痛風藥物治療及進展

關(guān)于痛風藥物治療及進展藥物治療12臨床思考

相關(guān)治療123

主要內(nèi)容33參考文獻4第2頁,共68頁，2024年2月25日，星期天概述

痛風是長期嘌呤代謝紊亂，及（或）尿酸排泄減少，所引起的一組特異性、代謝性疾病。

痛風是以尿酸鈉晶體在關(guān)節(jié)及其周圍組織沉積為特征的關(guān)節(jié)炎。高尿酸血癥被認為是發(fā)生痛風的前期狀態(tài)[1]，然而并非所有高尿酸血癥患者都會發(fā)展為痛風。近年來隨著人們生活水平的提高，痛風和高尿酸血癥的發(fā)病率呈上升趨勢，在我國的患病率約為0.15％--0.67％。

張照偉，傅繼華.痛風的藥物治療新進展[J].安徽醫(yī)藥，2011，15（4）：408-410.第3頁,共68頁，2024年2月25日，星期天痛風的發(fā)病機制第4頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的定義高尿酸血癥（HUA）:是指在370C時血清中尿酸含量

男性超過：420umol/L（7.0mg/dl）女性超過：357umol/L（6.0mg/dl）這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽沉積在組織中，造成痛風組織學改變。理想的尿酸濃度為：300umol/L第5頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

痛風的自然病程可分為急性發(fā)作期、間歇發(fā)作期、慢性痛風石病變期。5%-18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風1%痛風患者血尿酸始終不高高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風高尿酸血癥—生化類型

痛風—臨床疾病(只有特征性關(guān)節(jié)炎伴高尿酸血癥時，才有助于痛風的臨床診斷)第7頁,共68頁，2024年2月25日，星期天痛風治療的目的：①迅速有效地緩解和消除急性發(fā)作癥狀；②預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)；③糾正高尿酸血癥，促使組織中沉積的尿酸鹽晶體溶解，并防止新的晶體形成，從而逆轉(zhuǎn)和治愈痛風；④治療其他伴發(fā)的相關(guān)疾病。第8頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非藥物治療第9頁,共68頁，2024年2月25日，星期天概述痛風的防治靶點示意圖：第10頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物治療急性發(fā)作期1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)2、秋水仙堿3、糖皮質(zhì)激素4、IL-1抑制劑第11頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥(NSAIDs).概述：各種NSAIDs均可有效緩解急性痛風癥狀，治療急性痛風的首選藥物，可以有效緩解90%患者的疼痛，5~7d后癥狀緩解。作用機制：這類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶的活性而發(fā)揮抗炎作用。研究顯示，NSAIDs藥物之間的療效無顯著性差異[1]。此類藥物間不能聯(lián)合使用；且應(yīng)注意用藥個體化；初始時必須給予足量NSAIDs并且隨著癥狀的消退逐漸減小劑量。研究表明，口服依他昔布120mgqd治療急性痛風，其療效與口服吲哚美辛50mgtid的療效相當。CronsteinBN，

TerkeltaubR.Theinflammatoryprocessofgoutanditstreatment[J]．ArthritisResTher，2006，8（3）：51-53.第12頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非選擇性NSAIDs：吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸等常用。吲哚美辛：對關(guān)節(jié)的腫痛有良效。75-150mg/d,分3次服用。還有舒林酸、阿西美辛，前者較適用老年患者及腎功能有損害的患者。非甾體抗炎藥(NSAIDs)第16頁,共68頁，2024年2月25日，星期天布洛芬：療效好，不良反應(yīng)少，是常用于治療關(guān)節(jié)腫痛的藥物。劑量1.2-3.2mg/d,分3-4次服用。芬必得是其緩釋制劑，服用方法為300mg,每日2次。雙氯芬酸：劑量75-150mg/d,分3次服用。除胃腸道不良反應(yīng)外偶可出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高及皮疹。美洛昔康：既達到治療效果又使不良反應(yīng)降低。劑量7.5-15mg/d,分1-2次服用。第17頁,共68頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)：主要為胃腸道癥狀，也可能加重腎功能不全、影響血小板功能等。必要時可加用胃保護劑，活動性消化性潰瘍禁用，伴腎功能不全者慎用。第18頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

非甾體抗炎藥(NSAIDs)

非甾體抗炎藥(NSAIDs)選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑：作用機制：通過抑制了COX、減少前列腺素（PG）和血栓素的生成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。Cox-2為誘導(dǎo)酶，主要存在于炎癥部位，對炎癥中的PGs釋放起主導(dǎo)地位。此類藥對Cox-1抑制較弱，對Cox-2抑制較強。代表藥物：羅非昔布、塞來昔布、依托考昔、艾瑞昔布第19頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥(NSAIDs)優(yōu)點：

胃腸道不良反應(yīng)降低了50%，而臨床療效不亞于非選擇性NSAIDs?；颊邔@類藥物耐受性好，而且安全性高、預(yù)期療效強。缺點：COX-2抑制劑可能引起嚴重的心血管不良反應(yīng)，其使用范圍也受到一定的限制。1998年和1999年，根據(jù)COX理論開發(fā)的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了。第一個是輝瑞公司的塞來昔布（商品名：西樂葆），另一個就是默沙東公司的羅非昔布（商品名：萬絡(luò)）。第20頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥(NSAIDs)羅非昔布：長時間大劑量應(yīng)用羅非昔布引起心肌梗死和腦卒中的發(fā)病危險，導(dǎo)致該藥在2004年從全球市場撤市。塞來昔布：受“萬絡(luò)事件”影響，塞來昔布2005年銷售額大跌。隨著療效及安全性得到認可，塞來昔布用量逐步恢復(fù)。第21頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非甾體抗炎藥(NSAIDs)依托考昔：依托考昔是一種鎮(zhèn)痛藥物，其性能較傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(NSAIDs)有所提高，是唯一已經(jīng)證實的治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎有效的昔布類藥物。艾瑞昔布：艾瑞昔布是我國自主研發(fā)新一代非甾體抗炎藥，已進入二期臨床的一種高度選擇性COX-2抑制劑。它主要抑制COX-2，從而抑制炎性前列腺素的產(chǎn)生，抑制炎癥。它較少抑制COX-1，因此很少影響生理保護功能?？寡祖?zhèn)痛作用良好，副作用很少。第22頁,共68頁，2024年2月25日，星期天作用機制：本品可能是通過減低白細胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成從而減少尿酸結(jié)晶的沉積，減輕炎性反應(yīng)，起到止痛作用。主要用于急性痛風，對一般疼痛、炎癥和慢性痛風無效。不良反應(yīng)：秋水仙堿不良反應(yīng)較多，主要是嚴重的胃腸道反應(yīng)，也可引起骨髓抑制、肝細胞損害、過敏、神經(jīng)毒性等。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，腎功能不良者應(yīng)減量使用。秋水仙堿第23頁,共68頁，2024年2月25日，星期天秋水仙堿規(guī)格首劑1h后劑量12h后劑量中國1.0mg1.0mg0.5mg(1-2h)癥狀緩解或出現(xiàn)不良反應(yīng)以6mg為極限以后改0.5mg3次/d維持ACR1.2mg1.2mg0.6mg0.6mg1~2次/d1.0mg1.0mg0.5mg0.5mg3次/d中國痛風藥物治療指南與ACR對照：注意：在使用秋水仙堿治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎時，應(yīng)避免與別嘌醇同用，因為在急性發(fā)作期，別嘌醇促使尿酸結(jié)晶溶解會加重疼痛癥狀，應(yīng)在平穩(wěn)期服用別嘌醇等藥物控制尿酸水平。第24頁,共68頁，2024年2月25日，星期天重新審視（新觀點）：痛風癥狀可在6-12小時內(nèi)減輕，24-48小時內(nèi)控制。如在痛風最初幾小時內(nèi)使用秋水仙堿有效率約為90%，12-24小時內(nèi)使用有效率約為75%，如超過24小時效果就無法預(yù)測。療效/毒性比較狹窄，80%有腹瀉，還有肝腎毒性。靜脈應(yīng)用有致命毒性,如骨髓抑制、腎衰、肝壞死、癲癇、死亡等。一般NSAIDs足以控制癥狀。間歇期不能糾正高尿酸血癥，不能阻止關(guān)節(jié)炎隱性發(fā)展。所以，目前已主張不作為首選。

第25頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共68頁，2024年2月25日，星期天分泌的節(jié)律性：8-10am最高，22時至深夜1時最低，在清晨前后各2小時的時間內(nèi)，分泌量約為全日量的一半一般的服藥時間：每日早晨8時給藥隔日給藥：每隔日上午8時給藥糖皮質(zhì)激素第27頁,共68頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素

治療急性痛風有明顯的療效，可作為急性痛風的補充治療。通常用于不能耐受NSAIDs、秋水仙堿或腎功能不全者。

口服潑尼松20～30mg/d，為避免停藥后癥狀“反跳”，停藥時可加用小劑量秋水仙堿或NSAIDs。ACR：糖皮質(zhì)激素推薦的劑量為潑尼松0.5mg/kg，連續(xù)用藥5~10d停藥?；蛘?.5mg/kg開始，用藥2~5d，7~10d內(nèi)逐漸減量，停藥。第28頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物治療進展治療痛風的新藥:第29頁,共68頁，2024年2月25日，星期天IL-1抑制劑概述（進展）：IL-1是一種多功能細胞因子。IL-1合成和分泌的抑制劑，主要從基因轉(zhuǎn)錄、表達及表達后加工過程抑制IL-1的生成。其中較引人注目的抑制劑有：

皮質(zhì)類固醇

干擾素IL-4，IL-10，IL-13，轉(zhuǎn)化生長因子-P和IL-6等。

環(huán)氧合酶抑制劑IL-1只有與I型的受體結(jié)合才能進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，實現(xiàn)其生理功能。實驗表明，阻斷IL-1與受體結(jié)合的物質(zhì)有望成為抗炎藥物。第30頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

IL-1抑制劑作用機制：尿酸鈉誘導(dǎo)關(guān)節(jié)組織巨嗜細胞分泌產(chǎn)生IL-1p，IL-1p誘導(dǎo)其他巨嗜細胞釋放TNF-α（腫瘤壞死因子-a）、IL-6等炎性介質(zhì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，因此IL-1受體抑制劑適用于一些不能耐受傳統(tǒng)的抗痛風藥的人群。特點：是一類新型且高效的抗急性痛風藥物。IL-1在急性痛風發(fā)作的過程中起了重要作用，此類藥物成本昂貴，預(yù)防給藥方式的局限性，這類藥物的研發(fā)可行性受到了質(zhì)疑。第31頁,共68頁，2024年2月25日，星期天IL-1抑制劑阿那白滯素:由美國Amgen公司研制開發(fā)，于2001年11月在美國上市。屬于非糖基化的IL-1β受體拮抗劑。與天然的人IL-1β受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)相比阿那白滯素的N-末端多出一個蛋氨酸，可與IL-1β受體競爭性結(jié)合，阻斷IL-1β信號傳遞，降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生和疼痛，用于使用別嘌醇治療后痛風復(fù)發(fā)的患者。第32頁,共68頁，2024年2月25日，星期天IL-1抑制劑人抗白介素-1β單克隆抗體:FDA批準了諾華公司Ilaris（人抗白介素-1β單克隆抗體）用于治療兒童與成人的一種罕見的致命性的自體發(fā)炎性疾病——冷吡啉相關(guān)的周期性綜合征(CAPS)。本品可快速并且選擇性地拮抗IL-1β受體，現(xiàn)已進入防治痛風急性發(fā)作的臨床‖期試驗，而且患者有更好的耐受性。報道研究也表明人抗白介素-1β單克隆抗體對痛風的急性發(fā)作有良好的治療作用[1]。利納西普:已經(jīng)在急性痛風患者中進行研究。Soa，DeMeulemeesterM，ShamimT，etal．Canakinumab（ACZ885）vs．triameinoloneacetonidefortreatmentofacuteflaresandpreventionofrecurrentflaresingoutyarthritispatientsrefractorytoorcontraindicatedtoNSAIDsand／orcolchicine[J]．ArthritisRheum，2009，60（6）：195-198．

第33頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物治療間歇期和慢性期1、2、4、抑制尿酸生成藥促尿酸排泄藥堿性藥物3、新型降尿酸藥第34頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物治療宗旨：長期有效地控制血尿酸水平。治療目標：使血尿酸<6mg／dL，以減少或清除體內(nèi)沉積的MSU晶體。

ACR:尿酸應(yīng)降至<357μmol/L（6mg/dL），一般應(yīng)<297.5μmol/L（5mg/dL）對所有痛風患者降尿酸目標是血尿酸<357μmol/L，對于有痛風石的患者，應(yīng)該降至297.5μmol/L以下。第35頁,共68頁，2024年2月25日，星期天注意事項：降尿酸藥物均應(yīng)在急性發(fā)作平息至少2周后，從小劑量開始，逐漸加量。根據(jù)降尿酸的目標水平在數(shù)月內(nèi)調(diào)整至最小有效劑量并長期甚至終身維持。單一藥物療效不好、血尿酸明顯升高、痛風石大量形成時可合用2類降尿酸。在開始使用降尿酸藥物同時，服用低劑量秋水仙堿或NSAIDs至少1個月，以起到預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)的作用。藥物治療第36頁,共68頁，2024年2月25日，星期天抑制尿酸生成藥作用機制：通過抑制黃嘌呤氧化酶(XO)，阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸，其本身在人體內(nèi)逐漸氧化，生成易溶于的異黃嘌呤經(jīng)尿排出，從而降低血尿酸水平。用于原發(fā)性及繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸產(chǎn)生過多型或不宜使用促尿酸排泄藥者。目前我國這類藥物只有別嘌醇一種。第37頁,共68頁，2024年2月25日，星期天別嘌醇用法：成人初始計量一次50mg，一日1-2次，每周可遞增50-100mg，至一日200mg-300mg，分2-3次服用，一日最大計量不得大于600mgCcr<60ml/min,別嘌醇推薦計量為50-100mg/日Ccr<15ml/min,禁用第38頁,共68頁，2024年2月25日，星期天ACR：別嘌醇的起始劑量不應(yīng)超過100mg/d，中、重度CKD患者應(yīng)從更小劑量（50mg/d）開始，然后逐漸增加劑量，找到適合的維持劑量。維持劑量可超過300mg/d，甚至在CKD患者中也可超過此劑量。對于服用劑量大于300mg/d的患者，應(yīng)該注意瘙癢、皮疹和肝酶增高，可盡早發(fā)現(xiàn)嚴重藥疹。注意：別嘌醇的使用應(yīng)該從小劑量開始，可以減少誘發(fā)痛風發(fā)作的可能；別嘌醇相關(guān)的嚴重藥疹與藥物劑量相關(guān)。別嘌醇第39頁,共68頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)：胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、肝酶升高、骨髓抑制等，應(yīng)予監(jiān)測。大約5％患者不能耐受。偶有嚴重的超敏反應(yīng)綜合征，表現(xiàn)為高熱、嗜酸細胞增高，毒性上皮壞死及剝脫性皮炎、進行性肝腎功能衰竭，甚至死亡。腎功能不全會增加不良反應(yīng)風險。應(yīng)根據(jù)腎小球濾過率減量使用。部分患者在長期用藥后產(chǎn)生耐藥性，使療效降低。別嘌醇第40頁,共68頁，2024年2月25日，星期天促尿酸排泄藥作用機制：

通過抑制腎小管重吸收，增加尿酸排泄，從而降低血尿酸。主要用于尿酸排泄減少型，以及對別嘌醇過敏或療效不佳者。

由于這類藥物可使尿中尿酸含量增高，一般慎用于存在尿路結(jié)石或慢性尿酸鹽腎病的患者。急性尿酸性腎病禁用。在用藥期間，特別是開始用藥數(shù)周內(nèi)應(yīng)堿化尿液并保持尿量。腎功能異常影響其療效。第41頁,共68頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共68頁，2024年2月25日，星期天作用機制：丙磺舒主要通過抑制腎小管對尿酸的再吸收而促進尿酸排泄。劑量：從小劑量開始，初用劑量為0.25g，每日2次，2周內(nèi)可增至0.5g，每日3次，最大日劑量≤2g。注意事項：在使用此類藥物時，不宜與水楊酸、噻嗪類利尿藥、呋塞米、利尿酸等抑制尿酸排泄的藥物同用。使用本類藥物期間要多飲水，堿化尿液。不良反應(yīng)：有胃腸道癥狀、皮疹、藥物熱、一過性肝酶升高及粒細胞減少。對磺胺過敏者禁用。丙磺舒第43頁,共68頁，2024年2月25日，星期天苯磺唑酮概述：又名硫氧唑酮，苯磺保泰松，為保泰松的衍生物。強力抑制腎小管對尿酸的重吸收的作用，從而促進尿酸的排泄。一次服藥作用持續(xù)10小時。適用于慢性痛風、痛風性關(guān)節(jié)炎。劑量：初始劑量50mg，每日2次，漸增至100mg，每日3次．每日最大劑量600mg。和苯磺酸合用有協(xié)同的療效。不良反應(yīng)：有胃腸道癥狀、皮疹、粒細胞減少，偶見腎毒性反應(yīng)。本品有輕度水鈉潴留作用，對慢性心功能不全者慎用。第44頁,共68頁，2024年2月25日，星期天作用機制：具有抑制腎小管對尿酸的再吸收作用因而降低血中尿酸濃度。用量：強有力的排尿酸藥，口服易吸收，其代謝產(chǎn)物為有效型。初始劑量25mg／d，漸增至50-100mg，每日1次。根據(jù)血尿酸水平調(diào)節(jié)至維持劑量，并長期用藥。本品可用于輕、中度腎功能不全，但腎小球率過濾<20ml／min時禁忌。不良反應(yīng)：較少，包括胃腸道癥狀(如惡心、嘔吐、胃內(nèi)飽脹感和腹瀉等現(xiàn)象)、皮疹、腎絞痛、粒細胞減少等，罕見嚴重的肝毒性作用。苯溴馬隆第45頁,共68頁，2024年2月25日，星期天ACR:指南對中國廣泛使用的苯溴馬隆未被推薦。主要原因是美國曾發(fā)現(xiàn)服用苯溴馬隆后導(dǎo)致肝功能衰竭，因此該藥被美國FDA禁止使用，目前美國市場已無供應(yīng)。另外一個原因是美國人群中HLA-B*5801陽性率明顯低于一些亞裔人群，在亞裔人群中易發(fā)生的別嘌醇相關(guān)的嚴重藥疹并不多見，因此有條件將別嘌醇作為首選藥物。苯溴馬隆第46頁,共68頁，2024年2月25日，星期天簡述：由Ardea生物科學公司研制，是一種在研用于治療痛風的增加尿酸排泄口服藥。作用機制：抑制腎臟近端小管尿酸轉(zhuǎn)運子URAT1（是一個重要的腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運體），目前正處于臨床II期研究階段。特點：不良反應(yīng)少、使用安全等優(yōu)點。RDEA594第47頁,共68頁，2024年2月25日，星期天新型降尿酸藥：

國外一些新型降尿酸藥物已用于臨床或正在進行后期的臨床觀察，預(yù)計不久將在我國使用。主要有奧昔嘌醇、非布索坦、尿酸酶等藥物治療第48頁,共68頁，2024年2月25日，星期天奧昔嘌醇藥理作用:本藥為黃嘌呤氧化酶抑制藥，是別嘌醇主要的活性代謝物，通過抑制黃嘌呤氧化酶而減少尿酸的生成，降低血漿和尿中的尿酸濃度。適應(yīng)癥：高尿酸血癥，對別嘌醇耐受不良者的痛風發(fā)作有效(國外資料)。特點：本藥作用較別嘌醇稍弱，不良反應(yīng)相對較少。適用于部分對別嘌醇過敏的患者，然而二者之間仍存在30％左右的交叉反應(yīng)。第49頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非布索坦概述：由日本Teijin制藥公司研制開發(fā)，于2008年5月在歐盟首次獲得批準，用于治療高尿酸血癥和痛風。2009年2月又獲美國FDA批準，用于長期治療慢性痛風。作用機制：這是一種分子結(jié)構(gòu)與別嘌醇完全不同的非嘌呤類降尿酸藥物，特異性抑制氧化型及還原型XO，因而其降低尿酸的作用強大、持久，用于治療痛風的慢性高尿酸血癥。適用于別嘌醇過敏的患者。第50頁,共68頁，2024年2月25日，星期天非布索坦優(yōu)點：非布索坦是近年上市的新型XOI，其降尿酸作用與別嘌醇相當或略優(yōu)，研究表明該藥物導(dǎo)致的藥疹明顯低于別嘌醇。本品同時在肝臟代謝和腎臟清除，不完全依賴腎臟排泄，因此可用于輕中度腎功能不全者。缺點：目前非布索坦在中國尚未上市，即便在美國和歐洲各國，藥價依然非常昂貴，該藥和別嘌醇同時被選為首選降尿酸藥物，顯然只是出于臨床療效的考慮，并未考慮藥物經(jīng)濟學因素。不良反應(yīng)：主要有肝功能異常，其他有腹瀉、頭痛、肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀等，大多為一過性輕中度反應(yīng)。非布索坦誘發(fā)甲狀腺功能異常的情況也已被發(fā)現(xiàn)，機制不明。第51頁,共68頁，2024年2月25日，星期天尿酸氧化酶簡述：尿酸氧化酶能催化尿酸成水溶性易被腎臟排泄的尿囊素，由于人類體內(nèi)缺乏尿酸酶基本無法實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化過程，容易發(fā)生高尿酸血癥或痛風。特點：補充尿酸氧化酶是治療高尿酸血癥的又一策略。生物合成的尿酸氧化酶從這一機制來降低血尿酸。第52頁,共68頁，2024年2月25日，星期天藥物治療進展痛風治療新藥：

第53頁,共68頁，2024年2月25日，星期天重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（拉布立酶）作用機制：是由SanofiSynthelabo公司研發(fā)的重組尿酸氧化酶，是一種黃曲霉尿酸酶，可以直接分解體內(nèi)過多的尿酸，快速降低血清中尿酸水平，而且能溶解痛風石，效果優(yōu)于別嘌醇，更適用于不耐受常規(guī)療法的患者。特點：在國外進行的臨床對照試驗表明拉布立酶對高尿酸血癥有顯著治療作用。是痛風降尿酸治療的新選擇。于2001年6月在英國和德國首次上市，2002年7月經(jīng)美國FDA核準上市，已用于高尿酸血癥、難治性痛風和腫瘤溶解綜合征。一般1000U?d－1肌注或靜脈滴注。目前歐美僅批準治療腫瘤溶解綜合征。

該藥為生物制劑，價格昂貴，半衰期短，需頻繁給藥，其可能導(dǎo)致的過敏、耐藥是生物制劑的共同特點，因此被推薦為二線藥物。第54頁,共68頁，2024年2月25日，星期天聚乙二醇化重組尿酸氧化酶：特點：是通過對尿酸酶進行聚乙二醇（PEG）修飾，延長尿酸酶半衰期，維持其穩(wěn)定性從而降低血清中尿酸的含量，治療高尿酸血癥。快速、強力的降低血尿酸療效，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風，特別是腫瘤溶解綜合征患者。本品的其他不良反應(yīng)有待長期觀察。尿酸氧化酶第55頁,共68頁，2024年2月25日，星期天堿性藥物概述：尿中的尿酸存在非離子化(即游離尿酸)和離子化(即尿酸鹽)2種形式。尿酸為弱有機酸，在堿性環(huán)境中可轉(zhuǎn)化為溶解度更高的尿酸鹽，堿化尿液可以使尿酸結(jié)石溶解，利于腎臟排泄，減少尿酸沉積造成的腎臟損害。在降尿酸治療的同時堿化尿液，特別是在開始服用促尿酸排泄藥期間，使尿PH保持在6.5-6.9最為合適。同時保持尿量。第56頁,共68頁，2024年2月25日，星期天堿性藥物碳酸氫鈉片：口服每次0.5～2.0g，每日3次。由于本品在胃中產(chǎn)生CO2，增加胃內(nèi)壓。常見噯氣、腹脹等癥狀，也可加重胃潰瘍；長期大量服用，可引起堿血癥及電解質(zhì)紊亂，充血性心力衰竭、水腫，腎功能不全者慎用。枸櫞酸鉀鈉合劑：

Shohi溶液(枸櫞酸鉀140g，枸櫞酸鈉98g，加蒸餾水至1000m1)，每次10-30ml，每日3次。此外也可選用枸櫞酸鉀鈉顆粒劑、片劑等。第57頁,共68頁，2024年2月25日，星期天腎臟病變的治療:痛風相關(guān)的腎臟病變均是降尿酸藥物治療的指征，應(yīng)選用別嘌醇，同時均應(yīng)堿化尿液并保持尿量。慢性尿酸鹽腎病如需利尿時，避免使用影響尿酸排泄的噻嗪類利尿劑及呋塞米、利尿酸等，其他處理同慢性腎炎。對于尿酸性尿路結(jié)石，經(jīng)過合理的降尿酸治療，大部分可溶解或自行排出。對于急性尿酸性腎病這一急危重癥，迅速有效地降低急驟升高的血尿酸，除別嘌醇外，尿酸酶的使用是正確選擇，其他處理同急性腎功能衰竭。相關(guān)疾病第58頁,共68頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)疾病在選擇降脂藥、降壓藥時，應(yīng)優(yōu)先選擇這些藥物，但不主張單獨用于痛風的治療，而可與XOI合并使用。其中對非諾貝特、氯沙坦研究較多。①降脂藥：非諾貝特、阿托伐他汀、降脂酰胺；②降壓藥：氯沙坦、氨氯地平；③降糖藥：醋磺己脲氯沙坦：降壓藥氯沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，研究顯示，它也具有降尿酸的作用，其降尿酸的作用機制是阻斷尿酸重吸收的陰離子交換途徑，增加尿酸的排泄。氯沙坦所具有的降壓和降尿酸雙重作用，并不是其他血管緊張素受體拮抗劑所共有的，而是其藥物母體所獨有的特點。第59頁,共68頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)疾病非諾貝特:非諾貝特屬第二代苯氧芳酸類藥物，是臨床上常用的調(diào)脂藥物。主要是通過腎臟介導(dǎo)來降低血尿酸，這可能與其本身獨特的化學結(jié)構(gòu)有關(guān)。其結(jié)構(gòu)中兩個苯環(huán)緊密相連，這種結(jié)構(gòu)可能是其能夠通過腎臟旁路途徑增加嘌呤及UA的清除，進而產(chǎn)生強促UA排泄和降低血尿酸作用的原因。其快速降UA時不易引起痛風急性發(fā)作的特性可能與其抗炎特性有關(guān)。在治療高尿酸癥的臨床療效方面，非諾貝特的臨床療效表現(xiàn)要略遜于苯溴馬隆，非諾貝特和苯溴馬隆聯(lián)合治療高尿酸血癥表現(xiàn)出了良好的臨床有效性，且沒有發(fā)現(xiàn)明顯結(jié)石形成，用藥安全性值得肯定[1]。魏曉楠.非諾貝特和苯溴馬隆聯(lián)合治療高尿酸血癥的有效性對比觀察.中外醫(yī)療[J].2013,7-108-110第60頁,共68頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)疾病無癥狀高尿酸血癥的處理原則：目前尚無直接證據(jù)表明溶解于血液中的尿酸對人體有害，除非特別嚴重的或急性血尿酸升高。無癥狀高尿酸血癥應(yīng)以非藥物治療為主，一般不推薦使用降尿酸藥物。在經(jīng)過飲食控制血尿酸仍高于90mg／L；有家族史或伴發(fā)相關(guān)疾病的血尿酸高于80mg／L的患者，可進行降尿酸治療。第61頁,共68頁，2024年2月25日，星期天相關(guān)疾病痛風的預(yù)防用藥：口服秋水仙堿和小劑量NSAIDs是預(yù)防痛風發(fā)作的一線藥物。

在開始降尿酸藥物治療時，首選秋水仙堿0.5mg，1次/d或2次/d，或者服用小劑量萘普生250mg，2次/d，并合用質(zhì)子泵抑制劑。上述藥物無效時，可以采用小劑量糖皮質(zhì)激素，潑尼松≤