血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥

關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學(xué)遞質(zhì)作用于相應(yīng)受體）內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子酶離子通道（心肌細(xì)胞膜上的一類糖蛋白）第2頁,共228頁，2024年2月25日，星期天作用靶點(diǎn)受體：α、β、AngⅡ等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等第3頁,共228頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)種類繁多且更替快作用機(jī)制復(fù)雜作用靶點(diǎn)多新型作用機(jī)制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)，較復(fù)雜第4頁,共228頁，2024年2月25日，星期天按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強(qiáng)心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥

·····第5頁,共228頁，2024年2月25日，星期天按作用機(jī)制分類作用于受體（α、β、AngⅡ等）藥物作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯等）藥物酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）第6頁,共228頁，2024年2月25日，星期天按藥效和作用機(jī)制分類第一節(jié)β受體阻斷劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第二節(jié)鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（高血壓、心衰）第五節(jié)NO供體藥物（心絞痛、心衰）第六節(jié)強(qiáng)心藥第七節(jié)調(diào)血脂藥第八節(jié)抗血栓藥第九節(jié)其他心血管系統(tǒng)藥物第7頁,共228頁，2024年2月25日，星期天器官可同時(shí)存在不同亞型心房

β1：β2為5：1人的肺組織

β1：β2為3：7β-受體的分布β1心臟收縮↑β2血管和支氣管平滑肌舒張第一節(jié)β-受體阻滯劑β-adrenergicblockagents

應(yīng)用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛第8頁,共228頁，2024年2月25日，星期天b-受體阻滯劑分類①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛第9頁,共228頁，2024年2月25日，星期天一、非選擇性b-受體阻滯劑特點(diǎn)：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾第10頁,共228頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型20世紀(jì)50年代中期Black提出對冠心病治療新思路1956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI），擬交感活性較強(qiáng)第11頁,共228頁，2024年2月25日，星期天1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個(gè)氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾。無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進(jìn)一步在丙萘洛爾中引入一個(gè)氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾。無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床第12頁,共228頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛爾，半衰期7min，作用強(qiáng)于艾司洛爾10～50倍引入易水解基團(tuán)軟藥第13頁,共228頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化第14頁,共228頁，2024年2月25日，星期天非選擇性β受體阻滯劑的缺點(diǎn)用于心律失常和高血壓時(shí)，可發(fā)生支氣管痙攣會(huì)延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù)使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制第15頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二、選擇性β1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物4-醚取代阿替洛爾美托洛爾第16頁,共228頁，2024年2月25日，星期天三、非典型b受體阻滯劑單純?chǔ)?受體阻滯劑因血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙及在治療高血壓時(shí)產(chǎn)生相互拮抗

同時(shí)具α1和β受體阻滯作用藥物對降壓有協(xié)同作用設(shè)計(jì)了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓和充血性心衰代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾第17頁,共228頁，2024年2月25日，星期天拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點(diǎn)水楊酰胺衍生物有兩個(gè)手性中心，4個(gè)旋光異構(gòu)體側(cè)鏈為取代丙胺第18頁,共228頁，2024年2月25日，星期天拉貝洛爾光活體與藥理作用RR體：有β阻滯作用稱為地來洛爾（Dilevalol）,有旋光性，[

]-30.6°

SR體：有α1阻滯作用SS異構(gòu)體和RS異構(gòu)體無活性藥用（±）第19頁,共228頁，2024年2月25日，星期天b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結(jié)構(gòu)第20頁,共228頁，2024年2月25日，星期天鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride

1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽,S﹥R藥用為外消旋體S構(gòu)型（左旋體）第21頁,共228頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應(yīng)呈淡紅色沉淀第22頁,共228頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸第23頁,共228頁，2024年2月25日，星期天合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）第24頁,共228頁，2024年2月25日，星期天合成路線第25頁,共228頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容小結(jié)臨床應(yīng)用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）分類及代表藥各類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)簡單構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)型重點(diǎn)藥物：鹽酸普萘洛爾（結(jié)構(gòu)、命名、合成）第26頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細(xì)胞，都是通過電活動(dòng)形式來實(shí)現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動(dòng)植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細(xì)胞膜上沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，就會(huì)產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計(jì)的靶標(biāo)第27頁,共228頁，2024年2月25日，星期天離子通道（IonChannel)

的生物學(xué)特性是一類跨膜糖蛋白，能在細(xì)胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運(yùn)帶電離子通道蛋白通常是由多個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號(hào)的生理功能。第28頁,共228頁，2024年2月25日，星期天離子通道示意圖第29頁,共228頁，2024年2月25日，星期天離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟第30頁,共228頁，2024年2月25日，星期天鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強(qiáng)鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca++由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度。存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時(shí)鈣內(nèi)流的主要途徑第31頁,共228頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮卓類:地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類:桂利嗪②普尼拉明類:普尼拉明第32頁,共228頁，2024年2月25日，星期天一、硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物第33頁,共228頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester第34頁,共228頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物第35頁,共228頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1～2h內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大峰值有效作用時(shí)間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性第36頁,共228頁，2024年2月25日，星期天代謝途徑第37頁,共228頁，2024年2月25日，星期天臨床用途擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動(dòng)過緩及心力衰竭等可與β-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無抗心律失常作用。第38頁,共228頁，2024年2月25日，星期天合成對稱結(jié)構(gòu)Hantzsch反應(yīng)第39頁,共228頁，2024年2月25日，星期天同類藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴(kuò)張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥尼群地平（Nitrendipine):血管擴(kuò)張型抗高血壓藥第40頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳第41頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系第42頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管減少迅速降壓和交感激活的副作用改善增強(qiáng)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用第43頁,共228頁，2024年2月25日，星期天進(jìn)展：

激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動(dòng)，增加心臟收縮力第44頁,共228頁，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)體的作用不同BayK8644和PN202791S-體鈣通道的激活劑R-體阻滯劑其它結(jié)構(gòu)類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象如苯烷胺類、苯并硫氮卓類第45頁,共228頁，2024年2月25日，星期天屬苯烷胺類化合物通過N原子連接兩個(gè)烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。堿性的氮原子二個(gè)烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米verapamilHydrochloride第46頁,共228頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽α第47頁,共228頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)化學(xué)穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學(xué)降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h則降解50%第48頁,共228頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產(chǎn)物：－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性－O-去甲基成為無活性代謝物－半衰期為4~8h。人體內(nèi)代謝物與動(dòng)物體內(nèi)代謝物相似。第49頁,共228頁，2024年2月25日，星期天代謝產(chǎn)物N-去甲基N-去烷基O-去烷基第50頁,共228頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用特點(diǎn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預(yù)防抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用第51頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二、鹽酸地爾硫卓

DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式-（＋）異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病第52頁,共228頁，2024年2月25日，星期天非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉明類擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等表4-3第53頁,共228頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容小結(jié)鈣通道阻滯劑的作用鈣通道阻滯劑的分類及代表藥二氫吡啶類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、構(gòu)效關(guān)系重點(diǎn)藥物：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓第54頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers

第55頁,共228頁，2024年2月25日，星期天一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流,作用：1）提高膜興奮的閾值

2）延長不應(yīng)期又稱膜穩(wěn)定劑（Membrane-DepressenDrugs）主要用于抗心律失常屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅰ

類抗心律失常藥第56頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共228頁，2024年2月25日，星期天鈉通道阻滯劑分類

Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如奎尼丁，普魯卡因胺Ib類：對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只是對浦肯野纖維起作用，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic類：抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動(dòng)形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如普羅帕酮，醋酸氟卡尼第58頁,共228頁，2024年2月25日，星期天（一）硫酸奎尼丁QuinidineSulfate從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿第59頁,共228頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成通過羥甲基相連兩個(gè)取代基4個(gè)手性碳（3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體第60頁,共228頁，2024年2月25日，星期天非對映異構(gòu)體差向異構(gòu)體旋光方向相反光學(xué)異構(gòu)體幾何異構(gòu)體同分異構(gòu)體×第61頁,共228頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)堿性：二元堿，N1﹥N1’綠奎寧反應(yīng)本品水溶液翠綠色靈敏，1／20000

的稀溶液仍呈顯著的綠色呈不同的鹽硫酸鹽（片劑）、二鹽酸鹽（注射劑、缺點(diǎn)）、葡萄糖醛酸鹽（注射劑、優(yōu)點(diǎn)）含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍(lán)色熒光Br2水氨水第62頁,共228頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝第63頁,共228頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用心房纖顫陣發(fā)性心動(dòng)過速心房撲動(dòng)第64頁,共228頁，2024年2月25日，星期天同類藥物第65頁,共228頁，2024年2月25日，星期天（二）鹽酸美西律

MexiletineHydrochloride原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動(dòng)過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術(shù)所引起者）第66頁,共228頁，2024年2月25日，星期天（三）鹽酸普羅帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德國用于臨床，79年我國試制成功膜穩(wěn)定作用類廣譜抗心律失常藥1，3－二苯基取代的丙酮衍生物第67頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復(fù)雜的一大類離子通道種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多無機(jī)物Cs+（銫）、Ba++阻滯鉀通道后，能致人死亡動(dòng)物毒素有強(qiáng)大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒第68頁,共228頁，2024年2月25日，星期天心肌細(xì)胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道心肌細(xì)胞復(fù)極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位被阻滯時(shí)，K+外流減慢，動(dòng)作電位時(shí)程延長第69頁,共228頁，2024年2月25日，星期天鉀通道阻滯劑的作用延長動(dòng)作電位時(shí)程藥（復(fù)極化抑制藥）屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅲ類抗心律失常藥代表藥物鹽酸胺碘酮、胺碘達(dá)隆、乙胺碘呋酮第70頁,共228頁，2024年2月25日，星期天1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟?fàn)幮宰铚饔?970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常（一）鹽酸胺碘酮第71頁,共228頁，2024年2月25日，星期天（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽化學(xué)命名第72頁,共228頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)穩(wěn)定性－其固體避光保存，3年不會(huì)分解－其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣第73頁,共228頁，2024年2月25日，星期天羰基鑒別反應(yīng)－加2,4-二硝基苯肼成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀第74頁,共228頁，2024年2月25日，星期天吸收與代謝特點(diǎn)口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達(dá)9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。（Deethylamiodarone）。第75頁,共228頁，2024年2月25日，星期天臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴(yán)重心律失常。久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用。第76頁,共228頁，2024年2月25日，星期天抗心率失常藥的分類vaughanwilliams對抗心律失常藥的分類I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，IcII類：

-受體拮抗劑III類：延長動(dòng)作電位時(shí)程藥物IV類：鈣拮抗劑第77頁,共228頁，2024年2月25日，星期天

鈉通道阻斷劑鉀通道阻斷劑鈣通道阻斷劑作用于離子通道的藥物第78頁,共228頁，2024年2月25日，星期天學(xué)習(xí)要求重點(diǎn)藥物：硫酸奎尼丁，鹽酸胺碘酮各類鈉通道阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及作用特點(diǎn)第79頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists

第80頁,共228頁，2024年2月25日，星期天調(diào)控血壓的兩大系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)第81頁,共228頁，2024年2月25日，星期天抗高血壓藥物的作用部位和機(jī)理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加第82頁,共228頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）促進(jìn)緩激肽降解促進(jìn)AngⅠ酶解為AngⅡ肝臟分泌453個(gè)氨基酸十肽八肽第83頁,共228頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素II(AngⅡ)及其生理作用8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強(qiáng)烈收縮外周小動(dòng)脈促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強(qiáng)升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用第84頁,共228頁，2024年2月25日，星期天一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)現(xiàn)過程化學(xué)命名理化性質(zhì)合成路線同類藥物第85頁,共228頁，2024年2月25日，星期天卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效第86頁,共228頁，2024年2月25日，星期天有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……第87頁,共228頁，2024年2月25日，星期天受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去L-芐基琥珀酸為酶抑制劑第88頁,共228頁，2024年2月25日，星期天合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱第89頁,共228頁，2024年2月25日，星期天研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強(qiáng)了15-20倍第90頁,共228頁，2024年2月25日，星期天底/產(chǎn)物與ACE假想的結(jié)合方式第91頁,共228頁，2024年2月25日，星期天進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過替普羅肽第92頁,共228頁，2024年2月25日，星期天卡托普利Captopril開博通巰甲丙脯酸第93頁,共228頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸第94頁,共228頁，2024年2月25日，星期天與ACE相互作用羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙酰基與S1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵第95頁,共228頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[

]25D-127.8°（無水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測示，而是通過不同pH值時(shí)，巰基紫外吸收向高波長移動(dòng)值來確定的第96頁,共228頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)晶固體穩(wěn)定性高在5℃、33℃、50℃下貯存6個(gè)月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應(yīng),通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當(dāng)pH＜3.5、濃度較高時(shí)，其水溶液較為穩(wěn)定過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強(qiáng)，1ppm的Cu2+就會(huì)產(chǎn)生這種催化作用第97頁,共228頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活－小部分在肝進(jìn)行甲基化－大部分在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時(shí)間遠(yuǎn)比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時(shí)間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長的原因第98頁,共228頁，2024年2月25日，星期天臨床用途及不良反應(yīng)第一個(gè)口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反應(yīng)

－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用第99頁,共228頁，2024年2月25日，星期天合成第100頁,共228頁，2024年2月25日，星期天同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個(gè)羧基后再制成單乙酯，改善吸收，可進(jìn)入中樞成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利第101頁,共228頁，2024年2月25日，星期天同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結(jié)合體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

第102頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan第103頁,共228頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動(dòng)作用未能用于臨床

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡ第104頁,共228頁，2024年2月25日，星期天1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

作用很弱有較好的選擇性第105頁,共228頁，2024年2月25日，星期天88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市第106頁,共228頁，2024年2月25日，星期天洛沙坦結(jié)構(gòu)特征第107頁,共228頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇第108頁,共228頁，2024年2月25日，星期天代謝及作用特點(diǎn)降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

第109頁,共228頁，2024年2月25日，星期天其它AngⅡ受體拮抗劑

（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市第110頁,共228頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的作用機(jī)制重點(diǎn)藥物：卡托普利，氯沙坦第111頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)NO供體藥物NODonorDrugs第112頁,共228頁，2024年2月25日，星期天提供NO分子是最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類作用：擴(kuò)張血管NO供體藥物第113頁,共228頁，2024年2月25日，星期天NO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子80年代中期發(fā)現(xiàn)：NO是哺乳動(dòng)物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子活性很強(qiáng)，能有效地?cái)U(kuò)張血管降低血壓又稱血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）第114頁,共228頁，2024年2月25日，星期天NO生理作用的研究18000篇論文研究NO92年NO被Science選為當(dāng)年明星分子美國藥理學(xué)家IgnarroL.J等人因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第115頁,共228頁，2024年2月25日，星期天98年獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)科學(xué)家第116頁,共228頁，2024年2月25日，星期天NO倍受重視的原因作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)）第一個(gè)氣體信使分子，對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在價(jià)值第117頁,共228頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機(jī)制血管內(nèi)皮細(xì)胞存在一氧化氮合酶（NOS)將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌擴(kuò)張血管第118頁,共228頁，2024年2月25日，星期天NO供體藥作用機(jī)制在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物與細(xì)胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解第119頁,共228頁，2024年2月25日，星期天分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油非硝酸酯類：嗎多明第120頁,共228頁，2024年2月25日，星期天用于治療心絞痛已有百多年歷史早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用一、硝酸酯及亞硝酸酯類

Nitratesandnitrites第121頁,共228頁，2024年2月25日，星期天常用藥物第122頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第123頁,共228頁，2024年2月25日，星期天作用特點(diǎn)藥物給藥方式起效時(shí)間min作用時(shí)間min亞硝酸異戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸異山梨酯口服360丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服20330第124頁,共228頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯受體（－SH）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞）S-亞硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO第125頁,共228頁，2024年2月25日，星期天硝酸甘油Nitroglycerin屬有機(jī)硝酸酯類第126頁,共228頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetrioltrinitrate）第127頁,共228頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)帶甜味的油狀液體bp.145℃有揮發(fā)性導(dǎo)致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定加熱或強(qiáng)烈碰撞會(huì)爆炸第128頁,共228頁，2024年2月25日，星期天堿性下迅速水解為醇、烯或醛第129頁,共228頁，2024年2月25日，星期天鑒別反應(yīng)加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體第130頁,共228頁，2024年2月25日，星期天吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）在體內(nèi)逐漸代謝生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等第131頁,共228頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用經(jīng)典的血管擴(kuò)張藥，主要用于心絞痛吸收起效快可能引起偏頭痛耐受性第132頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二、非硝酸酯類藥物嗎多明Molsidomine1,2,3-惡二唑的衍生物需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子第133頁,共228頁，2024年2月25日，星期天硝普鈉SodiumNitroprusside為絡(luò)合物，易水解釋放出NO分子強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用迅速，5min起效第134頁,共228頁，2024年2月25日，星期天抗心絞痛藥

Antianginaldrugs硝酸酯及亞硝酸酯類

Nitratesandnitrites鈣拮抗劑

Calciumantagonists-受體阻斷劑

-Blockers第135頁,共228頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容小結(jié)NO的作用NO供體藥作用機(jī)制NO供體藥的分類及代表藥硝酸甘油第136頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)強(qiáng)心藥CardiacAgents第137頁,共228頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）研究開發(fā)較困難有多種疾病可造成心力衰竭病理過程尚未完全闡明第138頁,共228頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類特點(diǎn)：各類藥物結(jié)構(gòu)差別大,作用機(jī)制各不相同分類：硝酸酯類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑鈣敏化藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺類非特異性β受體激動(dòng)劑強(qiáng)心甙類

第139頁,共228頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心衰1785年W.Withering正式報(bào)道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用1814年F.L.Kreysig認(rèn)為洋地黃對心臟和血管有直接作用19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等第140頁,共228頁，2024年2月25日，星期天由于提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心甙20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動(dòng)20年代才發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物50年代發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞膜Na＋/K＋-ATP酶有抑制作用60年代闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制第141頁,共228頁，2024年2月25日，星期天地高辛

Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙是強(qiáng)心甙類藥物的典型代表從毛花洋地黃的葉中提取得到第142頁,共228頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點(diǎn)強(qiáng)心甾烯五元不飽和內(nèi)酯環(huán)順式稠合反式稠合Bβ-D-洋地黃毒糖ADC1，4糖甙第143頁,共228頁，2024年2月25日，星期天糖基部分的結(jié)構(gòu)糖基由三個(gè)β－D－洋地黃毒糖組成第144頁,共228頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心甾烯及蟾蜍二烯強(qiáng)心甾烯類蟾蜍二烯類第145頁,共228頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑，心肌收縮力增強(qiáng)第146頁,共228頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用及其安全性主要用于各種充血性心衰安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)臨床仍以天然強(qiáng)心甙類為主第147頁,共228頁，2024年2月25日，星期天其它強(qiáng)心甙類藥物

第148頁,共228頁，2024年2月25日，星期天其它類型強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動(dòng)劑鈣敏化藥含手性碳，l異構(gòu)體大于d異構(gòu)體第149頁,共228頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容小結(jié)強(qiáng)心藥分類及作用機(jī)制強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特征地高辛（結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、缺點(diǎn)）第150頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第七節(jié)調(diào)血脂藥LipidRegulators第151頁,共228頁，2024年2月25日，星期天血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱

如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯血液中沒有單獨(dú)存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合后，才能在血液中自由流動(dòng)?？偰懝檀迹═C）就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常第152頁,共228頁，2024年2月25日，星期天脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)極低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)第153頁,共228頁，2024年2月25日，星期天高脂血癥是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病。（1）總膽固醇≤200mg／dl

或低密度脂蛋白膽固醇≤120mg／dl（2）血清甘油三酯≤150mg／dl（3）高密度脂蛋白膽固醇≥35mg／dl第154頁,共228頁，2024年2月25日，星期天高血脂的原因過度攝取或脂質(zhì)代謝失常有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女、長期吸煙、酗酒者、習(xí)慣于靜坐的人和生活無規(guī)律、情緒易激動(dòng)、精神處于高度緊張狀態(tài)者。肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易患高血脂癥。第155頁,共228頁，2024年2月25日，星期天高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn)第156頁,共228頁，2024年2月25日，星期天心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)

冠心?。òㄐ募」Ｈ⑿慕g痛及猝死）腦梗塞以及周圍血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害第157頁,共228頁，2024年2月25日，星期天高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化第158頁,共228頁，2024年2月25日，星期天調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物

－苯氧基烷酸類

－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類第159頁,共228頁，2024年2月25日，星期天一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物第160頁,共228頁，2024年2月25日，星期天羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位第161頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第162頁,共228頁，2024年2月25日，星期天1976年日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇第163頁,共228頁，2024年2月25日，星期天因美伐他汀結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物美伐他汀甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究不到20年的時(shí)間，西方各國共計(jì)開發(fā)包括Mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物L(fēng)ovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的第164頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第165頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第166頁,共228頁，2024年2月25日，星期天三部分組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

→活性必需

→1位通常連有酯基

→乙撐基或乙烯撐基第167頁,共228頁，2024年2月25日，星期天多數(shù)為前體藥物作用特點(diǎn)內(nèi)酯環(huán)β-羥基酸肝臟水解少數(shù)藥物直接使用β-羥基酸結(jié)構(gòu)，如普伐他汀內(nèi)酯形式更易到達(dá)作用部位第168頁,共228頁，2024年2月25日，星期天結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng),生成二酮吡喃衍生物內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物β-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少洛伐他汀第169頁,共228頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)活化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物第170頁,共228頁，2024年2月25日，星期天代謝第171頁,共228頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用能降低血液中的總膽固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化第172頁,共228頁，2024年2月25日，星期天辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍第173頁,共228頁，2024年2月25日，星期天普伐他汀PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥第174頁,共228頁，2024年2月25日，星期天阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥第175頁,共228頁，2024年2月25日，星期天他汀類藥物的不良反應(yīng)產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥)的危險(xiǎn)會(huì)增加拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑第176頁,共228頁，2024年2月25日，星期天他汀類藥物的發(fā)展方向化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多，合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑第177頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物

－苯氧基烷酸類

－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類第178頁,共228頁，2024年2月25日，星期天一）苯氧基烷酸類膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用，但作用較弱第179頁,共228頁，2024年2月25日，星期天62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）氯貝丁酯，降TG70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實(shí)其降TG作用雖可靠，但不良反應(yīng)較多長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率現(xiàn)臨床已比較少用第180頁,共228頁，2024年2月25日，星期天氯貝丁酯氯貝丁酸體內(nèi)代謝（對氯苯氧異丁酸）雙貝特丙二醇酯降脂鋁鋁鹽作用比氯貝丁酯強(qiáng)而持久第181頁,共228頁，2024年2月25日，星期天插入苯環(huán)，作用增強(qiáng)。如：第182頁,共228頁，2024年2月25日，星期天普拉貝脲--Plafibride氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物是前體藥物降血脂作用比氯貝丁酯強(qiáng)，體內(nèi)分解出的嗎啉甲基脲還具有抑制血小板聚集作用。

第183頁,共228頁，2024年2月25日，星期天吉非貝齊-Gemfibrozil非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL第184頁,共228頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非羅齊白色蠟狀結(jié)晶性固體，mp.61～63℃。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定。第185頁,共228頁，2024年2月25日，星期天合成第186頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二）煙酸類煙酸Nicotinicacid(VB5

或維生素PP)55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL2

降脂作用與其維生素作用無關(guān)羧基不良反應(yīng)較多，常用其衍生物（前藥）第187頁,共228頁，2024年2月25日，星期天煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類前藥）第188頁,共228頁，2024年2月25日，星期天1、不飽和脂肪酸類調(diào)血酯藥三）其他類第189頁,共228頁，2024年2月25日，星期天2、陰離子交換樹脂類調(diào)血脂藥吸附腸內(nèi)膽酸，加速膽固醇分解排泄降膽敏（降脂樹脂1號(hào)，Cholestyramine）降膽寧（降脂樹脂2號(hào)，Colestipol）降膽葡胺（降脂樹脂3號(hào)，DEAESephadex）第190頁,共228頁，2024年2月25日，星期天3、右旋甲狀腺素天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時(shí)升高基礎(chǔ)代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利右旋甲狀腺素能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇對體內(nèi)的基礎(chǔ)代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對分布不同所致第191頁,共228頁，2024年2月25日，星期天學(xué)習(xí)要求調(diào)血脂藥的分類和機(jī)制羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類苯氧基烷酸類重點(diǎn)藥物洛伐他丁吉非貝齊第192頁,共228頁，2024年2月25日，星期天第八節(jié)抗血栓藥AntithromboticDrugs第193頁,共228頁，2024年2月25日，星期天血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)（纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。有時(shí)在某些能促進(jìn)凝血過程的因素作用下，打破了上述動(dòng)態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可在血管腔內(nèi)凝固，形成血栓。與血凝塊不同，血栓是在血液流動(dòng)的狀態(tài)下形成的。血栓第194頁,共228頁，2024年2月25日，星期天血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集血流減慢和血流產(chǎn)生漩渦凝血因子的激活促使凝血酶的形成纖溶活性低下第195頁,共228頁，2024年2月25日，星期天血栓性疾病的特點(diǎn)及危害常見病、多發(fā)病主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞發(fā)病率0.1～0.3％中年人猝死、老年人死亡的首要原因預(yù)防血栓形成是有效措施第196頁,共228頁，2024年2月25日，星期天抗血栓藥分類抗血小板藥：抑制血小板聚集藥抗凝血藥：凝血酶和凝血因子抑制劑溶血栓藥：

–纖維蛋白溶酶能降解血栓中的纖維蛋白，使血栓溶解，

–直接或間接激活纖維蛋白溶酶原的藥物第197頁,共228頁，2024年2月25日，星期天各類抗血栓藥的特點(diǎn)抗血小板藥多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班等抗凝血藥多以化學(xué)藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉、低分子肝素鈉、水蛭素等溶血栓藥多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等第198頁,共228頁，2024年2月25日，星期天一、氯吡格雷Clopidogrel化學(xué)名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯手性藥物，藥用為其硫酸鹽第199頁,共228頁，2024年2月25日，星期天體外無生物活性，口服后經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化，成具有活性的代謝物。以主要循環(huán)代謝物—羧酸衍生物SR26334為代表由于血漿中原形藥濃度極低，活性代謝物至今仍未明確前藥第200頁,共228頁，2024年2月25日，星期天活性代謝物的作用機(jī)制

選擇性地不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集第201頁,共228頁，2024年2月25日，星期天合成第202頁,共228頁，2024年2月25日，星期天預(yù)防

–缺血性腦卒中

–心肌梗死及

–外周血管病等

臨床應(yīng)用大規(guī)模臨床研究顯示，療效強(qiáng)于阿司匹林。第203頁,共228頁，2024年2月25日，星期天二、阿司匹林Aspirin老的解熱鎮(zhèn)痛藥，54年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時(shí)間71年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進(jìn)而抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上對藥物作用靶點(diǎn)研究，推斷出可能的治療價(jià)值并經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)癥第204頁,共