長期發(fā)熱病因診斷及臨床思維

關(guān)于長期發(fā)熱病因診斷及臨床思維定義

不明原因長期發(fā)熱(feverofunknownorigin,FUO)1961Petersder和Beeson首先提出:發(fā)熱3周以上,體溫(肛溫)38.3℃以上,入院后1周仍無法明確診斷的,為發(fā)熱待查(FUO)。定義3周以上是為了排除自限性的病毒感染引起的發(fā)熱,規(guī)定1周的住院時(shí)間是為了保證能完成相應(yīng)的各項(xiàng)檢查。

1999年“全國發(fā)熱性疾病學(xué)術(shù)研討會”上將FUO定義為:發(fā)熱持續(xù)3周以上,體溫在38.5℃以上,經(jīng)詳細(xì)詢問病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能明確診斷者。第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天發(fā)熱待查的常見病因一、感染性疾病是不明原因長期發(fā)熱的重要病因二、可致發(fā)熱的血液病三、惡性腫瘤與發(fā)熱:陳年的命題、臨床的難題四、結(jié)締組織病長期發(fā)熱的診斷五、內(nèi)分泌疾病伴有發(fā)熱的病因診斷方法六、中樞性發(fā)熱七、功能性低熱第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天一、感染性疾病是不明原因長期發(fā)熱的重要病因感染性疾病是FUO最常見、最重要的原因,占所有FUO病例的30%～40%。⒈結(jié)核病仍是感染性FUO的主要原因,其中肺外結(jié)核居多。診斷困難的原因:(1)臨床表現(xiàn)多樣化、不典型,發(fā)病部位隱蔽;(2)當(dāng)深部淋巴結(jié)核有大量干酪樣物質(zhì)形成或結(jié)核菌已有耐藥性產(chǎn)生時(shí),1～3個(gè)月的試驗(yàn)性抗結(jié)核治療,病情可無改善,容易據(jù)此否定結(jié)核病的診斷;(3)在免疫缺陷患者和使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的患者,結(jié)核病的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率都很高,極易造成全身性播散,而此時(shí)又易與原有疾病發(fā)展或復(fù)發(fā)相混淆。第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天⒉感染性心內(nèi)膜炎造成診斷困難的原因有:(1)缺乏心臟雜音或新出現(xiàn)的雜音;(2)除發(fā)熱外其他臨床表現(xiàn)很少;(3)血培養(yǎng)陰性(常因已用抗生素治療或培養(yǎng)基選擇錯(cuò)誤或培養(yǎng)時(shí)間不夠)。超聲心動圖可探測到贅生物的位置、大小、數(shù)量和形態(tài),有助于診斷。第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天⒊真菌感染在FUO病因中所占比例不大,但隨著免疫抑制劑、化療藥物、激素的應(yīng)用,真菌感染仍應(yīng)警惕,尤其是深部真菌感染,早期表現(xiàn)不典型,但病情進(jìn)展快,病死率高,更應(yīng)引起重視。第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天⒋引起FUO最常見的病毒是巨細(xì)胞病毒,25%患者發(fā)熱超過3周。其次是EB病毒。近幾年來HIV感染發(fā)病率明顯升高。⒌其他：寄生蟲感染,沙門菌病等第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二、可致發(fā)熱的血液病1溶血性貧血溶血性貧血可致低或中度發(fā)熱,罕見高熱。機(jī)制可能與紅細(xì)胞破壞及引起溶血的原發(fā)病(如結(jié)締組織疾患等)有關(guān)。常見發(fā)熱的溶血性貧血有血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒綜合征、其它血管內(nèi)溶血及自身免疫性溶血性貧血等。溶血性貧血引起的發(fā)熱合并貧血及溶血表現(xiàn),且隨著溶血被控制體溫漸恢復(fù)正常。瘧疾引起的溶血性貧血可致高熱(39℃以上)、寒戰(zhàn)、大汗等。第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2惡性組織細(xì)胞增生癥(惡組)該病多伴高熱,可持續(xù),可不規(guī)則?？股乜刂茻o效,部分病例對腎上腺皮質(zhì)激素有反應(yīng)。惡組致高熱的機(jī)制不詳。此類高熱有惡組的表現(xiàn),如肝脾淋巴結(jié)大、黃疸、消瘦、腹水、血細(xì)胞減少,骨髓出現(xiàn)惡組細(xì)胞。第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天3反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征該病致發(fā)熱與惡組類似。但在本質(zhì)上屬良性病。一般支持治療適當(dāng),疾病呈自限性,發(fā)熱可隨血象改善而消失;若是感染引起的反應(yīng)性噬血細(xì)胞增多,發(fā)熱往往與感染有關(guān)?？刂聘腥?則控制發(fā)熱。第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天4淋巴瘤淋巴瘤可致高熱、不規(guī)則熱。也對抗生素?zé)o反應(yīng)。腎上腺皮質(zhì)激素和化療效佳。此類發(fā)熱合并淋巴瘤的表現(xiàn),如淺表或深部淋巴結(jié)腫大、縱隔寬、肝脾大或胃腸浸潤表現(xiàn)、皮膚浸潤表現(xiàn),可通過病查到淋巴瘤細(xì)胞。部分患者發(fā)展為淋巴瘤白血病期,可見外周血和骨髓中出現(xiàn)瘤細(xì)胞。第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天5急性非淋巴細(xì)胞白血病M7型該型白血病以原始、幼稚巨核細(xì)胞惡性增生為主,可合并急性骨髓纖維化,伴高熱,用抗生素?zé)o效,外周血及骨髓內(nèi)可出現(xiàn)大量原始幼稚巨細(xì)胞和纖維組織,預(yù)后差,化療后,體溫可有一定程度改善。完全緩解病人,體溫可正常。第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天6出血性疾病各類血液病合并腦出血,可致“中樞性發(fā)熱”,深部血腫可有“吸收熱”。7嗜酸粒細(xì)胞增多癥良、惡性嗜酸粒細(xì)胞增多癥均可合并發(fā)熱,機(jī)制不清。多對腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)好。8骨髓壞死無論何種原因?qū)е碌墓撬鑹乃?均可引起發(fā)熱,甚至高熱。原因可能與引起骨髓壞死的原發(fā)病有關(guān),也與異常免疫及壞死組織吸收熱有關(guān)。該類發(fā)熱很難控制。多預(yù)后不良第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天9血液病治療相關(guān)性發(fā)熱惡性血液病化療,特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病防治,可引起化療刺激性血管炎和腦脊膜炎,進(jìn)而發(fā)熱;輸血及血液制品、生物制品的應(yīng)用,可因熱源而致免疫性發(fā)熱。10血液病合并感染性發(fā)熱很常見,控制感染使用抗生素也可致“抗生素?zé)帷??？傊?相當(dāng)部分血液病可致發(fā)熱。掌握此類發(fā)熱的特征、可能機(jī)制、伴隨表現(xiàn),將其與其它疾病引起的發(fā)熱及時(shí)、準(zhǔn)確鑒別清楚,對合理用藥、提高療效、減少花費(fèi)至關(guān)重要。第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天三、惡性腫瘤與發(fā)熱:陳年的命題、臨床的難題

腫瘤性疾病占FUO的15%～20%,幾乎所有常見惡性腫瘤均可表現(xiàn)有不明原因發(fā)熱,但最常見的是淋巴瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤,實(shí)體瘤中以腎細(xì)胞癌最多見。惡性腫瘤病人FUO見于兩種情況:惡性腫瘤本身引起的發(fā)熱和惡性腫瘤伴發(fā)感染所引起的發(fā)熱。后者是指惡性腫瘤本身和治療所致的機(jī)體免疫功能損傷(immunocompromisedhost)或免疫抑制所引發(fā)的機(jī)會感染所引起的FUO。第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天感染依然是惡性腫瘤FUO的首要病因因素。

多因素所致的免疫損傷是惡性腫瘤病人發(fā)生感染的高危因素引起惡性腫瘤感染性FUO的危險(xiǎn)因素大致分為兩個(gè)水平:①低危險(xiǎn)性因素,包括惡性腫瘤本身、相應(yīng)的放療或化療、中性粒細(xì)胞減少<10d、粘膜免疫的破壞、留置導(dǎo)管等,引起感染的病原體主要為革蘭陽性(G+)或革蘭陰性(G-)細(xì)菌、呼吸道病毒或皰疹病毒和少見的卡氏肺囊蟲。②高危險(xiǎn)性因素,包括惡性腫瘤本身、放療或化療、中性粒細(xì)胞減少>10d、粘膜免疫的破壞、體液或細(xì)胞免疫的缺欠或抑制,引起感染的病原體:細(xì)菌包括G+或G-需氧菌和厭氧菌;病毒主要以呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒為主;霉菌包括念珠菌屬、曲霉菌、隱球菌、Trichosporon、Fusarium和Phaeohyphomycosis等;寄生蟲以卡氏肺囊蟲和弓形蟲為主。第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

在上述的病原體中,耐藥的細(xì)菌(腸球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、產(chǎn)ES2BL的大腸桿菌等)、呼吸道病毒(流感病毒等)和霉菌等被納入當(dāng)今世界威脅人類健康的日益出現(xiàn)和再現(xiàn)的病原體之列,成為惡性腫瘤人群發(fā)生感染性FUO的重要病原學(xué)因素,使得惡性腫瘤伴發(fā)感染的診斷更加復(fù)雜化和治療的難治性。第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

要求臨床醫(yī)師面對惡性腫瘤FUO病例時(shí),就感染而言應(yīng)進(jìn)行兩個(gè)方面的工作:(1)加強(qiáng)對細(xì)菌、霉菌等高敏感性和高特異性檢測的同時(shí),應(yīng)重視對多種病毒的多水平檢測,包括血清學(xué)、病毒分離、病毒抗原和分子生物學(xué)檢測,提高惡性腫瘤FUO病因診斷和有效治療的臨床水平。(2)從現(xiàn)代免疫學(xué)水平對惡性腫瘤病人的免疫功能狀態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),確定免疫損傷的臨床實(shí)驗(yàn)的定量指標(biāo),為臨床篩選高危人群和及時(shí)的臨床診斷和治療提供免疫學(xué)依據(jù)。第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤本身引起的FUO

引起FUO常見惡性腫瘤有:淋巴瘤、Hodgkin病、非Hodgkin病、急性和慢性骨髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌、肺癌、腎細(xì)胞癌、甲狀腺轉(zhuǎn)移癌。罕見引起FUO的惡性腫瘤為嗜鉻細(xì)胞瘤。此外,心房粘液瘤和胃、小腸平滑肌瘤等是引起FUO的良性腫瘤。通常不引起FUO的疾病:慢性淋巴細(xì)胞白血病,結(jié)腸、卵巢、前列腺、乳腺、直腸、胰腺(無轉(zhuǎn)移)和大腦惡性腫瘤等。第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天臨床上,大多數(shù)惡性腫瘤引起的FUO不超過38、9℃,原因尚不明了,如果超過此水平,一般提示感染性因素所致。通常惡性腫瘤FUO無論是發(fā)熱的幅度、熱型,還是持續(xù)時(shí)限,均無鮮明的臨床特征。僅有少數(shù)幾種惡性腫瘤具有鮮明的熱型,如PelEb2stein熱對淋巴瘤具有診斷價(jià)值,但目前已少見。第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

關(guān)于腫瘤FUO診斷,國內(nèi)外均沒有統(tǒng)一的診斷程序?；镜脑u價(jià)程序如下：全面和詳細(xì)的病史采集、全面和細(xì)致的查體、篩選性實(shí)驗(yàn)室檢測和胸X線片檢查。其中,血沉>100mm/h提示結(jié)核、惡性腫瘤或膠原血管病;堿性磷酸酶增高見于:淋巴瘤、Hodgkin病、原發(fā)或繼發(fā)性肝癌、腎細(xì)胞癌。進(jìn)一步評價(jià)包括無創(chuàng)性和有創(chuàng)性兩個(gè)方面。無創(chuàng)性檢查包括超聲、CT、MRI和核素掃描。。有創(chuàng)性檢查包括組織切除活檢、細(xì)針活檢、內(nèi)鏡及其活檢或手術(shù)探查,而且在手術(shù)室或CT引導(dǎo)下的活檢其診斷率明顯高于床邊活檢結(jié)果。對于FUO病人,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行骨髓穿刺或活檢,對于發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤或骨轉(zhuǎn)移癌具有極高的臨床價(jià)值。當(dāng)僅有肝臟酶學(xué)增高時(shí),可進(jìn)行肝活檢,對診斷淋巴瘤具有重要的意義。如有淋巴結(jié)腫大或皮膚的改變,應(yīng)行相應(yīng)的活檢。內(nèi)鏡下活檢對于診斷氣道、胸腔、腹腔臟器腫瘤和轉(zhuǎn)移癌具有重要價(jià)值,創(chuàng)傷明顯低于手術(shù)探查。第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天四、結(jié)締組織病長期發(fā)熱的診斷

容易出現(xiàn)發(fā)熱的結(jié)締組織病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成人型Still病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、系統(tǒng)性血炎干燥綜合征,以及以痛風(fēng)為代表的結(jié)晶性關(guān)節(jié)炎等。當(dāng)結(jié)締組織病患者出現(xiàn)發(fā)熱時(shí),必須加以分析,從總體上說,有以下三種可能性:第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第一,發(fā)熱是結(jié)締組織病本身的一種臨床表現(xiàn),這類發(fā)熱往往是結(jié)締組織病的病情加重、疾病處于活動的一種征象,故需引起重視。第二,結(jié)締組織病患者常常接受腎上腺皮質(zhì)激素或(和)免疫抑制劑的治療,機(jī)體的免疫機(jī)能低下,容易并發(fā)微生物感染,所以,不少患者的發(fā)熱原因?qū)儆诶^發(fā)性感染。第三,少數(shù)病人也可能由于合并其它疾病而引起的發(fā)熱。第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

對擬診結(jié)締組織病的患者,首先要詳細(xì)詢問病人的病史,如有無關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛、口腔潰瘍、脫發(fā)、皮疹等結(jié)締組織病比較常見的臨床表現(xiàn)。在體格檢查時(shí),要觀察有無皮疹、皮膚紅斑、皮下結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)紅腫、肝脾增大、胸腔或腹腔積液等體征。實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)須注意有無貧血、白細(xì)胞和血小板減少、尿蛋白或顯微鏡血尿、血漿免疫球蛋白含量、蛋白電泳、血沉等。更需進(jìn)行一些免疫學(xué)指標(biāo)的測定,如抗核抗體及可提取性核抗原抗體、補(bǔ)體含量等。第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天五、內(nèi)分泌疾病伴有發(fā)熱的病因診斷方法1下丘腦綜合征下丘腦綜合征發(fā)熱一般為3715℃低熱,但亦可有弛張性不規(guī)則性高熱,一天之中體溫多變,高熱時(shí)肢體冰冷,而且對一般退熱藥無效。必須詳細(xì)詢問病史,聯(lián)系下丘腦的生理功能,結(jié)合有關(guān)下丘腦靶腺反饋機(jī)制,頭顱CT和磁共振等影像學(xué)特征作出診斷,然后才可擬定出病因與對癥治療方案。第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2甲狀腺疾病甲狀腺激素是能量代謝主要激素之一,甲狀腺激素增多,會使蛋白、脂肪和糖的能量代謝加速,產(chǎn)熱過多,常有不同程度發(fā)熱和出汗癥狀3腎上腺疾?。撼Ｓ邪l(fā)熱癥狀者為嗜鉻細(xì)胞瘤4痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎由嘌呤代謝異常,尿酸鹽在關(guān)節(jié)及其周圍組織沉積所引起的炎癥性的反應(yīng),急性發(fā)作可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生,起病急劇,半數(shù)以上患者發(fā)生一側(cè)足部拇指關(guān)節(jié)有紅腫痛熱急性炎癥表現(xiàn)。劇烈疼痛伴有全身癥狀,發(fā)熱,白細(xì)胞增多,血沉增快,易誤診為蜂窩組織炎或丹毒第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天5更年期癥侯群6婦女于妊娠前3個(gè)月基礎(chǔ)體溫可升高,可持續(xù)出現(xiàn)低熱7糖尿病伴感染糖尿病易合并感染,常見的感染為呼吸道、泌尿系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)、胃腸道和皮膚。第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天六、中樞性發(fā)熱

中樞性發(fā)熱是指因中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起體溫調(diào)節(jié)中樞異常所產(chǎn)生的發(fā)熱。中樞性發(fā)熱在發(fā)熱的各種病因中較為少見,其表現(xiàn)及處置也與常見的各種感染性及其它原因引起的發(fā)熱不同。因此臨床上在確定中樞性發(fā)熱時(shí),應(yīng)首先除外各種感染性、藥物性及其它原因引起的發(fā)熱。第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天1體溫調(diào)節(jié)中樞及其功能障礙一般認(rèn)為體溫調(diào)節(jié)中樞主要位于下丘腦的前部和視前區(qū)(preopticandanteriorhypothalamicareas,POAH)。。POAH有兩種溫度敏感神經(jīng)元,即熱敏神經(jīng)元和冷敏神經(jīng)元,并以熱敏神經(jīng)元為主。這些神經(jīng)元能感受其周圍血液溫度的變化和接受來自皮膚及內(nèi)臟感受器的信息。其它部位如下丘腦后部、延髓和中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及脊髓也有少量溫度敏感神經(jīng)元,并向POAH傳遞信息。POAH也具有體溫信息整合的作用,建立調(diào)定點(diǎn),并通過產(chǎn)熱和散熱機(jī)制實(shí)現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)。產(chǎn)熱由寒戰(zhàn)和非寒戰(zhàn)(主要在新生兒)機(jī)制而實(shí)現(xiàn),散熱則由皮膚血管擴(kuò)張和出汗而完成。第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2中樞性發(fā)熱的臨床特點(diǎn)①突然高熱,體溫可直線上升,達(dá)40～41℃,持續(xù)高熱數(shù)小時(shí)至數(shù)天直至死亡;或體溫突下降至正常。②軀干溫度高,肢體溫度次之,雙側(cè)溫度可不對稱,相差超過015℃。③雖然高熱,但中毒癥狀不明顯,不伴發(fā)抖。④無顏面及軀體皮膚潮紅等反應(yīng),相反可表現(xiàn)為全身皮膚干燥、發(fā)汗減少、四肢發(fā)涼。⑤一般不伴有隨體溫升高而出現(xiàn)的脈搏和呼吸增快。⑥無感染證據(jù),一般不伴有白細(xì)胞增高,或總數(shù)雖高,分類無變化。⑦因體溫整合功能障礙,故體溫易隨外界溫度變化而波動。

⑧高熱時(shí)用抗生素及解熱劑(如乙酰水楊酸等)⑨一般無效,這是因?yàn)轶w溫調(diào)節(jié)中樞受損,解熱藥難以對其產(chǎn)生影響,所以不產(chǎn)生降溫的臨床效果。但用氯丙嗪及冷敷可有效。第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天3引起中樞性發(fā)熱的主要疾病及病變腦血管病腦外傷和腦手癲癇急性腦積水酒精戒斷頸段或上胸段病變周期性高熱綜合征惡性高熱神經(jīng)安定劑惡性綜合征第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天4中樞性發(fā)熱的診斷和治療顱內(nèi)疾病伴有發(fā)熱時(shí)多為危重病例,其中大部分患者的發(fā)熱是因顱內(nèi)炎癥、肺內(nèi)感染、泌尿系感染所致。中樞性發(fā)熱的治療較為困難,首先應(yīng)治療原發(fā)病。第32頁,共38頁，2024年2月25日，星期天七、功能性低熱

植物神經(jīng)功能紊亂可引起神經(jīng)功能性低熱。診斷功能性低熱需符合以下幾點(diǎn):排除其它疾病所致的發(fā)熱;即經(jīng)反復(fù)體檢,病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查,除體溫升高外未見其它異常;長期觀察,一般情況良好,不影響正常生活和工作;經(jīng)抗感染,抗結(jié)核,抗風(fēng)濕等治療無效?；颊哐笳?部分患者淋巴細(xì)胞相對增多,血沉不快,基礎(chǔ)代謝率不高,甲狀腺功能如T3、T4、TSH、FT3、FT4檢測及血清蛋白電泳正常,病理學(xué)檢查無可致發(fā)熱的陽性所見,則可與器質(zhì)性慢性低熱相鑒別。第33頁