藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用

關(guān)于藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能三部分：

鼻咽部

氣管-支氣管部分

呼吸部分（包括呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天肺泡結(jié)構(gòu)電鏡下分為：

Ⅰ型細(xì)胞（扁平細(xì)胞）Ⅱ型細(xì)胞（分泌細(xì)胞）肺泡巨噬細(xì)胞肺泡孔Lamber側(cè)管第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天呼吸膜

血氣屏障

分為六層：表面活性物質(zhì)液體分子層、肺泡上皮層上皮基底膜層、肺泡與毛細(xì)血管之間的間質(zhì)層、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮層

第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天二、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的

基本原理藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用與機(jī)體對它的處置過程密切相關(guān)。第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（一）吸收1.氣態(tài)化學(xué)物氣體毒性作用的形式，取決于它在呼吸道沉積的部位。沉積部位取決于它的水溶性（水溶性差的，沉積部位深）吸收速度，取決于它的脂溶性（脂溶性強(qiáng)的，吸收快）第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2.氣溶膠微粒大小藥物微?；蛐〉危馊苣z）在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天粒子大小通常只有0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡氣溶膠的直徑﹥10μm者多數(shù)被阻留在上呼吸道﹤0.1μm者則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出非全部水溶性溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天沉積機(jī)制：慣性沖擊

(inertialimpact):5~30μm重力沉降

(sedimentation):1~5μm彌散

(diffusion):0.5μm靜電沉淀

(electrostaticprecipitation):帶電粒子一般說來，在毒理學(xué)上有意義的顆粒直徑為0.1~10μm第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天鼻咽區(qū)（5-30μm）慣性沖擊肺泡區(qū)≤

1μm擴(kuò)散方向改變氣流速度很突然較突然較輕+++++++0氣管支氣管細(xì)支氣管（1-5μm）沉降+++影響顆粒沉積的參數(shù)第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天影響因素：呼吸方式（安靜呼吸時；運動時；屏氣時）

氣道直徑（慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)）第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（二）代謝

轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物的酶系，主要有細(xì)胞色素P450、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、NADPH-細(xì)胞色素b5還原酶。第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（三）清除清除機(jī)制：1）從呼吸道清除微粒被清除到胃及胃腸道；淋巴管及淋巴結(jié)；肺的血管系統(tǒng)。2）從機(jī)體清除咳嗽；擤鼻涕第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天清除系統(tǒng)1）鼻咽和支氣管纖毛運輸系統(tǒng)

粘液纖毛清除機(jī)制2）肺泡肺泡巨噬細(xì)胞第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（四）蓄積在肺臟富集某些外源性化學(xué)物，即為肺的蓄積作用，如百草枯。第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天百草枯

一種快速滅生性除草劑，具有觸殺作用和一定內(nèi)吸作用。能迅速被植物綠色組織吸收，使其枯死。對非綠色組織沒有作用。對人毒性很大，且無特效藥，口服中毒死亡率達(dá)到90%以上，目前被20多個國家禁止或嚴(yán)格使用。第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天引起肺充血、出血、水腫、透明膜形成和變性、增生、纖維化等改變。第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的

分類及其機(jī)制藥物對呼吸系統(tǒng)損害的類型：急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水腫

慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、肺腫瘤等第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（一）氣道反應(yīng)部位：氣管和大支氣管機(jī)制：反射性收縮，喘氣、咳嗽、呼吸困難等參與介質(zhì)：cGMP（鳥甘酸環(huán)化酶）、cAMP（腺甘酸環(huán)化酶）、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質(zhì)第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（二）肺水腫部位：呼吸膜機(jī)制：肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷；水腫消退后遺留的異常。評價指標(biāo)：肺含水量的測定第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（三）肺纖維化病理學(xué)標(biāo)志：肺間質(zhì)病變部位：肺泡間質(zhì)；小氣道第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（四）肺癌可能機(jī)制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起DNA損害第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（1）博來霉素腫瘤化療藥；可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至呼吸衰竭損害結(jié)果：毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和Ⅰ型肺泡細(xì)胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚代表性肺毒性藥物第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天可能機(jī)制：肺缺少使博來霉素滅活的酶對策：應(yīng)用期間定期檢查肺部情況，停藥后注意隨訪；一旦發(fā)生肺部毒性反應(yīng)，立即停止化療并用激素治療第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（2）環(huán)磷酰胺抗癌藥和免疫抑制劑；可引起出血性膀胱炎和肺纖維化可能機(jī)制：由細(xì)胞色素P450代謝成丙烯醛等活性代謝物，啟動脂質(zhì)過氧化作用第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天（3）嗎啡大劑量可引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘，可能與其促進(jìn)柱狀細(xì)胞組胺的釋放有關(guān)。第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天四、呼吸藥給藥器具的安全性評價呼吸藥給藥途徑特殊，多經(jīng)吸入或鼻腔內(nèi)給藥，往往需要一些特殊的給藥器具，制造這些器具的材料或從這些材料釋放的某些物質(zhì)有可能對病人造成危害，必須對其進(jìn)行毒理學(xué)評價。第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天給藥器具的安全性評價（一）非水性液體制劑：橡皮塞（二）水性制劑：玻璃瓶（三）干粉制劑：口腔噴霧器（四）包裝及包裝材料（五）呼吸藥賦形劑：乳糖第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能

肺泡和呼吸膜二、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的基本原理吸收：微粒沉積（沉積部位和機(jī)制）；代謝；清除；蓄積三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機(jī)制類型（急慢性）；呼吸道損傷的機(jī)制；肺毒性介質(zhì)；代表性肺毒性藥物（博來霉素等）本章小結(jié)第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2011年度搞笑諾貝爾獎

9月29日，211年度搞笑諾貝爾獎(TheIgNobelPrizes)在哈佛大學(xué)舉行。搞笑諾貝爾獎是在美國舉行的一項年度獎項，是對諾貝爾獎的搞笑模仿，一般在每年的10月初頒獎，主要獎勵那些“不同尋?！被蛘摺凹?xì)碎”的科學(xué)研究成果。其名稱來自Ignoble（不名譽(yù)的）和NobelPrize（諾貝爾獎）的結(jié)合第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天從1991年開始，每年頒獎一次，不會拿到任何獎金，得不到各方贊譽(yù)，更不可能使科學(xué)出現(xiàn)革命性進(jìn)步，但是所有獲獎的研究都曾在著名學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表。按照傳統(tǒng)，觀眾會在頒獎典禮上向講臺拋紙飛機(jī)。11年來，典禮結(jié)束后現(xiàn)場都由哈佛大學(xué)的物理學(xué)家羅伊·格勞伯負(fù)責(zé)打掃。盡管格勞伯2005年獲得真正的諾貝爾物理學(xué)獎，可今年他仍然堅守職責(zé)。第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天為了與正式的諾貝爾獎“分庭抗禮”，“搞笑”版頒獎常在前者之前一周舉行。獲獎?wù)咦再M到場領(lǐng)獎，獎品是由廉價材料制成的手工藝品，4個星期內(nèi)就會“土崩瓦解”，但頒獎?wù)邊s是貨真價實的往屆諾貝爾獎獲獎?wù)?。?5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天今年的搞笑諾貝爾獎名單

生理學(xué)獎：授予AnnaWilkinson，NatalieSebanz，IsabellaMandl和LudwigHuber，以獎勵他們有關(guān)“沒有證據(jù)顯示紅腿陸龜打哈欠會傳染”的研究。第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天打哈欠假說假說一：“固定反應(yīng)”說。假說二：“無意模仿”說。假說三：“通感”說。第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)獎授予日本團(tuán)隊MakotoIma，NaokiUrushihata，HidekiTanemura等，以獎勵他們有關(guān)芥末警報器的發(fā)明。日本團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了在火災(zāi)等緊急情況下能夠喚醒睡夢中的人的恰當(dāng)?shù)慕婺舛?，利用該發(fā)現(xiàn)制作了芥末報警器，為了提醒聽力障礙者有危險發(fā)生。這項發(fā)明被評價為“非常特別且實用”。第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)學(xué)獎、心理學(xué)獎醫(yī)學(xué)獎授予MatthewLewis，PeterSnyder，RobertFeldman，RobertPietrzak，DavidDarby，Maruff，MirjamTuk，DebraTrampe和LukWarlop，以獎勵他們有關(guān)憋尿可能產(chǎn)生的影響的研究。心理學(xué)獎：授予KarlHalvorTeigen，以獎勵其對“為什么人類會嘆氣”的研究工作第39頁,共44頁，2024年2月25日，星期天憋尿可能產(chǎn)生的影響研究人員測試了8位健康人在憋尿情況下的認(rèn)知水平，包括操作能力、注意力和工作記憶力。發(fā)現(xiàn)“極度的尿意”、“疲勞”和“酒精”三者對于注意力的影響幾乎相當(dāng)；而對于工作記憶力，“極度的尿意”甚至超過后兩者。第40頁,共44頁，2024年2月25日，星期天同時獲獎的另一組荷蘭研究人員，在進(jìn)行類似實驗時，結(jié)論卻與上面所述相反：他們發(fā)現(xiàn)“憋尿”反而提高了被試者在顏色命名測試、金融決策游戲等一些能力測試中的表現(xiàn)。第41頁,共44頁，2024年2月25日，星期天生物學(xué)獎授予DaryllGwynne和DavidRentz，以獎勵他們有關(guān)“發(fā)現(xiàn)不同種類的甲蟲會和不同種類的澳洲啤酒瓶交配”的成果。第42頁,共44頁，2