癌基因腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子

關(guān)于癌基因腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子第二十三章癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子Oncogenes,Tumorsuppressorgene

andGrowthFactors第2頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細(xì)胞生長(zhǎng)因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物第3頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌基因和腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖中的作用第4頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天在基因水平上促使細(xì)胞增殖及凋亡失衡，導(dǎo)致細(xì)胞惡性變的原因有：①控制細(xì)胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細(xì)胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強(qiáng)；③DNA修復(fù)基因失活，使突變?cè)诩?xì)胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的基因。第5頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌基因

Oncogenes第一節(jié)第6頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調(diào)控信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。癌基因的突變或表達(dá)異常是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化（癌變）的重要原因。癌基因(oncogene)第7頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌基因最早在可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在于大部分生物的正?；蚪M中，因而癌基因又被稱為細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念第8頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天凡能編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。廣義的“癌基因”第9頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調(diào)控作用?；蚪Y(jié)構(gòu)發(fā)生異?；虮磉_(dá)失控，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和分化異常（一）細(xì)胞癌基因特點(diǎn):第10頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天功能上相關(guān)的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進(jìn)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子第11頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天類別癌基因名稱作用生長(zhǎng)因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進(jìn)細(xì)胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長(zhǎng)因子受體EGFREGF受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進(jìn)細(xì)胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白R(shí)ASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子MYC促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)FOS、JUN促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類及功能舉例

第12頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀(jì)50年代才得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。（二）病毒癌基因第13頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天

調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)第14頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天病毒癌基因v-src來(lái)源于宿主細(xì)胞的C-SRC基因第15頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天第16頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子二、癌基因活化的機(jī)制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞后，病毒基因組所攜帶的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR內(nèi)含較強(qiáng)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子）插入到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動(dòng)下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過度表達(dá)或由不表達(dá)變?yōu)楸磉_(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。第17頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。第18頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）基因擴(kuò)增原癌基因可通過基因擴(kuò)增（geneamplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴(kuò)增的機(jī)制目前尚不清楚?；驍U(kuò)增可致編碼產(chǎn)物過量表達(dá)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。第19頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）點(diǎn)突變?cè)┗蛟谏渚€或化學(xué)致癌劑作用下，發(fā)生單個(gè)堿基的替換——點(diǎn)突變(pointmutation),從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。第20頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌基因活化的4種機(jī)制示意圖第21頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因激活的結(jié)果：第22頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。三、原癌基因的產(chǎn)物與功能sis表達(dá)蛋白P28和PDGF一樣能促進(jìn)血管的生長(zhǎng)。（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子例如：第23頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體：接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底物的活性，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。第24頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。例如：第25頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子某些癌基因表達(dá)蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應(yīng)基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。第26頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天第27頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號(hào)通路的重要組成分子，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導(dǎo)致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：第28頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天HER2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴(kuò)增或者過度表達(dá)，其表達(dá)水平與治療后復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后顯著相關(guān)。（二）HER2例如：第29頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性粒細(xì)胞白血病患者的9號(hào)染色體與22號(hào)染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細(xì)胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：第30頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二節(jié)第31頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長(zhǎng)和增殖的基因。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或者當(dāng)它們的產(chǎn)物失去活性時(shí)，細(xì)胞就會(huì)異常生長(zhǎng)和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。第32頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天早在20世紀(jì)20年代，T.Boveri就提出正常細(xì)胞中存在特異的抑制細(xì)胞增殖的因素，并假定與染色體有關(guān)。20世紀(jì)60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細(xì)胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學(xué)中發(fā)現(xiàn)一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)第33頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞第34頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關(guān)腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉(zhuǎn)錄因子p53，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)負(fù)調(diào)節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結(jié)腸癌、胃癌等G蛋白，細(xì)胞粘附與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)DCC18q21結(jié)腸癌表面糖蛋白（細(xì)胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111p13腎母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能第35頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、腫瘤抑制基因失活促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展

PRb蛋白第36頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天Rb磷酸化與細(xì)胞周期控制第37頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）TP53P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗第38頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天p53的結(jié)構(gòu)及其在清除DNA損傷細(xì)胞中的作用

第39頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。第40頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。第41頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)第42頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關(guān)分子機(jī)制能夠?yàn)榉肿影邢蛑委煵呗蕴峁├碚撘罁?jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來(lái)曙光。第43頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點(diǎn)在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴(kuò)大；在細(xì)胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個(gè)階段，細(xì)胞周期失控細(xì)胞的生長(zhǎng)特性逐步得到強(qiáng)化。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤(rùn)癌和轉(zhuǎn)移癌。（一）細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同第44頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天從基因角度認(rèn)識(shí)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展第45頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細(xì)胞周期細(xì)胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)和細(xì)胞周期監(jiān)控兩個(gè)方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)機(jī)制由DNA損傷感應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞生長(zhǎng)停滯機(jī)制、DNA修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制等構(gòu)成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細(xì)胞凋亡細(xì)胞除了生長(zhǎng)、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細(xì)胞死亡現(xiàn)象，即程序性細(xì)胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而與細(xì)胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。

第46頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因素

第47頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天生長(zhǎng)因子

Growthfactors

第三節(jié)第48頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天生長(zhǎng)因子(growthfactor)一類由細(xì)胞分泌的、類似于激素的信號(hào)分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的作用。第49頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

第50頁(yè),共56頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、生長(zhǎng)因子的分類和功能（一）生長(zhǎng)因子的分類生長(zhǎng)因子名稱組織來(lái)源功能表皮生長(zhǎng)因子（EGF）唾液腺、巨噬細(xì)胞、血小板等促進(jìn)表皮與上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，尤其是消化道上皮細(xì)胞的增殖肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）間質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞遷移促紅細(xì)胞生成素（EPO）腎調(diào)節(jié)成紅細(xì)胞的發(fā)育類胰島素生長(zhǎng)因子（IGF）血清促進(jìn)硫酸鹽參入到軟骨組織促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分裂、對(duì)多種組織細(xì)胞起胰島素樣作用神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）頜下腺含量高營(yíng)養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化血小板源生長(zhǎng)因子