細(xì)菌耐藥與抗菌藥物合理使用的原則

關(guān)于細(xì)菌耐藥與抗菌藥物合理使用的原則抗菌藥物耐藥-全球性的問題

MRSAMBLVISAVRSAPRPESBLVRE1961196719831986198819962002所有

-內(nèi)酰胺類青霉素三代頭孢菌素碳青霉烯類萬古霉素

萬古霉素和替考拉寧

萬古霉素和替考拉寧出現(xiàn)

→擴散第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌耐藥機制PBPPBPPBPgggplasmidABABIII通透性降低I抗菌藥物鈍化IV主動外排抗菌藥物鈍化酶II抗菌靶位變異第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)菌耐藥形成

１.耐藥基因自發(fā)突變基因轉(zhuǎn)移２.耐藥亞群篩選抗生素選擇性壓力第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天耐藥出現(xiàn)新抗生素抗生素濫用使用怪圈抗生素循環(huán)應(yīng)用與耐藥第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天罕見的耐藥菌株xx耐藥菌株優(yōu)勢菌接觸抗生素

xxxxxxxxxx抗生素選擇性壓力-耐藥菌株過度繁殖CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗生素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥最主要：增加選擇性壓力次要：去阻遏突變不肯定（很少）：促進(jìn)基因突變或耐藥基因轉(zhuǎn)移第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗生素選擇性壓力

反映抗生素使用強度與耐藥菌株之間的宏觀關(guān)系美國每年抗生素處方1.6億份，用量2.5萬噸，50%為動物、農(nóng)業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)使用。在2.75億人口中，平均每100人處方抗生素30份，用量達(dá)4.1公斤。大約有半數(shù)用藥不合理。中國年產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸,除去出口,其余18萬噸在國內(nèi)所用(醫(yī)療和農(nóng)業(yè)),人均消耗138克,是美國人的10倍

(中國新聞周刊2009.3.30)。第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天我國現(xiàn)狀：抗菌藥物使用率

我國2002年調(diào)查：178所醫(yī)院住院病人抗菌藥物橫斷面使用率為56.93%

國外發(fā)達(dá)國家醫(yī)院的報道25%-40%

意大利一醫(yī)院抗菌藥物橫斷面使用率為40.9%

西班牙1990-1997年連續(xù)8年的調(diào)查結(jié)果顯示抗菌藥物橫斷面使用率為33.8%-36.8%

國際平均值約為30％（WHO調(diào)查結(jié)果）。

第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天我國抗菌藥物使用強度按照WHO推薦的藥物應(yīng)用日處方協(xié)定劑量（defineddailydosesDDD）計算：◆我國121家醫(yī)院2007年76DDD/100人/天（平均每天100名住院患者消耗76份抗菌藥）◆歐洲15個國家2002年21DDD/100人天◆土耳其15個醫(yī)院2003年52.64DDD/100人/天第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天當(dāng)前抗菌藥物應(yīng)用中的存在問題1．用不用？指征不嚴(yán)——“濫”：發(fā)熱、上感、其他病毒性疾?。檎睢⑺?、肝炎等昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、腫瘤、激素應(yīng)用、粒減等不恰當(dāng)?shù)男g(shù)前預(yù)防用藥

“保險系數(shù)”?第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

金葡菌——青霉素G

大腸埃希菌——哌拉西林老人——頭孢唑啉幼兒——氟喹諾酮類青霉素+頭孢唑啉三代頭孢+左氧氟沙星

“越新越好”

?

2．用什么？概念不清——“亂”：第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

給藥途徑——不當(dāng)劑量——偏大療程——偏長

“朝令夕改”3．怎么用？用法不當(dāng)——“粗”第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天臨床抗生素不合理使用不確當(dāng)?shù)念A(yù)防性使用無指征的治療性使用不必要的使用廣譜抗生素和聯(lián)合用藥缺少細(xì)菌學(xué)和藥敏知識的不確當(dāng)經(jīng)驗性用藥缺少抗生素知識的不確當(dāng)用藥選擇和給藥方抗生素療程過長第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天合理用藥的定義（WHO,內(nèi)羅畢,1995）

病人接受的藥物切合其臨床需要，劑量確當(dāng)，療程足夠，價格低廉。第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天合理用藥：一般原則和個體化◆個體化給藥──每一種藥物與每一位患者間的“適配度”◆5R原則：RightDrugtotheRightPatientintheRightDosebytheRightRouteattheRightTime。（按正確的途徑在恰當(dāng)?shù)臅r間對適當(dāng)?shù)牟∪税凑_的劑量使用正確的藥物）第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗生素合理使用

在有明確指征下，選擇適宜藥物，并采用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度的發(fā)揮藥物的治療和預(yù)防作用，以達(dá)到殺滅病原體和(或)控制感染的目的，同時采用各種相應(yīng)措施防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。

戴自英:實用抗菌藥物學(xué)，1992第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗生素應(yīng)用:合理or優(yōu)化?

合理優(yōu)化目消除感染盡可能優(yōu)良的療效標(biāo)治愈患者避免和防止耐藥

依防止不良反應(yīng)降低用費據(jù)MICPK/PD第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天人群抗生素使用強度與選擇耐藥影響因素StuartLevy提出選擇耐藥“閾值”理論：個人與整個人群不同，不同人群之間也不同;抗生素品種與細(xì)菌耐藥關(guān)系不盡一致。Chunha提出根據(jù)抗生素發(fā)生耐藥的可能性分為：

–高耐藥潛能（potential）藥物：氨芐西林、慶大霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星、亞胺培南、頭孢他啶

–低耐藥潛能藥物：呋喃坦啶、哌拉西林、阿米卡星、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、頭孢吡肟、美羅培南結(jié)論：抗生素使用導(dǎo)致耐藥的程度很難確定，不能根據(jù)抗生素的應(yīng)用情況預(yù)測細(xì)菌對特定藥物的耐藥水平。

AnnInternMed2001;134:298MedClinNorthAm2001;85:43

第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天降低肺炎鏈球耐藥的可能措施合理用藥運動

–芬蘭：90年代初發(fā)布減少門診應(yīng)用MAL，5年間處方量減少42

％，A組溶血性鏈球菌對MAL耐藥率下降48％

–冰島：90年代起4年間用抗生素日應(yīng)用數(shù)減少9％，1993～

1994年P(guān)NSP下降6％，兒童攜帶PNSP減少25％

–美國：不能評價第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天在美國合理用藥運動對肺雙耐藥的影響研究者干預(yù)時間地區(qū)抗生素處方PNSP分離率減少(％)（%）Gomzales等4m

Colorado

24不能評價Finkelstein等1y

Massachusett

12～16不能評價

s,WashingtonBelongia等4m

Wisconsin

11～23無顯著改變Hennessy等6m(初次干預(yù))Alaska

22降低9％Hennessy等6m(擴大干預(yù))Alaska

25無顯著改變

Perz等1y

Tennesse

11無顯著改變第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物耐藥的基本規(guī)律1.只要足夠時間和應(yīng)用足夠多都會出現(xiàn)耐藥2.耐藥呈進(jìn)行性-低水平、中水平到高水平3.耐一種抗菌藥物的細(xì)菌容易對其它藥物耐藥4.一旦出現(xiàn)耐藥，則下降和消失很慢

LevySB.NEJM,1998

第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

抗菌藥物政策抗菌藥物控制（監(jiān)管）

1.限制不合理應(yīng)用

2.優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用監(jiān)管目標(biāo)

1.臨床最佳療效

2.防止和減少耐藥

3.降低費用第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

抗菌藥物政策◆限制抗菌藥物使用降低耐藥目前尚無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！跋Ｍ咕幬镎咄耆沤^耐藥性的發(fā)展是不現(xiàn)實的”(DaveyPG)?！舻菦]有證據(jù)并非沒有效果，因此決不應(yīng)該否定抗菌藥物政策的制定和執(zhí)行。第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物監(jiān)管導(dǎo)向的方法比較策略方法人員優(yōu)點缺點————————————————————————教育培訓(xùn)全員接受觀點被動方集分級醫(yī)生直接控制自主差評估調(diào)查藥師個別教育遵從差干預(yù)病區(qū)藥師有效難度大電腦處方整合委員會管理投入大————————————————————————第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天電子處方電子處方系統(tǒng)患者治療入院患者感染者反饋臨床情況（病史體檢）實驗室檢查細(xì)菌學(xué)檢查特殊情況住院情況藥物信息藥物相互作用藥物供應(yīng)情況藥物政策藥物耐藥情況用藥指南第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天WHO防控細(xì)菌耐藥行動

計劃20091.減少抗生素在動物中的應(yīng)用；2.開展耐藥監(jiān)測；3.合理應(yīng)用抗生素規(guī)范及其教育；4.研究和發(fā)展新藥；5.感染控制。第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物應(yīng)用基本原則

1.及時確立感染及其病原學(xué)診斷，在獲得病原學(xué)確診前及時給與初始經(jīng)驗性治療2.熟悉各種抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥代動力學(xué)特點、不良反應(yīng)及適應(yīng)癥3.臨床病情嚴(yán)重程度評價與判斷4.注意患者生理、病理及免疫狀態(tài)5.制定適當(dāng)?shù)慕o藥方案（PK/PD）6.嚴(yán)格掌握抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的指征避免過分依賴抗菌藥物7.適時評估抗菌藥物療效與調(diào)整藥物調(diào)整8.合理掌握抗菌藥物療程第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

重點討論經(jīng)驗性抗菌治療

聯(lián)合治療抗菌治療療程MDR感染的治療第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天什么是經(jīng)驗性治療（empirictherapy）◆指在尚未或未能獲得病原學(xué)診斷情況下，參考下列信息和知識而實施抗菌治療。經(jīng)驗性治療的經(jīng)驗決不是個人的狹溢經(jīng)驗●某類（種）感染病原譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律和相關(guān)危險因素●臨床病情；嚴(yán)重程度、免疫狀態(tài)、用藥限制因素（肝、腎功能）。。?！窨股刂R●地區(qū)耐藥情況●指南和循征醫(yī)學(xué)證據(jù)

第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)驗性治療雖屬無奈，但絕對是必須的1.臨床微生物診斷技術(shù)的障礙2.某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無污染診斷標(biāo)本3.臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性4.為改善預(yù)后，任何感染特別中、重癥感染都必須及早抗菌治療

第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)驗性抗菌治療的不足1.抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費2.臨床判斷與決策難度大，受個人因素影響3.給不規(guī)范行為留下空隙第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)驗性治療需要改善1.經(jīng)驗性治療是將理論運用于臨床實踐的智慧和能力的綜合體現(xiàn)，較靶向治療更具挑戰(zhàn)和難度。不應(yīng)對經(jīng)驗性治療發(fā)表不負(fù)責(zé)任的責(zé)難。2.抗菌治療不應(yīng)停留在經(jīng)驗性治療的水平，需要改善，更需要向靶向治療轉(zhuǎn)化。3.提倡經(jīng)驗性治療與靶向治療的結(jié)合和統(tǒng)一。核心是病原學(xué)診斷。

第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)驗性治療≠“大萬能”1.病原譜及其分布頻率全覆蓋or重點有限覆蓋？

2.關(guān)鍵

---某類（種）病原體感染危險因素的評估

---將流行病學(xué)（群體）應(yīng)用于臨床（個體）第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克的抗菌治療

覆蓋GNB：院內(nèi)感染，粒減／免疫抑制慢性器官衰竭覆蓋GPC：MRS高流行（醫(yī)院或社區(qū)）靜脈導(dǎo)管感

HAP/VAP真菌粒減伴發(fā)熱抗菌無效的其他免疫抑制感染長期廣譜抗生素治療真菌培養(yǎng)陽性

Sepsishandbook2007,p.123

第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天特定細(xì)菌感染風(fēng)險的危險因素

耐藥肺炎：年齡>65歲；近3月內(nèi)接受β-內(nèi)酰胺類抗生素治療；酗酒；多種臨床合并癥；免疫抑制性疾?。ê褂锰瞧べ|(zhì)激素治療）；接觸日托中心的兒童

腸道G-桿菌：居住在養(yǎng)老院;心、肺基礎(chǔ)病;多種臨床合并癥;近期應(yīng)用過抗生素治療銅綠假單胞菌：結(jié)構(gòu)性肺疾病(如:支氣管擴張、肺囊腫、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等);應(yīng)用搪皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d);過去1個月中廣譜抗生素應(yīng)用>7d;營養(yǎng)不良;外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)<1x109/L

中華結(jié)核和呼吸雜志，2006年10月第29卷第10期第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天意大利Udine教學(xué)醫(yī)院：

VAP經(jīng)驗性抗MRSA治療入住ICU>7d先期抗菌治療>65歲金葡攜帶涂片見G+球菌嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克≥2項：加入抗MRSA經(jīng)驗性治療第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天重點討論經(jīng)驗性抗菌治療聯(lián)合治療

抗菌治療療程MDR感染的治療第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合抗生素治療的適應(yīng)癥1.增加覆蓋的有效性（面對耐藥增加）協(xié)同或相加作用防止抗藥性的產(chǎn)生（?)

多種細(xì)菌感染嚴(yán)重感染癥的經(jīng)驗性療法2.聯(lián)合抗生素治療可能的弊端增加抗藥性增加毒性拮抗作用增加花費第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合與單藥治療的隨機試驗

病例數(shù):740例疑診VAP患者.方法:美羅培南1.0q8h+環(huán)丙0.4q12hVs美羅培南1.0q8h結(jié)果:d28病死率RR1.05;95%CI0.78-1.42;P=0.74

住ICU時間住院總時間臨床和細(xì)菌學(xué)反應(yīng)率NS

細(xì)菌耐藥率艱難梭菌出現(xiàn)率亞組分析(銅綠,不動,MDR-GNB)

細(xì)菌清除率61.9%Vs29.9%,P=0.05

臨床有效率NS

結(jié)論:1.低危難治性參加中心:美、加28個ICU.GNB:單藥與聯(lián)合治療結(jié)果相似;

2.高危難治性GNB:聯(lián)合治療可以獲得較好細(xì)菌學(xué)和臨床療效.

WeisteinRA.2008JointICAAC/IDSA第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生拮抗1.克林+大環(huán)內(nèi)酯類(競爭靶位)2.碳青霉烯類+β-內(nèi)酰胺類(前者為酶誘導(dǎo)劑)3.美羅培南+FQs(共同耐藥機制:泵出)第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天重點討論經(jīng)驗性抗菌治療聯(lián)合治療抗菌治療療程

MDR感染的治療第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天抗菌治療的療程1.需要參考病原體:如MRSA、非發(fā)酵菌療程2-3周病情嚴(yán)重程度和病程（急、慢性）宿主免疫狀態(tài)感染部位：如心內(nèi)膜炎、骨髓炎療程需要數(shù)月2.為避免耐藥，應(yīng)盡可能縮短療程第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天短程治療減少耐藥795例6~59個月齡的門診兒童隨機試驗

阿莫西林：90mg/kg·d×5d（N＝398）

40mg/kg·d×10d（N=397）第28d鼻咽部PNSP

短程組24%（基線27％）標(biāo)準(zhǔn)組32％（基線26％）

OR0.7795%CI0.60-0.97P0.03結(jié)論：短程高劑量抗生素治療可作為一種干預(yù)措施，對減少耐藥菌傳播有意義。

JAMA2001;286:49-56第44頁,共50頁，2024年2月25日，星期天歐洲多中心隨機研究(N=401)

◆VAP抗生素治療：8dVs16d療程療效相似：病死率18.8％Vs17.2％復(fù)發(fā)率28.9％Vs26.0％◆短程治療組無抗生素組天數(shù)多

13.1Vs8.7d,P<0.001◆復(fù)發(fā)病例出現(xiàn)多耐藥G-桿菌感染頻率顯著減少

42.5％Vs62.0％,P=0.04◆但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。

JAMA2003;290:2588

第45頁,共50頁，2024年2月25日，星期天成功短程治療所需要的條件宿主因素病原體因素臨床因素藥物因素1.免疫健全1.對抗生素敏感1.易進(jìn)入部位，非生物1.殺菌劑2.白細(xì)胞計數(shù)足夠2.低自發(fā)突變率膜病2.快速起效3.白蛋白正常3.細(xì)胞外病原體2.無異物3.不存在誘導(dǎo)突變特性4.足夠的水分4.快復(fù)制率3.無生命威脅4.易穿透至組織5.依從性好4.單一病原體感染5.作用于非分裂細(xì)菌

5.非封閉腔隙感染6.不受不利狀態(tài)的影響

6.無不利的環(huán)境因素

7.早期感染