神經(jīng)和行為毒理學(xué)

關(guān)于神經(jīng)和行為毒理學(xué)中毒案例

患者李某某，女，56歲，2007年5月9日因在通風(fēng)不良環(huán)境中吸入燃?xì)鉄崴鳟a(chǎn)生的CO中毒入院治療，入院時(shí)，深昏迷，時(shí)有抽搐，經(jīng)搶救后蘇醒，但有神經(jīng)精神方面異常表現(xiàn)，主要為記憶力下降、理解力差,表情淡漠,沉默不語,并有震顫麻痹,四肢肌張力增高。行腦CT檢查,結(jié)果顯示為腦白質(zhì)變性改變,蒼白球密度減低，診斷為急性CO中毒遲發(fā)性腦病。第2頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)和行為毒理學(xué)第一節(jié)概述第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)第三節(jié)神經(jīng)毒性作用機(jī)制第四節(jié)研究方法及評價(jià)第3頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述什么是神經(jīng)毒理學(xué)?什么是行為毒理學(xué)?神經(jīng)系統(tǒng)的解剖、生理特點(diǎn)第4頁,共85頁，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)第5頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第7頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞種類和功能星形膠質(zhì)細(xì)胞：神經(jīng)元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質(zhì)細(xì)胞：構(gòu)成中樞神經(jīng)纖維的髓鞘小膠質(zhì)細(xì)胞：吞噬功能施旺氏細(xì)胞：構(gòu)成外周神經(jīng)纖維的髓鞘第9頁,共85頁，2024年2月25日，星期天外周神經(jīng)元及其附屬器第10頁,共85頁，2024年2月25日，星期天解剖、生理與毒理學(xué)有關(guān)的特點(diǎn)損傷神經(jīng)系統(tǒng)可影響其它臟器系統(tǒng)如偏癱中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有較高的耗氧量（2%體重，15%供血量，20%耗氧量）神經(jīng)遞質(zhì)體系易成為神經(jīng)毒物的靶作用部位神經(jīng)系統(tǒng)自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，如BBB、BNB、髓鞘等

（一般而言，BBB是良好屏障，但在發(fā)育早期較薄弱）神經(jīng)元再生能力差第11頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)神經(jīng)毒物及分類對神經(jīng)系統(tǒng)毒作用的結(jié)果神經(jīng)毒性作用特點(diǎn)臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)中毒類型第12頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)毒物

神經(jīng)毒物可泛指引起機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損傷的外源性的化學(xué)、物理或生物因子。外源性的化學(xué)物引起的神經(jīng)毒性是損傷機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的主要因素。第13頁,共85頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有神經(jīng)毒物分類按理化性質(zhì)、用途金屬類：鉛溶劑類：正己烷氣體類：CO農(nóng)藥類：有機(jī)磷農(nóng)藥藥物：氯胺酮天然毒素：河豚毒素按毒作用靶器官神經(jīng)細(xì)胞毒物神經(jīng)髓鞘毒物神經(jīng)軸索毒物神經(jīng)遞質(zhì)毒物第14頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)毒性損害的4種類型第15頁,共85頁，2024年2月25日，星期天對神經(jīng)系統(tǒng)毒作用的結(jié)果結(jié)構(gòu)改變（1）毒物非特異性損害，如CO中毒（2）毒物特異性損害，如錳中毒功能改變?nèi)缂毙杂袡C(jī)溶劑毒性導(dǎo)致麻醉作用行為改變?nèi)绻卸?、兒童鉛中毒第16頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)毒性作用特點(diǎn)在不同的神經(jīng)發(fā)育階段，神經(jīng)毒性表現(xiàn)可有所不同，一般神經(jīng)毒性隨年齡衰老而增強(qiáng)神經(jīng)元受損后一般自身不能再生，故損傷常常是永久性的可有蓄積作用不同劑量下神經(jīng)系統(tǒng)可有不同反應(yīng)常伴有行為的改變第17頁,共85頁，2024年2月25日，星期天臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)中毒類型中毒性神經(jīng)官能癥中毒性腦病中毒性周圍神經(jīng)病錳中毒第18頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)神經(jīng)毒性作用機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性通道與神經(jīng)毒性受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性細(xì)胞骨架與神經(jīng)毒性第19頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一、神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質(zhì)應(yīng)符合以下條件：①在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有遞質(zhì)的前體物質(zhì)和合成酶系；②遞質(zhì)貯存于突觸小泡以防止被胞漿內(nèi)其它酶系所破壞，當(dāng)興奮沖動抵達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，小泡內(nèi)遞質(zhì)能釋放入突觸間隙；③遞質(zhì)通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體，發(fā)揮其生理作用；④存在使這一遞質(zhì)失活的酶或其他環(huán)節(jié)（攝取回收）；⑤用遞質(zhì)擬似劑或受體阻斷劑能加強(qiáng)或阻斷這一遞質(zhì)的突觸傳遞作用。第20頁,共85頁，2024年2月25日，星期天常見的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿去甲腎上腺素多巴胺5-羥色胺γ-氨基丁酸（GABA）谷氨酸甘氨酸第21頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)遞質(zhì)傳遞各環(huán)節(jié)第22頁,共85頁，2024年2月25日，星期天干擾神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)節(jié)干擾神經(jīng)遞質(zhì)合成（氨）影響囊泡中神經(jīng)遞質(zhì)的儲存或釋放（利血平）影響神經(jīng)遞質(zhì)滅活或清除（有機(jī)磷農(nóng)藥）干擾和阻斷神經(jīng)遞質(zhì)與受體作用（阿托品）毒物本身直接與受體結(jié)合（毒蘑菇）第23頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二、通道與神經(jīng)毒性

通道：是一種跨膜蛋白，允許適當(dāng)大小的分子和帶電荷的離子順梯度通過，又稱為離子通道。特性：選擇性；門控性類型：電壓門控性；配體門控性；其它.第24頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

Twodistinctpropertiesofionchannels:(1)ionselectivity-typeofionswhichcanpass(2)gating-conditionswhichinfluenceopeningandclosingClassesofionchannelclosedopenoutinoutinvoltage-gatedligand-gatedextracellularintracellularstress-activated

membranepotential++++++------++--moleculebindstochannelmechanicalAdaptedfromECBFig12-22;1stEdn第25頁,共85頁，2024年2月25日，星期天通道與神經(jīng)毒性河豚毒素——能阻斷Na+通道，破壞動作電位的生成。擬除蟲菊酯類殺蟲劑——引起神經(jīng)元電壓門控Na+通道關(guān)閉延遲，神經(jīng)元反復(fù)持續(xù)去極化造成神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮。局部麻醉藥普魯卡因和可卡因——對Na+通道和K+通道均有阻斷作用。第26頁,共85頁，2024年2月25日，星期天三、受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性第27頁,共85頁，2024年2月25日，星期天受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性毒物對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)環(huán)節(jié)的毒作用：假信使如鉛可作為Ca2+的假信使與受體結(jié)合后，改變受體構(gòu)型而影響其與神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合如氯胺酮是苯環(huán)己哌啶（PCP）的衍生物，是N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體非競爭性拮抗劑，其作用于NMDA受體門控的離子通道中PCP位點(diǎn)，減少NMDA受體通道開放時(shí)間和頻率。第28頁,共85頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常與疾病谷氨酸↑門冬氨酸↑NMDAR鈣內(nèi)流激活鈣依賴的酶興奮性神經(jīng)毒癲癇等第29頁,共85頁，2024年2月25日，星期天四、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性第30頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞種類和功能星形膠質(zhì)細(xì)胞：神經(jīng)元支持、營養(yǎng)功能及其它少突膠質(zhì)細(xì)胞：構(gòu)成中樞神經(jīng)纖維的髓鞘小膠質(zhì)細(xì)胞：吞噬功能施旺氏細(xì)胞：構(gòu)成外周神經(jīng)纖維的髓鞘第31頁,共85頁，2024年2月25日，星期天五、細(xì)胞骨架與神經(jīng)毒性第32頁,共85頁，2024年2月25日，星期天是一種纖維狀蛋白基質(zhì)分類：微管、微絲、中間纖維主要功能： 1、細(xì)胞形狀、結(jié)構(gòu)的維持

2、物質(zhì)運(yùn)輸

3、細(xì)胞運(yùn)動

4、信息傳遞

5、細(xì)胞分裂神經(jīng)軸索毒物：如正己烷、二硫化碳等細(xì)胞骨架基本概念

第33頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)研究方法及評價(jià)神經(jīng)學(xué)檢查形態(tài)學(xué)檢查電生理檢查生化檢查神經(jīng)毒理學(xué)的動物模型神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)行為研究第34頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)檢查①顱神經(jīng)檢查②運(yùn)動功能檢查③感覺功能檢查④神經(jīng)反射檢查⑤自主神經(jīng)檢查第35頁,共85頁，2024年2月25日，星期天功能磁共振成象（fMRI）第36頁,共85頁，2024年2月25日，星期天形態(tài)學(xué)檢查組織學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)檢查第37頁,共85頁，2024年2月25日，星期天圖3大腦皮質(zhì)光鏡圖

第38頁,共85頁，2024年2月25日，星期天圖4大腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞光鏡圖(鍍銀染色)第39頁,共85頁，2024年2月25日，星期天海馬神經(jīng)元透射電鏡觀察圖（×15K）

第40頁,共85頁，2024年2月25日，星期天海馬神經(jīng)元TUNEL染色光鏡觀察圖（×100）

第41頁,共85頁，2024年2月25日，星期天電生理檢查腦電圖檢查肌電圖：將電極探針插入肌肉，在靜息和肌肉收縮時(shí)，記錄和檢查肌肉的電活動。外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測定第42頁,共85頁，2024年2月25日，星期天生化檢查糖代謝過程中涉及的酶系統(tǒng)蛋白質(zhì)合成髓鞘成分神經(jīng)系統(tǒng)特殊位點(diǎn)的神經(jīng)遞質(zhì)水平通過使用促效劑和拮抗劑，觀察神經(jīng)遞質(zhì)受體的結(jié)合情況。第43頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)毒理學(xué)的動物模型第44頁,共85頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)第45頁,共85頁，2024年2月25日，星期天行為檢查神經(jīng)行為功能測試視覺、嗅覺、聽覺痛覺空間定位、本位感覺味覺運(yùn)動自發(fā)性動作肌強(qiáng)度振顫

認(rèn)知能力學(xué)習(xí)與保持能力

情感反應(yīng)

CNS興奮性

生理完善性體溫調(diào)節(jié)

第46頁,共85頁，2024年2月25日，星期天Morris水迷宮

第47頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共85頁，2024年2月25日，星期天Morris水迷宮隱匿臺定位航行實(shí)驗(yàn)空間搜索實(shí)驗(yàn)第49頁,共85頁，2024年2月25日，星期天大鼠水迷宮試驗(yàn)錄像第50頁,共85頁，2024年2月25日，星期天多次氯胺酮麻醉對大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響第51頁,共85頁，2024年2月25日，星期天多次氯胺酮麻醉對大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響第52頁,共85頁，2024年2月25日，星期天自發(fā)活動(開場實(shí)驗(yàn))第53頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第54頁,共85頁，2024年2月25日，星期天小鼠開場試驗(yàn)錄像第55頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第56頁,共85頁，2024年2月25日，星期天跳臺實(shí)驗(yàn)第57頁,共85頁，2024年2月25日，星期天跳臺實(shí)驗(yàn)錄象第58頁,共85頁，2024年2月25日，星期天穿梭箱實(shí)驗(yàn)第59頁,共85頁，2024年2月25日，星期天條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)第60頁,共85頁，2024年2月25日，星期天條件性位置偏愛實(shí)驗(yàn)第61頁,共85頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)提問神經(jīng)系統(tǒng)與毒理學(xué)有關(guān)的解剖、生理特點(diǎn)有哪些？神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類型有哪幾種？各有何主要功能？神經(jīng)毒性作用特點(diǎn)有哪些？神經(jīng)毒性作用機(jī)制有哪些？并舉例說明。神經(jīng)毒理學(xué)主要研究及評價(jià)方法有哪些？列出常用的動物行為測試實(shí)驗(yàn)及測試目的。第62頁,共85頁，2024年2月25日，星期天THEEND第63頁,共85頁，2024年2月25日，星期天血-腦屏障（BBB）第64頁,共85頁，2024年2月25日，星期天金屬類重金屬及其化合物：鉛、汞、砷、鎘。非必需金屬及其化合物：鋁、銻、錫、鉈、鎳、鋰、鋇、鈹、鉍、金。必需金屬及其化合物：鉻、銅、鐵、鎂、錳、鈷、鉀、硒、鋅。第65頁,共85頁，2024年2月25日，星期天溶劑類脂肪族烴類：烷烴、烯烴、炔烴、汽油。脂肪族環(huán)烴類：松節(jié)油、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、正己烷。鹵化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、對-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯聯(lián)苯、三碘甲烷。第66頁,共85頁，2024年2月25日，星期天溶劑類醇類：乙醇、甲醇、1-丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、環(huán)己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚類：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸餾物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、環(huán)氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶、興奮性氨基酸、磷酸三鄰甲苯酯。第67頁,共85頁，2024年2月25日，星期天氣體類一氧化碳、氫化氰、硫化氫、二硫化碳、燃燒產(chǎn)物、汽車尾氣、氨、氮氧化物。第68頁,共85頁，2024年2月25日，星期天農(nóng)藥類有機(jī)磷類、擬除蟲菊酯、有機(jī)氯（開蓬、DDT）。第69頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物及天然毒素鴉片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、長春新堿、鏈霉素、奎寧。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。第70頁,共85頁，2024年2月25日，星期天按毒作用靶器官分類神經(jīng)細(xì)胞毒物：汞和汞化合物、錳、鋁、谷氨酸、氰化物、鉛、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）。神經(jīng)髓鞘毒物：六氯酚、三甲基錫、鉛、銻。神經(jīng)軸索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、長春新堿、丙烯酰胺、氯丙烯、除蟲菊酯。神經(jīng)遞質(zhì)毒物：尼古丁、有機(jī)磷化合物、氨基甲酸酯類殺蟲劑、可卡因、興奮性氨基酸、苯丙胺。第71頁,共85頁，2024年2月25日，星期天鉛對神經(jīng)發(fā)育的毒性目前對眾多的金屬元素對腦發(fā)育及其功能影響進(jìn)行“排座次”，第一位是鉛，以后依次為碘、汞、鈷、鐵、銅等。美國CDC報(bào)告：鉛是美國兒童身體健康的頭號環(huán)境有害因素。CenterforDiseaseControl.Preventionleadpoisoninginyoungchildren.Atlanta，Georgia：CDC，1991；第72頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2002年廣東東莞安加鞋廠女工正己烷中毒案

第73頁,共85頁，2024年