神經(jīng)生長因子在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

關(guān)于神經(jīng)生長因子在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用概述（1）神經(jīng)生長因子的發(fā)現(xiàn)1953：Ritalevi-Montalcini(意大利)首先發(fā)現(xiàn)小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神經(jīng)生長的效應(yīng)。1960：StanleyCohen(美國)純化NGF蛋白。1970：StanleyCohen從小鼠頜下腺提純NGF，證明為復(fù)合蛋白。第2頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1986：獲TheNobelPrize（生理學和醫(yī)學）。臨床前研究和臨床試用階段–幾十年1990:系統(tǒng)規(guī)范臨床試驗,申報產(chǎn)品生產(chǎn)。國內(nèi)外幾乎同步。2001:我國SDA首次以一類新藥批準。2002：武漢海特生物：金路捷4500AU正式產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床。第3頁,共33頁，2024年2月25日，星期天概述（2）神經(jīng)營養(yǎng)因子分類NGF基因(TrK)家族：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)素－3,4,5（NT-3,4,5）非NGF家族：睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)源神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）非神經(jīng)系統(tǒng)多肽因子：纖維母細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子（IGF)類神經(jīng)營養(yǎng)因子第4頁,共33頁，2024年2月25日，星期天營養(yǎng)因子靶神經(jīng)細胞相應(yīng)疾病NGF膽堿能神經(jīng)元脊髓神經(jīng)元交感神經(jīng)元Alzheimer病周圍神經(jīng)病自主神經(jīng)系疾患BDNF運動神經(jīng)節(jié)多巴胺神經(jīng)元ALSPDNT－4/5脊髓神經(jīng)節(jié)紋狀體相應(yīng)疾病舞蹈病NT-3小腦purkinje細胞脊髓小腦共濟失調(diào)CNTF運動神經(jīng)元ALSGDNF運動神經(jīng)元多巴胺神經(jīng)元ALSPDIGF-1運動神經(jīng)元ALS第5頁,共33頁，2024年2月25日，星期天復(fù)合蛋白質(zhì)，分子量130000-140000。沉降系數(shù)為7s（稱7sNGF）。由α、β、γ三個亞基，以2∶1∶2的比例組成。神經(jīng)活性區(qū)位于β亞基(稱作β-NGF)，分子量為13000，沉降系數(shù)為2.5s（稱作2.5sNGF）。概述（3）NGF的理化特性第6頁,共33頁，2024年2月25日，星期天1.NGF受體為跨膜糖蛋白。2.NGF受體的分類：依其糖蛋白與凝集素結(jié)合力的大小分為：①低親和力NGF受體（LNGFR）②高親和力NGF受體（HNGFR）:NGF與HNGFR能活化內(nèi)源性激酶，以啟動NGF的生物效應(yīng)。(跨膜酪氨酸激酶-gp140trk組成,是原癌基因trk的產(chǎn)物)。③HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk組合而發(fā)揮作用.概述（4）NGF受體第7頁,共33頁，2024年2月25日，星期天3.NGF受體的分布：所有神經(jīng)細胞非神經(jīng)細胞：雪旺氏細胞、淋巴濾泡樹突細胞狀、肌上皮細胞、血管外膜、口腔粘膜和毛發(fā)濾泡的基底上皮細胞、人B細胞和T細胞。4.NGF的來源：多數(shù)細胞（包括腫瘤）體外培養(yǎng)都能產(chǎn)生NGF。CNS可合成NGF。神經(jīng)的靶器官（如肌肉，腺體等）;膠質(zhì)細胞和雪旺氏細胞。第8頁,共33頁，2024年2月25日，星期天(一)對神經(jīng)細胞的生物效應(yīng):1.對發(fā)育中的未成熟的或再生的CNS和周圍神經(jīng)的發(fā)育、生長、成熟和修復(fù)起營養(yǎng)作用。2.對成熟的神經(jīng)細胞的作用:對正常神經(jīng)細胞起營養(yǎng)因子作用。對損傷的神經(jīng)起保護和修復(fù)作用。3．腦內(nèi)存有不成熟的progenitorcells,NGF能誘導其生長成為成熟的神經(jīng)元.概述（5）NGF的生物效應(yīng)第9頁,共33頁，2024年2月25日，星期天(二)對非神經(jīng)細胞的生物效應(yīng):促進新生血管的形成促進神經(jīng)病損后的肌梭的細胞分化對組織修復(fù)的直接作用:皮膚和肺的fibroblasts的修復(fù).內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的作用增強生育能力抗腫瘤效應(yīng)(使不成熟的細胞成熟)第10頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF靶細胞膜受體的作用:與突觸末梢的高親和力受體結(jié)合,誘發(fā)多種特異性效應(yīng)。2.兩個途徑:①只需NGF與膜受體結(jié)合即可觸發(fā)其生物效應(yīng)。②自末梢逆向軸漿轉(zhuǎn)運到神經(jīng)元后,與細胞核受體結(jié)合才發(fā)生效應(yīng)。3.使內(nèi)源性cAMP增多,增強細胞間以及細胞與支持物間的粘著力;提高酶活性;促進神經(jīng)生長。4.其他:激活cGMP磷酸二酯酶,促進微絲的表達,增加蛋白激酶等。概述（5）NGF的作用機制第11頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF的臨床應(yīng)用第12頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF的臨床應(yīng)用定位NGF是神經(jīng)保護劑,神經(jīng)營養(yǎng)劑和神經(jīng)再生劑NGF的保護和修復(fù)作用不只對發(fā)育中的神經(jīng)元有效,對成熟和老年的神經(jīng)元亦有效.NGF的保護和修復(fù)作用不只對神經(jīng)元有作用,對神經(jīng)膠質(zhì),以及非神經(jīng)細胞和組織亦有效.NGF不是針對某一神經(jīng)系統(tǒng)疾病特有的病因或發(fā)病機制的治療藥物。第13頁,共33頁，2024年2月25日，星期天開發(fā)和申報生產(chǎn)此類藥物時,必須選擇一兩種疾病作為適應(yīng)癥進行臨床試驗,以證實其有效性和安全性。所以臨床應(yīng)用不應(yīng)局限于臨床試驗選用的“適應(yīng)癥”。但應(yīng)用時應(yīng)對其療效和安全性進行規(guī)范的再評價。NGF的臨床應(yīng)用:主要為神經(jīng)系統(tǒng)病損(不論性質(zhì))造成的神經(jīng)元不完全損傷的疾病,以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾患。第14頁,共33頁，2024年2月25日，星期天

神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙

進行性全腦發(fā)育障礙自限性局限性大腦發(fā)育障礙:

良性兒童癲癇熱驚厥,良性嬰兒癲癇。自限性局限性基底節(jié)發(fā)育障礙第15頁,共33頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病（癡呆）阿爾茨海默病其他神經(jīng)變性性癡呆額顳癡呆和Lewy體癡呆。血管性癡呆選擇早期輕度認知功能障礙患者第16頁,共33頁，2024年2月25日，星期天(非選擇性)影響中隔核膽堿能神經(jīng)元。通過第二信使誘導膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶生成。和加蘭他敏合用能阻止轉(zhuǎn)基因鼠AD模型發(fā)病。增加膽堿神經(jīng)元的存活。對軸突末端區(qū)重塑,使軸突密度增加。AlzheimerDisease第17頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF治療AD的給藥途徑:A.鼻內(nèi)給藥

B.腦內(nèi)置入聚合體小球目前AD的治療只限于遞質(zhì)(Ach)替代治療.而阻止和緩解疾病進展的藥物中,NGF占有重要的地位。第18頁,共33頁，2024年2月25日，星期天其它神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病Parkinson’sdiseaseHuntington病ALSShy-Drager綜合征脊髓小腦變性第19頁,共33頁，2024年2月25日，星期天腦血管疾病腦梗塞腦出血保護半暗帶和再灌注損傷促進神經(jīng)功能障礙的修復(fù)第20頁,共33頁，2024年2月25日，星期天創(chuàng)傷

顱腦外傷:腦挫裂傷,閉合性損傷,如彌漫性軸索損傷。脊髓損傷周圍神經(jīng)損傷第21頁,共33頁，2024年2月25日，星期天周圍神經(jīng)病糖尿病周圍神經(jīng)病中毒性周圍神經(jīng)病:環(huán)境,職業(yè)中毒和藥物中毒(腫瘤的化療和AIDS病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑).外傷性周圍神經(jīng)病:手術(shù)后應(yīng)用.嵌頓或壓迫:如腕管綜合征,Saturdaynightpalsy,拐杖或手術(shù)壓迫.第22頁,共33頁，2024年2月25日，星期天Bell麻痹:防止后遺癥:攣縮、陣發(fā)性肌陣攣、聯(lián)帶運動(眨眼時嘴唇肌肉輕抽搐以及進食時流淚).顱神經(jīng)痛視神經(jīng)炎,酒精-煙草性弱視,視神經(jīng)萎縮，青光眼.第23頁,共33頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)痛及其綜合征NGF在神經(jīng)源性疼痛的作用機制:A.鞘內(nèi)注射神經(jīng)營養(yǎng)因子（如NGF）可預(yù)防A纖維的脊髓內(nèi)芽生。B.減輕神經(jīng)的外周末梢過敏第24頁,共33頁，2024年2月25日，星期天痛性糖尿病周圍神經(jīng)病,帶狀皰疹后神經(jīng)痛,中發(fā)后丘腦痛,痛性MS,殘肢痛和患肢痛,以及肌纖維痛和肌筋膜痛綜合征復(fù)雜性區(qū)域性疼痛綜合征

I型:反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良

II型：灼性神經(jīng)痛神經(jīng)痛性肌營養(yǎng)不良(臂叢神經(jīng)炎)第25頁,共33頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病

MS,急性散播性腦脊髓炎。GBS:Fisher綜合征,軸突型等變異型,慢性復(fù)發(fā)性GBS。重癥肌無力。其他:急性和亞急性全植物神經(jīng)不全,Sjogren綜合征，Adie瞳孔，僵人綜合征。第26頁,共33頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)中毒綜合征

職業(yè)和環(huán)境中毒

醫(yī)源性中毒：藥物（化療）、放療抗癌藥周圍神經(jīng)病卡鉑、順鉑，奧沙利鉑、阿糖胞苷，docetaxel,依托鉑苷氟達拉濱，paclitaxel,丙卡巴胺，舒拉明，長春新堿/長春堿，長春瑞濱顱神經(jīng)病卡莫司汀,順鉑,5-氟尿嘧啶,異環(huán)磷酰胺,長春新堿植物神經(jīng)病順鉑,paclitaxel,丙卡巴肼,長春新堿/長春堿,長春瑞濱腦病門冬酰胺酶,白消安,卡莫司汀,順鉑,阿糖胞苷,5-FU,氟達拉濱,異環(huán)磷酰胺,甲基蝶呤,丙卡巴肼小腦綜合癥阿糖胞苷,5-氟尿嘧啶,丙卡巴肼急性脊髓病阿糖胞苷,甲基蝶呤,塞替派第27頁,共33頁，2024年2月25日，星期天正確使用和評價NGF第28頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF是神經(jīng)保護劑,神經(jīng)營養(yǎng)劑和神經(jīng)再生劑可減緩疾病的進展,恢復(fù)可再生神經(jīng)組織功能。NGF不能替代病因治療，應(yīng)同時應(yīng)用。NGF不能代替其他的癥狀治療，應(yīng)同時應(yīng)用。NGF對神經(jīng)源性疼痛有效,其疼痛不良反應(yīng)可自然或于停藥后消失。NGF不排除和其他營養(yǎng)因子或其他種類的促神經(jīng)發(fā)育和再生的藥物合用,因不同的營養(yǎng)因子的主要靶神經(jīng)元不同。第29頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF能通過血腦屏障(BBB),對CNS疾病有效:動物試驗證實:外源性NGF可通過大鼠的BBB,主要分布于基底前腦、小腦、齒狀核、額葉前部皮質(zhì)、海馬和嗅球、以及腦室周圍。CNS存在旁路BBB，可通過胞吞轉(zhuǎn)運作用，經(jīng)內(nèi)皮細胞和腦室脈絡(luò)叢轉(zhuǎn)運。疾病本身和應(yīng)激狀態(tài)會增加對大分子的通透性。第30頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF對已完全死亡的神經(jīng)元（胞體）不能發(fā)揮作用，除非移植和干細胞植入。NGF對周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用更好NGF應(yīng)早期、較大劑量應(yīng)用;后期應(yīng)用同樣有效。NGF應(yīng)較長時期應(yīng)用。NGF對病因明確的病種效果最好(如中毒),其次為發(fā)病機制能得以糾正的病種(如糖尿病性神經(jīng)病),對病因和發(fā)病機制不明確也無治療手段的疾病,效果較差。第31頁,共33頁，2024年2月25日，星期天NGF給藥途徑的開發(fā):目前有皮下,肌肉,靜脈,腦室,局部外用給藥.開發(fā)