精神分裂癥神經(jīng)退行性變

關(guān)于精神分裂癥神經(jīng)退行性變內(nèi)容精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育異常和神經(jīng)退行性疾病,造成患者最后的功能殘疾;非典型抗精神病藥具有神經(jīng)保護作用,早期和長期治療,可以預(yù)防患者的衰退性病程和結(jié)局;研究證據(jù)顯示長效利培酮微球治療,可以顯著改善患者的長期功能預(yù)后第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥患者進行性變化MRI圖首次發(fā)作 第二次發(fā)作 第三次發(fā)作

第四次發(fā)作結(jié)局較差的患者，腦室擴大；

治療時間越長，腦室擴大的可能性越小第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥腦組織萎縮:

是神經(jīng)纖維網(wǎng)的萎縮!↓ 樹突長度縮短50%↓ 樹突棘的數(shù)量和體積縮小↓ 軸突末端體積縮小↓ 膠質(zhì)細胞數(shù)量減少

Blacketal,2004 GlantzandLewis,

2000缺失了什么??Glantz,L.A.etal.ArchGenPsychiatry2000;57:65-73.纖維照片中的亮視野反映了在背外側(cè)皮質(zhì)第3層錐體細胞層的Golgi-染色的樹突和樹突棘390(A)為正常對照者，

(410[B]和466[C])是兩名精神分裂癥患者第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥促進神經(jīng)發(fā)生的動物研究第一代抗精神病藥幾項大鼠研究發(fā)現(xiàn)氟哌啶醇對神經(jīng)發(fā)生沒有作用:氟哌啶醇實際上發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)毒性：誘導凋亡和神經(jīng)元死亡NasrallahHA,2008/viewarticle/569521第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥促進神經(jīng)發(fā)生的動物研究第二代抗精神病藥

與氟哌啶醇相反，幾種非典型抗精神病藥(除了氯氮平!)據(jù)報道可以刺激大鼠的神經(jīng)發(fā)生奧氮平利培酮帕立哌酮喹硫平氯氮平阿立哌唑：沒有研究齊拉西酮：沒有研究NasrallahHA,2008/viewarticle/569521

嗅神經(jīng)上皮細胞數(shù)據(jù)第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥神經(jīng)可塑性的MRI人體研究第一代抗精神病藥:誘導紋狀體和基底節(jié)的神經(jīng)增生(Konradietal,2001)第二代抗精神病藥:奧氮平防止大腦灰質(zhì)體積在1-2年內(nèi)的縮小，氟哌啶醇沒有這樣的作用

平均全腦體積縮小:-3.7ccvs.-12.8cc利培酮治療白質(zhì)體積增加，顯著優(yōu)于氟哌啶醇和安慰劑(Bartzokisetal,2007).作者認為利培酮可以刺激膠質(zhì)細胞增生.利培酮組和氟奮乃靜組灰質(zhì)體積均比安慰劑大.左側(cè)尾狀核核腹膈核灰質(zhì)體積↑奧氮平和喹硫平可以增高首發(fā)躁狂患者的↑NAA(神經(jīng)元標記)，用MR掃描技術(shù)NasrallahHA,2008。/viewarticle/569521第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天Girgisetal.SchizophreniaRes2006;82:89-94首發(fā)精神分裂癥患者接受利培酮治療6周:利培酮短期治療對腦實質(zhì)具有神經(jīng)可塑性作用左上中顳回灰質(zhì)體積增加

雙側(cè)胼胝體、右側(cè)前扣帶回白質(zhì)體積減小第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天治療組與健康志愿者全腦灰質(zhì)MRI體積:非典型與典型抗精神病藥的作用(Baseline,Week12,andWeek52)LiebermanJAetal:ArchGenPsychiatry2005

Pairwiseanalyses:LSmeanchangesinvolumeofthewhole-braingraymatterinthe氟哌啶醇groupdifferedsignificantlyfromthatofolanzapine-treatedpatients(week12,p<0.001;week52,p<0.008)andhealthyvolunteers(week12,p<0.001;week52,p<0.003)ateachtime-point.第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥對精神分裂癥患者神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響越來越多的文獻證實未接受過藥物治療的精神分裂癥患者神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF和BDNF降低(Buckleyetal,SchizRes2007)神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)可塑性和抗凋亡方面起著非常重要的作用因此，有理由認為精神分裂癥患者因為凋亡引起腦組織缺失第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天在精神分裂癥中，典型與非典型抗精神病藥對神經(jīng)營養(yǎng)因子的不同作用氟哌啶醇導致NGF和BDNF顯著減少，而奧氮平或利培酮則可以逆轉(zhuǎn)這種減少未用藥的首發(fā)精神?。篘GF比健康對照減少60%氟哌啶醇治療不會改變這種低水平，而非典型抗精神病藥治療增加NGF，接近正常水平NasrallahHA,2008/viewarticle/569521第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天因此，與傳統(tǒng)抗精神病藥不同，非典型抗精神病藥已被證明具有神經(jīng)保護作用，即非典型抗精神病藥可以防止精神病相關(guān)的進行性腦組織損失，刺激軸突伸展、神經(jīng)生成和細胞存活第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)可塑性樹突棘突觸重建軸突生成長時程增強軸突延伸突觸發(fā)生神經(jīng)再生(神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞)精神分裂癥患者大腦修復(fù)第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天精神病復(fù)復(fù)發(fā)的風險高104first-episode精神分裂癥patients*Year(s)sincepreviousepisode?ConfidenceIntervalRobinsonD,etal..ArchGenPsychiatry1999;56:241–7第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天復(fù)發(fā)是精神分裂癥惡化可能性最大的原因并且精神分裂癥依從性不佳:是復(fù)發(fā)的主要原因第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天治療中斷:

各種原因LiebermanJAetal.NEnglJMed.2005;353:1209-1223.PercentageofSubjects齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平奮乃靜N=257N=330N=329N=333N=183CATIESchizophreniaStudy

ModalDoseZiprasidone 112.8mgRisperidone3.9mgQuetiapine543.4mgOlanzapine20.1mgPerphenazine20.8mg第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天CAFé各種原因?qū)е碌拿撀?Didnotexceedthe20%noninferioritymarginquetiapineversusrisperidoneorquetiapineversusolanzapine020406080管理問題療效差不良反應(yīng)患者決定各種原因*奧氮平喹硫平利培酮脫落率(%)(SimilartoCATIE)LiebermanJ,etal.PresentedattheWorldCongressofBiologicalPsychiatry(WCBP);Vienna,Austria;June28–July3,2005.第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗精神病藥的治療率:為期一年的自然研究MahmoudRAetal.Posterpresentedat:36thAnnualMeetingoftheACNP;

December8-12;Kamuela,Hawaii;Dataonfile,JanssenPharmaceuticaProducts,L.P.1997.沒有治療的平均天數(shù)第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天隨著精神病復(fù)發(fā)次數(shù)增多，

達到緩解的時間延長達到緩解的時間AdaptedfromLieberman,etal.JClinPsy,1996

依從性的評價非常困難第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天●

否認疾病

(病感失認)●

認知損害

– 記憶功能 – 執(zhí)行[額葉]功能●

陰性癥狀

– 缺少主動 – 缺少動機●

藥物不良反應(yīng)●

物質(zhì)濫用●

不穩(wěn)定/部分依從性是人類天性!!精神分裂癥

依從性不佳是重要問題精神分裂癥

依從性差的后果

醫(yī)學----精神病復(fù)發(fā)和自我忽視

司法----復(fù)發(fā)時傷害自己/他人經(jīng)濟----再住院費用生物學----神經(jīng)毒性:每次精神病復(fù)發(fā)時，灰質(zhì)均進一步喪失

臨床和功能更加惡化第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天口服和長效氟奮乃靜的無復(fù)發(fā)生存率03691215182124在社區(qū)生活時間HogartyGEetal.ArchGenPsychiatry.1979;36:1283-1294.

口服氟奮乃靜(n=50)氟奮乃靜癸酸酯(n=55)9–8–7–6–5–4–100

3–生存比率–第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天在老年和年輕病人中遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生率1Jesteetal,1995;2Kane,1995累積治療年數(shù)%有TD的病人706050403020100123456MeanAge:65.5N=2661MeanAge:29N=850226%52%60%5%19%26%第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天使用非典型與傳統(tǒng)抗精神病藥時遲發(fā)性運動障礙的1年發(fā)生率Kane,1995;Jesteetal,1995;Yeungetal,2001成年人 5% 0.5%老年人 25% 2.5%人群 傳統(tǒng) 非典型第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天1年開放研究RIS-INT-57第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天恒德:在穩(wěn)定病人中進行的1年開放試驗*P<0.001.

FleischhackerWWetal.Posterpresentedat:AnnualMeetingoftheACNP;

December8-14,2001;Waikoloa,Hawaii.平均變化值-12-10-8-6-4-20基線周12周24周36周50終點25mg50mg75mg***PANSS總分變化值*第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天恒德的費用-效益Chuetal,2005a:加拿大1年期前瞻性研究

住院需要從38%降到12%Chuetal,2005b:加拿大回顧性研究

使用恒德以后，僅4.3%的病人需要住院，而前一年該比率為50.7%。同時，抗焦慮藥和抗膽堿能的用量減少30%.Erikssonetal,2003:瑞典多中心研究

住院率減少38%

每年節(jié)省費用:平均每個病人$5,500Pateletal,2006:

與堅持使用恒德的病人相比，停用者被收入院的可能性高3.08倍(比值比）

第30頁,共35頁，2024年2月25日，星期天長效利培酮微球作為首發(fā)精神分裂癥患者的一線治療:

12月安全性和療效研究

24月開放性研究單中心長效利培酮微球的療效和安全性首發(fā)精神分裂癥患者預(yù)先規(guī)定的12個月中期分析EmsleyR,etal.5thInternationalconferenceonearlypsychosis2006.Poster0390第31