肺動脈高壓發(fā)病機理及防治進展

關于肺動脈高壓發(fā)病機理及防治進展近幾年來，對肺動脈高壓病理學、病理生物學的認識及治療選擇都有了長足進步，并對其制定了一種涵蓋范圍更廣且臨床意義更實用的分類系統(tǒng)

第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天最近，家族原發(fā)性高血壓基因的發(fā)現(xiàn)及有關新藥（正在進行臨床試驗）的增加均有令人鼓舞的進展。5-HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動脈高壓生物治療作用的新靶點。

第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1、肺動脈高壓分類

傳統(tǒng)肺動脈高壓分為“原發(fā)性”或

“繼發(fā)性”，前者罕見，后者常見。

第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天國際原發(fā)性高血壓專題研討會,將原發(fā)性高血壓分為五類：

與呼吸系統(tǒng)疾病和或低氧血癥有關的

PAH

肺靜脈高壓

慢性血栓栓塞性疾病

肺小動脈高壓

直接影響肺血管組織疾病所致的PAH

第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天WHO關于肺高壓的分類（1998）

肺動脈高壓分類疾病

肺動脈高壓原發(fā)性肺動脈高壓、

散發(fā)性、家庭性、相關疾病

膠原性血管疾病、充血性左右分流

門脈高壓、HIV感染

藥源性PAH，新生兒持續(xù)性PAH

肺靜脈高壓左心房或左心室疾病

左心室瓣膜性疾病

肺中心靜脈受壓

肺靜脈阻塞性疾病

呼吸系統(tǒng)疾病或低氧血癥性PAHCOPD，間質(zhì)量性肺疾病

睡眠呼吸暫停綜合征

肺泡性呼吸障礙

高原病、新生兒肺疾病,肺泡毛細血

管發(fā)育異常

慢性血栓形成或遠端肺動脈血栓栓塞

栓塞性疾病引起PAHSICKLE細胞病

肺血管疾病引起的PAH炎癥，肺毛細血管病等，其它

第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2、病因和發(fā)病機制

重點介紹主動性肺動脈高壓（activepulmonaryhypertension）是由肺血管收縮引起的肺動脈高壓，最常見，主要見于高山病，COPD、睡眠呼吸暫停等。肺泡缺氧是促使肺血管收縮的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可繼發(fā)主動性PH。

第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

缺氧性肺血管收縮(HPV)

主要見于微動脈和較細的肌型動脈,一般

認為肺靜脈對缺氧不發(fā)生收縮反應,缺氧

性肺血管收縮反應機制的闡明對探索肺

動脈高壓的防治極為重要，這方面研究

較多，機制尚不清楚。第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天HPV是許多因素綜合作用的結(jié)果

神經(jīng)作用：研究最多的是交感神經(jīng)的作

用,缺氧通過對血管化學感受器刺激使

交感神經(jīng)興奮。對其作用目前看法不

一致。

旁分泌及自分泌作用

第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天前列腺素，為花生四烯酸通過環(huán)加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物。縮血管的如PGF2a，TXA2。

白三烯，為花生四烯酸通過脂加氧酶途徑的代謝產(chǎn)物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收縮血管。

血小板激活因子（PAF）主要來源于肺泡巨噬細胞，也是膜磷脂分解產(chǎn)物。第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天組胺：肺泡缺氧血中組胺增多，組胺受體有H1、H2、H3，作用于H1受體肺血管收縮，作用于H2受體肺血管擴張。

血管緊張素：急性缺氧時血管緊張素Ⅱ濃度升高、慢性缺氧后肺中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）活性降低。現(xiàn)認為血管緊張素不僅能收縮血管也可促使前列環(huán)素和NO分泌，從而引起局部血管舒張反應，至今還難以確定血管緊張素在HPV中作用。

第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）與內(nèi)皮源性收

縮因子（EDCF）：NO、ET。

活性氧：活性氧在HPV中作用近年開始引起人

們注意,活性氧可使血管收縮,也能使血管擴張，

作用機制尚不清楚。

心鈉素（ANF）：具有利鈉、利尿和擴管作用。

第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

肺血管反應性在HPV中的意義

HPV的強度一方面取決于肺泡缺氧程度另一方面可取決于肺血管對缺氧的反應性，肺血管反應性強的易發(fā)生肺動脈高壓；反應性弱則易發(fā)生低氧血癥。肺血管反應性的強弱有遺傳性、有性別和年齡的差異也可因后天環(huán)境作用而改變，慢性缺氧、吸煙、肺損傷、藥物和飲食等均可影響肺血管的反應性，從而影響肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展。

第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天缺氧對血管平滑肌的直接作用

實驗提示肺血管平滑肌細胞可直接對缺氧發(fā)生反應，在體外培養(yǎng)的牛肺動脈平滑肌細胞可發(fā)生缺氧性收縮反應，培養(yǎng)液氧分壓降至25mmHg時，平滑肌細胞表面起皺紋。提高氧分壓可使之恢復。第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天高碳酸性肺血管收縮

Ⅱ型呼吸衰竭，不僅有缺氧，還有二氧化碳潴留，

過去認為二氧化碳也能使肺血管收縮，或可增強

肺血管對缺氧的收縮反應。近年發(fā)現(xiàn)CO2本身是擴

張肺血管的，縮血管的是H+的作用、如果保持PH

不變，提高CO2分壓反而使肺血管擴張第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天肺血管收縮與肺血管改建(remodeling)

主動性肺動脈高壓的病人吸氧可立即產(chǎn)生降壓效果，如病程太久，則吸氧作用有限的。必須長期吸氧，每日16h以上，數(shù)月乃至數(shù)年。血管結(jié)構(gòu)的改建使血管壁硬化，管腔變窄，血流阻力增大，是形成慢性肺動脈高壓的結(jié)構(gòu)基礎。各種原因形成的慢性肺動脈高壓均有類似的肺血管改變。第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

最近研究表明

（1）PH的發(fā)生發(fā)展與一些生長因子有關如成纖維

細胞生長因子（FGF），血管內(nèi)皮生長因子

（VEGF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）有關。

VEGF在肺臟Ⅱ型上皮細胞表達最多,缺氧3周

后，VEGF明顯升高，VEGFmRNA水平在急性缺

氧3-48小時無明顯改變，但在缺氧1-3周有穩(wěn)

定增長。

第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（2）內(nèi)皮素(ET)

對肺細胞功能的調(diào)控

內(nèi)皮素在肺內(nèi)最高，ET對氣道平滑肌細胞、上皮細胞、肺血管平滑肌細胞、肺泡上皮細胞，肺成纖維細胞的功能活動均有調(diào)控作用。ET對氣道、肺血管平滑肌的舒縮有增強和抑制雙相調(diào)控作用。

ET有ET1、ET2、ET3，目前已克隆出ETA、ETB兩種受體，每克肺組織的ET-1含量居全身各器官之首，它在肺動脈高發(fā)生中起重要作用，ET在肺內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中也可能起重要作用。第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天(3)NO、NOS對肺動脈高壓的調(diào)節(jié)作用

NO是一種內(nèi)源性的血管舒張因子，炎癥介質(zhì)，血小板聚集抑制因子，同時也是一類新型神經(jīng)遞質(zhì)。NO由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧參與下合成。NO有舒張血管平滑肌和抗平滑肌細胞增生的作用。內(nèi)源性NO除具有舒張血管外，尚能對維持和調(diào)節(jié)循環(huán)，呼吸中樞神經(jīng)乃至免疫的生理功能起著重要作用。第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天急性缺O(jiān)2所致肺動脈收縮反應，可能與內(nèi)皮NO生成減少有關，但通過NOS陽性神經(jīng)纖維興奮，釋放NO對HPV起調(diào)節(jié)作用。慢性缺氧時，內(nèi)皮NOS活性及含量增高，對肺動脈高壓的形成起調(diào)節(jié)作用。值得注意ET與NO的反饋作用。慢性缺氧可促進ET產(chǎn)生，后者介導慢性肺動脈高壓形成。Luscher等證明ET1可升高NOS活性促進NO產(chǎn)生，從而負反饋地抑制ET1的縮血管效應。

第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天(4)肺血管結(jié)構(gòu)改建,平滑肌細胞增生與原癌基因

肺血結(jié)構(gòu)改建在慢性缺氧性肺動脈高壓發(fā)生中占有重要地位。肺血管中平滑肌細胞分化、成熟、增殖與肥大是肺血管改建中一種非常重要的病理改變，這種改變又與平滑肌細胞中原癌基因作用密切相關，因此可能將它作為抗SMC增生的靶基因，針對靶基因治療作了一些有益的嘗試。第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（5）膠原與低氧性肺動脈高壓

肺血管壁中含有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等多種膠原，近年來研究認為，低氧性肺動脈高壓發(fā)生時，各種膠原均增多，是血管結(jié)構(gòu)重建的一個重要組成部分，參與了肺動脈高壓的維持和進一步發(fā)展。膠原抑制劑可以降低缺氧引起的肺動脈高壓，可以設想通過膠原抑制劑的應用有望達到防治本病的目的。第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3、PAH

的治療

肺動脈高壓病因十分復雜,基本病理

改變包括三方面

肺血管收縮

肺血管構(gòu)形重建

肺小血管內(nèi)微血栓形成第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天治療肺動脈高壓的關鍵

對原發(fā)性疾病的治療，對可能的原發(fā)性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功

能不全予以明確診斷并進行治療

第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天目前多數(shù)學者認為：

輕度PAH------不主張藥物治療

較嚴重PAH----選擇鈣拮抗劑或持續(xù)靜脈點滴前列環(huán)素

兩者均可與抗凝藥物聯(lián)合應用

陰斷5-HT1B受體和5-HTT基因表達的研究結(jié)果，均提示不僅阻斷5-HT引起的肺血管收縮增強，肺血管構(gòu)型重建和肺內(nèi)小血管微血栓形成，而且阻斷5-HT與其他內(nèi)源性生物學活性物質(zhì)促進肺動脈高壓形成的協(xié)同作用。有可能成為抗PAH藥物治療作用新靶點。

第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天許多學者認為多種疾病引起的PAH均與肺泡缺氧有關。但尚不清楚缺氧引起肺血管收縮是缺氧直接刺激還是通過肺內(nèi)或血液細胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)所致。

第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

抗肺動脈高壓藥物治療前應明確

三個問題

引起肺動脈高壓的原發(fā)性疾病

血流動力學狀態(tài)及心肺功能

肺循環(huán)對擴血管藥物的反應性

第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天抗肺動脈高壓藥物

擴血管藥物

（1）鈣拮抗劑

大劑量鈣拮抗劑治療可出現(xiàn)肺動脈壓

明顯下降

地爾硫卓每日720mg,或硝苯地平每日

300mg

大劑量硝苯地平治療五年生存率由對

照組36％增加95％。

不同的鈣拮抗劑降PAH的作用差異很大。

第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（2）其它擴血管藥

卡托普劑（captopril）

二氮嗪(dazoxide)

肼屈嗪(hydralazine)

對PAH均無明顯療效

第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天磷酸二脂酶抑制劑（PDE）

平滑肌細胞松馳和血管舒張；

舒張支氣管平滑肌，增強心肌收縮力和利尿作用適宜于治療COPD。氨力農(nóng)和米力農(nóng)對肺血管和體循環(huán)無選擇性。

PDEN抑制劑洛利普蘭和PDEV抑制劑扎普司特對肺血管有選擇性舒張作用。

NO與扎普特聯(lián)合應用，可增強NO舒血管作用，并明顯延長作用時間。

第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

抗凝血藥

微血栓形成或是肺動脈高壓重要病理改變之

一FABER報道對鈣拮抗劑無效的PAH經(jīng)華法林

治療后，患者一年和三年生存年分別為62％

和31％提高到91％和47％。

肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生長因子

誘導的肺血管平滑肌細胞增殖作用。第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天肝素用于治療PAH需要根據(jù)其抗凝作用控制劑量

低分子量肝素,每日一次,不需根據(jù)抗凝作用調(diào)整劑量。

第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

強心苷

地高辛對單純肺動脈高壓引起

的右心衰竭以及合并左心衰竭

均能產(chǎn)生有益而有效的降低肺

動脈高壓的作用。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

利尿藥

利尿藥對PAH引起的癥狀有明顯改

善，可緩解進行性PAH引起的左室

充盈壓升高及其伴隨的呼吸困難

和端坐呼吸。

第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

中藥及有效成份

粉防已堿、川芎嗪、前胡、丹參、

當歸等

第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

抗PAH藥物作用新靶點

5-HT1B受體和5-HTT在肺動脈高壓病理機制中

具有非常重要的意義。阻斷5HT1B和5HTT不僅

阻斷5HT引起的肺血管收縮增強，重構(gòu)和肺內(nèi)

小血管微血栓的形成，而且可阻斷5-HT與其

它生物學活性物質(zhì)的促PAH形成的協(xié)同作用，

因此,5HT1B受體和5-HTT可能成為抗肺動脈高

壓藥物治療作用的新靶點。

第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4、展望