糖皮質(zhì)激素的概念和分類

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)為腎上腺皮質(zhì)激素的一種，是臨床最為常用的類固醇激素。按作用時間的長短可分為：短效氫化可的松、可的松中效潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍(去炎松)長效地塞米松、倍他米松

第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化：

親脂性,快速到達(dá)作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高

迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：

糖皮質(zhì)激素作用

鹽皮質(zhì)激素作用

加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化：

才具有抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化：

抗炎活性

對HPA軸的抑制

肌肉毒性同時增加療效和副作用糖皮質(zhì)激素第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強(qiáng)的松龍

CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6

甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9

未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲強(qiáng)龍/美卓樂分子結(jié)構(gòu)的

特點(diǎn)和優(yōu)勢第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)激素對受體的親和力半衰期（分）半效期（h）抗炎強(qiáng)度（比值）等效劑量（mg）短效（8-12h）可的松0.01908-120.825氫化可的松1908-12120中效（12-36h）潑尼松0.05>20012-363.55潑尼松龍2.2>20012-3645甲潑尼龍11.9>20012-3654曲安西龍（去炎松）1.9>20012-3654長效（36-54h）地塞米松1.1>30036-54300.75倍他米松5.4>30036-5425-350.75第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925美卓樂

為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。強(qiáng)的松龍為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合率有關(guān)并受其影響，尤其在劑量低于10mg...糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率比較強(qiáng)的松龍美卓樂fi100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0159131721252933374145495357616569737710015第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天美卓樂

為線性蛋白結(jié)合，其游離部分是與劑量成正比的。強(qiáng)的松龍為非線性蛋白結(jié)合，其游離部分與蛋白結(jié)合率有關(guān)并受其影響，尤其在劑量低于10mg...糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合率比較ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天美卓樂

的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加對強(qiáng)的松龍而言，血漿清除率隨著時間的延長而明顯增加糖皮質(zhì)激素的血漿清除率比較ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天臨床常用糖皮質(zhì)激素的主要特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素活性糖代謝（比值）氫化可的松21潑尼松23.5潑尼松龍14甲強(qiáng)龍/美卓樂05倍他米松030~35地塞米松030第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞作用機(jī)理基因性調(diào)控經(jīng)典作用途徑由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)通過調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用發(fā)揮效應(yīng)相對較慢非基因性調(diào)控可能有多種受體、激酶、信號分子參與效應(yīng)發(fā)生時間短，往往在數(shù)秒到數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生作用第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素基因性調(diào)控機(jī)制糖皮質(zhì)激素受體（GCR）廣泛分布于各類細(xì)胞的胞漿內(nèi)通過激素-受體復(fù)合物影響靶基因轉(zhuǎn)錄現(xiàn)已知10-100個基因啟動子中具有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（GCresponseelements,GRE）位點(diǎn)直接上調(diào)或下調(diào)靶基因轉(zhuǎn)錄間接通過核轉(zhuǎn)錄因子(如NF-B)影響相關(guān)基因表達(dá)影響轉(zhuǎn)錄后過程mRNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及蛋白質(zhì)分泌第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天NF-

B調(diào)節(jié)的基因細(xì)胞因子:

TNF

、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受體:

Ig

鏈、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:

ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:

NOS,金屬蛋白酶第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的藥理作用抗炎作用早期：減輕滲出、水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)；后期：抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。免疫抑制作用對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用抗休克多用于嚴(yán)重休克，超大劑量時有效，尚有爭論其他作用刺激造血興奮中樞促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶分泌增多……第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)理抑制促炎癥因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF

減少炎癥部位白細(xì)胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸產(chǎn)物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制研究進(jìn)展RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天認(rèn)識糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)制RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.糖皮質(zhì)激素與受體高度結(jié)合通過三種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用：直接基因調(diào)控激素-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄間接基因調(diào)控激素-受體復(fù)合物調(diào)節(jié)其他糖皮質(zhì)激素-反應(yīng)基因，包括激素-受體復(fù)合物與NF-κB的相互作用等非基因調(diào)控糖皮質(zhì)激素通過膜相關(guān)受體和二級信使產(chǎn)生作用第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的

抗炎機(jī)制RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.黑線表示激活紅線表示抑制紅色虛線表示抑制紅X表示阻斷mRNA產(chǎn)生皮質(zhì)醇NF-κB-活性信號TNF-α白介素-1脂多糖病毒蛋白膜結(jié)合受體細(xì)胞膜內(nèi)皮細(xì)胞Iκ降解的IκB細(xì)胞質(zhì)可的松2型11β-羥甾類脫氫酶非基因組激動糖皮質(zhì)激素受體糖皮質(zhì)激素受體抗炎癥蛋白誘導(dǎo)抑制炎癥蛋白基因信號傳導(dǎo)抑制糖皮質(zhì)激素反應(yīng)單元細(xì)胞核DNA依賴性調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體NF-κB單元無mRNA蛋白質(zhì)干擾機(jī)制糖皮質(zhì)激素受體mRNA,HSPHSP第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天綠線表示激活紅線表示抑制虛線表示抑制糖皮質(zhì)激素的抗炎信號傳導(dǎo)機(jī)制細(xì)胞素細(xì)菌病毒自由基紫外線IκB激酶皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)激素受體細(xì)胞素細(xì)胞素受體化學(xué)趨化蛋白黏附分子膜聯(lián)蛋白磷脂花生四烯酸MAPK磷酸酯合成酶I前列腺素炎癥白三烯通過糖皮質(zhì)激素反應(yīng)單元負(fù)反饋實現(xiàn)抑制促腎上腺皮質(zhì)素釋放素促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原骨鈣素

增值蛋白白細(xì)胞介素-1β細(xì)胞素細(xì)胞因子受體化學(xué)趨化蛋白黏附分子膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶細(xì)胞素生長因子分裂素細(xì)菌病毒紫外線Jun-N端激酶細(xì)胞素激素分裂素內(nèi)毒素抗原MAPK交互作用激酶酶鈣激酶Ⅱ鈣調(diào)蛋白依賴性激酶II鈣蛋白激酶抑制蛋白次要通路主要通路蛋白磷酸酶炎癥轉(zhuǎn)錄因子RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用替代療法用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥嚴(yán)重感染或炎癥嚴(yán)重急性感染：應(yīng)用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用糖皮質(zhì)激素作輔助治療-尚有爭論

防止某些炎癥后遺癥：早期應(yīng)用可防止疤痕粘連的發(fā)生自身免疫性疾病及過敏性疾病自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎小球腎炎等，異體器官移植手術(shù)后的抗排異反應(yīng)過敏性疾?。菏n麻疹、支氣管哮喘和過敏性休克等第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用（續(xù)）抗休克治療感染中毒性休克時，有效抗菌的同時，及早、短時間突擊使用大劑量糖皮質(zhì)激素血液病急性白血病、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療，但停藥后易復(fù)發(fā)

局部應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹等第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素最常用的臨床疾病糖皮質(zhì)激素哮喘自體免疫疾病美國成人：2190萬兒童：890萬風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Graves病腎小球腎炎1型糖尿病多發(fā)性硬化病SLE銀屑病……膿毒癥RhenT,etal.NEnglJMed.2005;353:1711-23.第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用原發(fā)性及某些繼發(fā)性腎小球疾病的病因和發(fā)病機(jī)理涉及很多免疫學(xué)范疇，目前以糖皮質(zhì)激素治療為主；激素的治療機(jī)理主要為抗炎作用，其次為免疫抑制作用原發(fā)性腎病綜合征急進(jìn)性腎炎IgA腎病表現(xiàn)為腎病綜合征者及腎功能惡化較快者狼瘡性腎炎血管炎腎損害過敏性紫癜引起的腎損害肺出血-腎炎綜合征何敏華,葉任高.醫(yī)師進(jìn)修雜志.2002;25(2):57-9.原發(fā)性腎小球疾病繼發(fā)性腎小球疾病第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素：腎病治療的重要藥物T－淋巴細(xì)胞生長激素受體單核巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)免疫復(fù)合物

沉積組織損傷啟動炎性反應(yīng)IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎癥因子轉(zhuǎn)錄P釋放炎癥介質(zhì)第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的概念和分類糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的藥理作用糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在腎病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的用藥原則第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天糖皮質(zhì)激素的常見用法一般劑量長期療法結(jié)締組織病、腎小球腎炎、頑固性支氣管哮喘等小劑量替代療法用于垂體前葉功能減退、阿狄森病及腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)后大劑量沖擊療法

搶救危重癥治療累及重要臟器的活動性自身免疫性或過敏性疾病隔日療法

將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，符合皮質(zhì)激素的分泌的晝夜節(jié)律性第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天腎臟病的激素治療：沖擊治療超大劑量、脈沖式靜脈注射用于重癥和進(jìn)展迅速疾病，快速糾正嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)是不抑制HPA軸，也不產(chǎn)生骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥:

急進(jìn)性腎炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型)重癥狼瘡性腎炎(Ⅲ型、Ⅳ型)重癥紫癜性腎炎系統(tǒng)性血管炎腎移植超急性/急性排異甲強(qiáng)龍

沖擊治療方案：500-1000mg/d×3d間隔3-5天繼續(xù)第2、3個療程強(qiáng)的松1.5-2.0mg/kg/d或美卓樂

1.2-1.6mg/kg/d第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天MP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段極短時間內(nèi)超過通?？诜┝?0倍的用量，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，抑制細(xì)胞因子、粘附分子和趨化因子等多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)可以控制；其作用快速、強(qiáng)大，甚至直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，減少抗體形成沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對比(pg/dl)1.000500100501091236912369AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天甲強(qiáng)龍

沖擊治療的給藥方式給藥的各種方式

-1g

甲強(qiáng)龍

連續(xù)三天靜脈給藥…

-1g

甲強(qiáng)龍

連續(xù)三次靜脈隔日給…

-

1g

甲強(qiáng)龍

每月一次靜脈給藥，連續(xù)3至6個月…1g稀釋于100-250cc生理鹽水，緩慢給藥(至少30’)，嚴(yán)密觀察，注意心血管系統(tǒng)癥狀。唯一適用于沖擊治療的糖皮質(zhì)激素第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天甲強(qiáng)龍

沖擊治療的優(yōu)勢MP在眾多GC中，與GR親和力最強(qiáng)，是潑尼松的23倍，潑尼松龍的6倍，大劑量MP可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特異性受體達(dá)到飽和

（腎臟病與透析腎移植雜志2002.11（5）：440）大劑量MP治療獲得良好療效，并非僅是劑量增加的效果，而可能是另一種性質(zhì)不同的非基因效應(yīng)在起重要作用

（ArthritisRheum1998.41.761）第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天嚴(yán)格掌握沖擊治療的適應(yīng)癥把握沖擊治療的最佳時機(jī)沖擊前最好明確病理類型，擇情用藥沖擊前查心臟、相關(guān)檢查電解質(zhì)、肝功，防止由低鉀及電解質(zhì)紊亂引發(fā)惡性心律失常及急性心衰，避免肝功進(jìn)一步損害沖擊前最好使用胃粘膜保護(hù)劑，避免消化道潰瘍惡性高血壓患者應(yīng)在沖擊前控制血壓在較平穩(wěn)狀態(tài)感染患者沖擊前應(yīng)控制感染，沖擊后仍需使用抗生素一段時間年齡大于65歲以上患者慎用甲強(qiáng)龍

沖擊療法的注意事項第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天腎臟病的激素治療：一般治療標(biāo)準(zhǔn)劑量、長程口服用于治療大多數(shù)免疫性疾病，維持長期緩解適應(yīng)癥:

腎病綜合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS）急進(jìn)性腎炎（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）狼瘡性腎炎紫癜性腎炎

系統(tǒng)性血管炎腎移植慢性排異第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天腎臟病的激素治療：一般治療用法：誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)的松1mg/kg/d（或美卓樂

0.8mg/kg/d），分次口服，連續(xù)8-12周維持緩解：強(qiáng)的松10－15mg/d（或美卓樂

8－12mg/d），頓服，連續(xù)6－12月/終生

第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天分類劑量GR占有率小劑量強(qiáng)的松：<0.15mg/kg或<7.5mg/日美卓樂

：<0.12mg/kg或<6mg/日50%中劑量強(qiáng)的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/日美卓樂

：0.12~0.48mg/kg或6~24mg/日50~100%大劑量強(qiáng)的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/日美卓樂

：0.48~1.6mg/kg或24~80mg/日100%超大劑量強(qiáng)的松：>2mg/kg或>100mg/日