藥效學(xué)影響因素

關(guān)于藥效學(xué)影響因素§1藥物的基本作用

Basicactionsofdrugs一、藥物作用與藥理效應(yīng)

Drugaction＆pharmacologicaleffect作用（action）：藥物對機(jī)體的初始作用。效應(yīng)（effect）：初始作用引起的機(jī)體機(jī)能改變。阿托品（-）M-R→擴(kuò)瞳(mydriasis)actioneffect第2頁,共64頁，2024年2月25日，星期天興奮（excitation）：使機(jī)體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機(jī)體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.第3頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

指藥物在適當(dāng)劑量時(shí)只影響機(jī)體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。形成原因：1）藥物在體內(nèi)的分布不均

2）組織器官的結(jié)構(gòu)不同

3）生化功能差異意義：1）藥物分類依據(jù)

2）臨床選藥基礎(chǔ)藥物作用的選擇性（selectivity）:第4頁,共64頁，2024年2月25日，星期天Note:

Selectivityisdifferentfromspecificity.Forexample,atropine(阿托品)blocks（阻斷）M-Rspecifically,butithaseffectsonheart,smoothmuscle,eyeandglands.

選擇性不同與特異性，例如，阿托品特異性阻斷M-R，但卻可影響心臟、平滑肌、眼和腺體。

第5頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二治療效果（therapeuticeffect）1、對因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors2、對癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.第6頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三不良反應(yīng)（adversereaction）1、副作用（sidereaction）

在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。

Sidereactionisunconcerned(無關(guān))withthetherapeutic(治療的)aimandoccurs(出現(xiàn))attherapeuticdose(劑量).第7頁,共64頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)（properties）1)治療量產(chǎn)生

(occursattherapeuticdose.)2)不嚴(yán)重

(

notserious)3)

與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化

(canbetransitedtotherapeuticeffect)4)可預(yù)知

(canbeforecasted)第8頁,共64頁，2024年2月25日，星期天松馳平滑肌擴(kuò)瞳阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘視力模糊檢查眼底副作用治療作用第9頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2、毒性反應(yīng)（toxicreaction）

用藥量過大或用藥時(shí)間過長引起的危害性反應(yīng)。1）急性毒性（acutetoxicity）Itoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervous(神經(jīng))system（系統(tǒng)）.第10頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2）慢性毒性(chronictoxicity)Itcommonlydamages(損害)liver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內(nèi)分泌)system.Carcinogenesis(致癌),teratogenesis(致畸)andmutagenesis(致突變)alsobelongtothechronictoxicity.Theyarealsocalledpotential(潛在)toxicity.第11頁,共64頁，2024年2月25日，星期天3、后遺效應(yīng)（residualeffect）

血藥濃度降至有效濃度以下時(shí)殘存的效應(yīng)。4、停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）：回躍反應(yīng)（reboundreaction）：突然停藥后原有疾病加劇。第12頁,共64頁，2024年2月25日，星期天5、變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）1）與劑量無關(guān)

(unconcernedwithdose)2）因藥而異，因人而異

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)第13頁,共64頁，2024年2月25日，星期天6、特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：

由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。Patientswithgenetic(遺傳的)enzymedefects(缺陷),suchasglucose-6-phosphatedehydrogenase(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)deficiency(缺乏).Thedeficiencywillresultinhaemolysis(溶血)ifanoxidant(氧化劑)drug,e.g.aspirin(阿司匹林),istaken.第14頁,共64頁，2024年2月25日，星期天§2藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系Dose-effectrelationship一劑量（dose/dosage）極量：

臨床允許使用的最大劑量。有一次極量或一日極量。

即用藥的份量。按藥物的效應(yīng)由小到大，把劑量分為幾種。第15頁,共64頁，2024年2月25日，星期天劑量作用強(qiáng)度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量第16頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二量效關(guān)系（dose-effectrelationship）

在一定的范圍內(nèi)藥理效應(yīng)與劑量成正比。

量效關(guān)系常用量-效曲線（dose-effectcurve，D-E曲線）表示。（一）量反應(yīng)的量效曲線量反應(yīng)（gradedresponse）:

藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。如血壓(bloodpressure)等。第17頁,共64頁，2024年2月25日，星期天量反應(yīng)量效曲線的特點(diǎn)

（Propertiesofdose-effectcurveofgraded-response）1、反映效應(yīng)的量隨劑量而變化的情況2、效應(yīng)可用實(shí)測值或最大效應(yīng)百分?jǐn)?shù)表示3、劑量為橫坐標(biāo)時(shí)，量效曲線呈長尾S形，以對數(shù)劑量為橫坐標(biāo)時(shí)，為對稱S形。4、可通過測定藥物的效價(jià)強(qiáng)度和效能來評價(jià)藥效。第18頁,共64頁，2024年2月25日，星期天LogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關(guān)系曲線（A）（B）第19頁,共64頁，2024年2月25日，星期天曲線分析(analysisofthecurve)：幾個(gè)特定位點(diǎn)LogC最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）

效能(efficacy)最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)

半最大效應(yīng)濃度

(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和E第20頁,共64頁，2024年2月25日，星期天最小有效量（minimaleffectivedose）最低有效濃度

（minimaleffectiveconcentration）閾劑量或閾濃度

（thresholddoseorconcentration）能夠引起效應(yīng)的最小藥量或最低藥物濃度。第21頁,共64頁，2024年2月25日，星期天最大效應(yīng)（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)

隨著藥物劑量的增加，藥物效應(yīng)增強(qiáng)，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加劑量而效應(yīng)不再增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)。

Efficacy(效能)referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’sintrinsicactivity(內(nèi)在活性).第22頁,共64頁，2024年2月25日，星期天半最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度。TheEC50istheconcentrationproducing50%ofthemaximalresponse.Thus,thelowertheEC50,themorepotentthedrug.第23頁,共64頁，2024年2月25日，星期天效價(jià)強(qiáng)度（potency）能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量。

(即等效劑量比)

Potencymeanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.Potencyisrelatedtotheaffinity(親和力)ofdrug.第24頁,共64頁，2024年2月25日，星期天劑量每日尿排鈉量mmol效價(jià)強(qiáng)度：氫氯噻嗪>呋噻米效能：呋噻米>氫氯噻嗪氫氯噻嗪呋噻米第25頁,共64頁，2024年2月25日，星期天圖3-2各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪第26頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）

藥理效應(yīng)以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。第27頁,共64頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)反應(yīng)量-效曲線的特點(diǎn)(Propertiesofdose-effectcurveofquantal-response)1、表示效應(yīng)的性質(zhì)隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應(yīng)從無到有。2、觀察各劑量組中某效應(yīng)出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)）3、求得所測指標(biāo)的中值劑量（median

dose），進(jìn)行藥效及安全性評價(jià)。第28頁,共64頁，2024年2月25日，星期天圖3-3

質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線第29頁,共64頁，2024年2月25日，星期天質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線第30頁,共64頁，2024年2月25日，星期天半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）

引起50%的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.第31頁,共64頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)第32頁,共64頁，2024年2月25日，星期天半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.第33頁,共64頁，2024年2月25日，星期天治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。第34頁,共64頁，2024年2月25日，星期天ED50LD50對數(shù)劑量效應(yīng)A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。但是否同樣安全呢？第35頁,共64頁，2024年2月25日，星期天可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF)

CSF=LD1/ED99

>1安全范圍：ED95

~LD5

之間的距離結(jié)論：TI評價(jià)藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量效應(yīng)A藥ED曲線A藥LD曲線第36頁,共64頁，2024年2月25日，星期天圖3-4

藥物效應(yīng)和毒性的量效曲線第37頁,共64頁，2024年2月25日，星期天(三)量效曲線的意義

(significanceofdose-effectcurve)1、評價(jià)藥效：

半數(shù)有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價(jià)強(qiáng)度（potency）2、評價(jià)藥物的安全性半數(shù)致死量（LD50）

治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）第38頁,共64頁，2024年2月25日，星期天§3藥物與受體（drug＆receptor）一受體（receptor）1、定義（definition）

受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能與特異性配體結(jié)合，并產(chǎn)生效應(yīng)。Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenousorexogenousligandsbindtothereceptors,therebycausingactivationorinactivationofthecellandasubsequentcellularresponse.

第39頁,共64頁，2024年2月25日，星期天配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenousligands)

神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)

激素（hormones）自體活性物質(zhì)（autocoid）外源性配體（exogenousligands）:drug第40頁,共64頁，2024年2月25日，星期天Neurotransmittersarechemicalsthatarereleasedfromnerveterminals,diffuseacrossthesynapticcleft,andbindtopre-orpostsynapticreceptors.Hormonesarechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.第41頁,共64頁，2024年2月25日，星期天Inmanycasesthereismorethanonereceptorforeachmessenger,sothatthemessengeroftenhasdifferentpharmacologicalspecificityanddifferentfunctionsaccordingtowhereitbinds(e.g.adrenaline.)Receptornumberandresponsivenesstomessengerscanbemodulated.第42頁,共64頁，2024年2月25日，星期天2、受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結(jié)構(gòu)要求高飽和性（saturability）：數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結(jié)合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應(yīng)不同第43頁,共64頁，2024年2月25日，星期天二受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions

藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)需要二個(gè)條件：

1）親和力（affinity）；

2）內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α）(一)親和力與效價(jià)強(qiáng)度(affinity＆potency)親和力（affinity）

即藥物與受體結(jié)合的能力，反映藥物的效價(jià)強(qiáng)度，親和力大，效價(jià)強(qiáng)度高。第44頁,共64頁，2024年2月25日，星期天D＋RDR-----→Ek1k2

根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說，藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時(shí)的解離常數(shù)為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕

當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，效應(yīng)達(dá)最大值Emax，當(dāng)50%受體與藥物結(jié)合時(shí)，KD

＝〔D〕第45頁,共64頁，2024年2月25日，星期天

KD表示藥物與受體的親和力，單位為摩爾，其意義是引起最大效應(yīng)的一半時(shí)（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量。KD越大，藥物與受體的親和力越小。Theaffinity(親和力)isdefinedbythedissociationconstant(解離常數(shù))whichisgiventhesymbolKD.ThehighertheKD,thelowertheaffinity.第46頁,共64頁，2024年2月25日，星期天親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).

在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應(yīng)所對應(yīng)的濃度的負(fù)對數(shù)。KD的負(fù)對數(shù)稱為親和力指數(shù)，其值與親和力成正比。第47頁,共64頁，2024年2月25日，星期天（二）內(nèi)在活性與效能（intrinsicactivity＆efficacy）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）

藥物與受體結(jié)合后激動(dòng)受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≦α≦1。

當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，則取決于親和力大小。第48頁,共64頁，2024年2月25日，星期天-lgCE(%)pD2abc親和力：a＝b=c內(nèi)在活性：a﹥b﹥c第49頁,共64頁，2024年2月25日，星期天-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力：x﹥y﹥z內(nèi)在活性：x=y=z第50頁,共64頁，2024年2月25日，星期天三作用于受體的藥物分類classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動(dòng)藥（agonist）完全激動(dòng)藥（fullagonist）具有高親和力和高內(nèi)在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.

=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.第51頁,共64頁，2024年2月25日，星期天部分激動(dòng)藥（partialagonist）

具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（0﹤α﹤1

）Partialagonistshavehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximumresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.第52頁,共64頁，2024年2月25日，星期天(二)拮抗藥（antagonist）

具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.第53頁,共64頁，2024年2月25日，星期天競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）特點(diǎn)（properties）1、與激動(dòng)劑可逆性競爭同一受體2、降低激動(dòng)藥與受體的親和力，而不降低內(nèi)在活性。3、產(chǎn)生何種效應(yīng)取決于兩者濃度4、使激動(dòng)劑的量效曲線平行右移，但Emax不變5、可用拮抗參數(shù)（pA2

）表示其作用強(qiáng)度第54頁,共64頁，2024年2月25日，星期天10mg20mg拮抗劑0.1molpA2=-log0.1拮抗參數(shù)（pA2）

激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則加入的拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值為pA2。pA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。第