi)，致瞳孔內(nèi)出現(xiàn)黃白色光反射（“貓眼”）。眼底鏡下可見玻璃體內(nèi)有白色瘤塊和大量白色渾濁點。有的腫物上有許多新鮮血管。第57頁,共77頁，2024年2月25日，星期天RB基因——視網(wǎng)膜母細胞瘤基因作用是抑制增殖，誘導(dǎo)分化凋亡編碼P105蛋白，非磷酸化為活化型RbP105G0/G1期與轉(zhuǎn)錄因子(E-2F)結(jié)合P105—E-2F無活性S期P105-磷酸化P105－PE-2F活性細胞增殖第58頁,共77頁，2024年2月25日，星期天第59頁,共77頁，2024年2月25日，星期天p53基因與人類腫瘤相關(guān)性研究得最多的一個基因，約50-60%以上的腫瘤p53均突變。

p53是G1/S檢查站的分子警察（正常p53，稱野生型p53），活性形式為同源四聚體．顯性負調(diào)控第60頁,共77頁，2024年2月25日，星期天P53基因——基因組的保護神與腫瘤相關(guān)性最高的基因野生型為抑癌基因，突變型為癌基因11個外顯子，5、8外顯子發(fā)生點突變野生型半衰期很短，免疫化學(xué)測出來的都是突變型作用是抑制增殖，誘導(dǎo)分化凋亡P53突變的腫瘤預(yù)后差第61頁,共77頁，2024年2月25日，星期天N端可以與轉(zhuǎn)錄輔助活化因子p300/CBP結(jié)合，促進靶基因轉(zhuǎn)錄．

＊p21蛋白基因

＊GADD45(growtharrest-andDNAdamage-induciblegene45)基因，產(chǎn)物為DNA修復(fù)蛋白第62頁,共77頁，2024年2月25日，星期天p53是G1期能否進入S期的分子警察復(fù)制DNA損傷p53p21P21-cyclin-CDK復(fù)合物Rb-E2FRb-P+E2F阻滯G1期修復(fù)無法修復(fù)凋亡誘導(dǎo)（P21WAF1/CIP1）（Cyclin-CDK活性抑制）第63頁,共77頁，2024年2月25日，星期天P16（衰老基因）黑色素瘤細胞中首先發(fā)現(xiàn)CDK4的抑制蛋白，CDK4使Rb磷酸化失活，從而抑制細胞增殖Cyclin-D與之競爭結(jié)合CDK4，促細胞增殖第64頁,共77頁，2024年2月25日，星期天細胞衰老主導(dǎo)基因P16的作用機理細胞衰老是生物衰老的基本單位，老年病的發(fā)病基礎(chǔ)．童坦君等在國際上初步闡明了細胞衰老主導(dǎo)基因p16影響衰老進程的機制，以及它在衰老過程中高表達的原因．

細胞衰老過程中p16基因表達比年輕時高10—20倍，在國際上紛紛認為它是細胞衰老主導(dǎo)基因。抑制p16并未激活端粒酶，但可促進抑癌基因Rb蛋白的磷酸化，因此，抑制p16的延緩衰老作用與端粒酶無關(guān)，與抑癌基因Rb蛋白因磷酸化而失活有關(guān)，從而初步闡明了p16影響衰老進程的機制．第65頁,共77頁，2024年2月25日，星期天nm23腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，最有應(yīng)用前景nm23蛋白參與微管聚合，影響細胞骨架形態(tài)，細胞運動與黏附，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Nm23變異使微管聚合，形成非整倍體腫瘤細胞，影響細胞骨架引起細胞運動，參與浸潤轉(zhuǎn)移，第66頁,共77頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌相關(guān)的抑癌基因APC：一個等位基因突變在腺瘤階段兩個等位基因突變在腺癌階段DCC：多發(fā)性腸腺瘤后期50%突變結(jié)直腸癌70%突變

與細胞黏附和通訊有關(guān)MCC：與結(jié)直腸癌、肺小細胞癌相關(guān)早期腺瘤→中期腺瘤→后期腺瘤→腺癌→轉(zhuǎn)移