癌基因腫瘤抑制基因與生長因子

關于癌基因腫瘤抑制基因與生長因子第二十三章癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子Oncogenes,Tumorsuppressorgene

andGrowthFactors第2頁,共56頁，2024年2月25日，星期天癌基因、腫瘤抑制基因與生長因子的關系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調(diào)控負調(diào)控產(chǎn)物第3頁,共56頁，2024年2月25日，星期天癌基因和腫瘤抑制基因在細胞增殖中的作用第4頁,共56頁，2024年2月25日，星期天在基因水平上促使細胞增殖及凋亡失衡，導致細胞惡性變的原因有：①控制細胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活；②促細胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強；③DNA修復基因失活，使突變在細胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細胞增殖及細胞凋亡的基因。第5頁,共56頁，2024年2月25日，星期天癌基因

Oncogenes第一節(jié)第6頁,共56頁，2024年2月25日，星期天基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調(diào)控信號，促進細胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達異常是細胞惡性轉(zhuǎn)化（癌變）的重要原因。癌基因(oncogene)第7頁,共56頁，2024年2月25日，星期天癌基因最早在可導致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在于大部分生物的正?；蚪M中，因而癌基因又被稱為細胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念第8頁,共56頁，2024年2月25日，星期天凡能編碼生長因子、生長因子受體、細胞內(nèi)生長信號轉(zhuǎn)導分子以及與生長有關的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。廣義的“癌基因”第9頁,共56頁，2024年2月25日，星期天廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達產(chǎn)物對細胞正常生長、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調(diào)控作用?；蚪Y(jié)構發(fā)生異?；虮磉_失控，導致細胞生長增殖和分化異常（一）細胞癌基因特點:第10頁,共56頁，2024年2月25日，星期天功能上相關的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉(zhuǎn)導。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子第11頁,共56頁，2024年2月25日，星期天類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進細胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體EGFREGF受體，促進細胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進細胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導信號細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導信號細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子MYC促進增殖相關基因表達FOS、JUN促進增殖相關基因表達人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例

第12頁,共56頁，2024年2月25日，星期天癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。（二）病毒癌基因第13頁,共56頁，2024年2月25日，星期天

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構第14頁,共56頁，2024年2月25日，星期天病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因第15頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。第17頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。第18頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（geneamplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚?；驍U增可致編碼產(chǎn)物過量表達，細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。第19頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的替換——點突變(pointmutation),從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構的變異。第20頁,共56頁，2024年2月25日，星期天癌基因活化的4種機制示意圖第21頁,共56頁，2024年2月25日，星期天出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物癌基因激活的結(jié)果：第22頁,共56頁，2024年2月25日，星期天作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。三、原癌基因的產(chǎn)物與功能sis表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。（一）細胞外生長因子例如：第23頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（二）跨膜的生長因子受體：接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結(jié)構發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。第24頁,共56頁，2024年2月25日，星期天非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細胞內(nèi)信號傳導分子原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進細胞生長。例如：第25頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。第26頁,共56頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共56頁，2024年2月25日，星期天原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調(diào)控細胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因表達產(chǎn)物促進腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：第28頁,共56頁，2024年2月25日，星期天HER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關。（二）HER2例如：第29頁,共56頁，2024年2月25日，星期天慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：第30頁,共56頁，2024年2月25日，星期天腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二節(jié)第31頁,共56頁，2024年2月25日，星期天腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

腫瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是調(diào)節(jié)細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因不能表達，或者當它們的產(chǎn)物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。第32頁,共56頁，2024年2月25日，星期天早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在特異的抑制細胞增殖的因素，并假定與染色體有關。20世紀60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病學中發(fā)現(xiàn)一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)第33頁,共56頁，2024年2月25日，星期天細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞第34頁,共56頁，2024年2月25日，星期天二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉(zhuǎn)錄因子p53，細胞周期負調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細胞周期檢查點負調(diào)節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結(jié)腸癌、胃癌等G蛋白，細胞粘附與信號轉(zhuǎn)導DCC18q21結(jié)腸癌表面糖蛋白（細胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111p13腎母細胞瘤轉(zhuǎn)錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能第35頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發(fā)生發(fā)展

PRb蛋白第36頁,共56頁，2024年2月25日，星期天Rb磷酸化與細胞周期控制第37頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（二）TP53P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗第38頁,共56頁，2024年2月25日，星期天p53的結(jié)構及其在清除DNA損傷細胞中的作用

第39頁,共56頁，2024年2月25日，星期天P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導致腫瘤發(fā)生。第40頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個與腫瘤發(fā)生關系密切的腫瘤抑制基因。第41頁,共56頁，2024年2月25日，星期天PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長第42頁,共56頁，2024年2月25日，星期天四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細胞增殖、生長、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會導致腫瘤等相關疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關分子機制能夠為分子靶向治療策略提供理論依據(jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來曙光。第43頁,共56頁，2024年2月25日，星期天五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌。（一）細胞癌變的多基因協(xié)同第44頁,共56頁，2024年2月25日，星期天從基因角度認識結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展第45頁,共56頁，2024年2月25日，星期天（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進展的關鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期細胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細胞周期驅(qū)動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系最為密切。細胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡細胞除了生長、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細胞死亡現(xiàn)象，即程序性細胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發(fā)生凋亡，而與細胞生存相關的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關。

第46頁,共56頁，2024年2月25日，星期天促進正常細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)化的因素

第47頁,共56頁，2024年2月25日，星期天生長因子

Growthfactors

第三節(jié)第48頁,共56頁，2024年2月25日，星期天生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細胞生長與分化的作用。第49頁,共56頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

第50頁,共56頁，2024年2月25日，星期天一、生長因子的分類和功能（一）生長因子的分類生長因子名稱組織來源功能表皮生長因子（EGF）唾液腺、巨噬細胞、血小板等促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖肝細胞生長因子（HGF）間質(zhì)細胞促進細胞分化和細胞遷移促紅細胞生成素（EPO）腎調(diào)節(jié)成紅細胞的發(fā)育類胰島素生長因子（IGF）血清促進硫酸鹽參入到軟骨組織促進軟骨細胞的分裂、對多種組織細胞起胰島素樣作用神經(jīng)生長因子（NGF）頜下腺含量高營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化血小板源生長因子