羥乙磺酸達爾西利片-臨床用藥解讀

羥乙磺酸達爾西利片目錄藥品基本信息?

中國首個國產(chǎn)創(chuàng)新CDK4/6抑制劑01?相較于其他CDK4/6聯(lián)合AI，達爾西利聯(lián)合AI是唯一均可用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后人群的CDK4/6抑制劑創(chuàng)新性信息?引入哌啶結構，

消除了谷胱甘肽捕獲風險，肝臟安全性更優(yōu)?臨床試驗入組患者更貼近中國診療現(xiàn)狀

，對中國臨床實踐更具有實際參考意義和應用價值有效性信息?達爾西利聯(lián)合AI用于HR+

，

HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效出色，降低一半疾病進展/死亡風險?達爾西利聯(lián)合AI對絕經(jīng)后和絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者獲益一致

安全性信息經(jīng)濟性信息公平性信息?唯一聯(lián)合AI均可用于晚期一線絕經(jīng)前/絕經(jīng)后人群的CDK4/6抑制劑。填補臨床未滿足需求，彌補目錄內(nèi)藥品短板?藥品費用較上市時大幅降低，顯著減輕患者疾病負擔，節(jié)約醫(yī)?；?不良反應停藥更低，安全性、耐受性、依從性更優(yōu)?非血液不良反應更低，不良反應更易管理，對患者生活質(zhì)量影響更小0204060503羥乙磺酸達爾西利片50mg、

125mg、

150mg本品適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者：?

與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為初始內(nèi)分泌治療；?

與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的患者。限既往接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。達爾西利推薦劑量為150mg，每日一次。連續(xù)服用21天，之后停藥7天，

28天為一個治療周期（詳見說明書）。中國2021-12-31

是否為OTC.

乳腺癌是中國女性發(fā)病人數(shù)第1位的惡性腫瘤[1]

，其中HR+/HER2-乳腺癌是占比最高的亞型，約占所有乳腺癌的70%[2]。晚期乳腺癌的形勢更為嚴峻，其帶來的巨大疾病負擔和社會負擔。.

中國女性乳腺癌患者62.9%在診斷時處于絕經(jīng)前狀態(tài)，且中國女性乳腺癌的發(fā)病年齡較國外早。中國乳腺癌的中位診斷年齡為48-50歲，年齡低于美國女性（64歲）

；且57.4%的中國女性乳腺癌患者診斷時小于50歲[3]。中國女性乳腺癌患者62.9%在診斷時處于絕經(jīng)前狀態(tài)[4]1.藥品基本信息中國首個國產(chǎn)創(chuàng)新CDK4/6抑制劑---療效出色，彌補臨床未滿足需求達爾西利基本信息疾病基本情況[1]Worldhealthorgnization.Estimatednumberofnew

cases

in

2020,China,females,

all

ages[2]國家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會,中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會.CDK4/6抑制劑治療激素受體陽性人表皮生長因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應用共識[J].中華腫瘤雜志,2021,43(4):405-413.更多中國乳腺癌患者診斷時處于絕經(jīng)前狀態(tài)中國女性乳腺癌患者中位診斷年齡低于美國現(xiàn)行醫(yī)保目錄的醫(yī)保支付范圍[3].Fan

L,

Strasser-Weippl

K

，etal

.

LancetOncol.2014Jun;15(7):e279-89[4]WuY,

HanY,etal.

FrontOncol.

2021Feb

11;10:599604.是否獨家中國/全球首次上市時間全球首個上市國家用法用量說明書適應癥注冊規(guī)格通用名是

否.

目錄內(nèi)其他CDK4/6抑制劑，阿貝西利和哌柏西利聯(lián)合AI僅能用于絕經(jīng)后患者，達爾西利則可以用于絕經(jīng)前及絕經(jīng)后所有患者.參照藥品阿貝西利非血液性不良反應較高[1-2]

，主要不良反應腹瀉對患者生活質(zhì)量具有不利影響，因不良反應停藥（MONARCH

plus-10.7%；

MONARCH3-25.1%）

，下調(diào)劑量比例（MONARCH3-74%）均較高，患者亟需依從性、耐受性、安全性更優(yōu)的同類藥品。相較于其他CDK4/6聯(lián)合AI，達爾西利聯(lián)合AI是唯一均可用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后人群的CDK4/6抑制劑，填補了臨床未滿足的需求。1.達爾西利是唯一聯(lián)合AI均可用于晚期一線絕經(jīng)前/絕經(jīng)后人群的CDK4/6抑制劑。填補臨床未滿足的需求。2.由于分子結構的創(chuàng)新，肝臟安全性更優(yōu)。對比其他CDK4/6抑制劑臨床試驗數(shù)據(jù)，

臨床重點關注的嚴重不良反應發(fā)生率、因AE停藥和發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率達爾西利都低于同類藥品。3.CDK4/6抑制劑晚期一線研究中位PFS對比：

達爾西利中位PFS在同類研究中最高，突破30個月。4.本品臨床試驗相比于其他CDK4/6抑制劑臨床試驗，

100%中國患者入組，入組患者更貼近中國診療現(xiàn)狀，對中國臨床實踐更具有實際參考意義和應用價值。通用名聯(lián)合AI的適應癥表述達爾西利本品聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為初始治療，適用于激素受體（HR）

陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。阿貝西利本品適用于激素受體（HR）

陽性、人表皮生長因子受體

2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療哌柏西利本品適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體

2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。1.阿貝西利于2021年進入了國家醫(yī)保目錄2.滿足最相似原則：

（1）治療領域及適應癥最相似：達爾西利與阿貝西利均具有聯(lián)合FUL和聯(lián)合AI用于HR+

，HER2-用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的適應癥（2）作用機制相似：達爾西利與阿貝西利均為CDK4/6抑制劑。3.臨床推薦地位較高：

國內(nèi)外指南一致推薦CDK4/6抑制劑聯(lián)合方案是HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者一線標準治療方案與參照藥品或已上市的同治療領域藥品相比的優(yōu)勢和不足參照藥建議：阿貝西利片臨床未滿足的需求參照藥品選擇理由1.藥品基本信息[1]

TherAdvMedOncol.2020Oct22;12:1758835920963925.[2]NPJ

BreastCancer.

2019

Jan

17;5:5.藥品不良反應監(jiān)測情況和藥品安全性研究結果通過查詢國家藥品監(jiān)督管理局、歐盟藥品管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局等網(wǎng)站，各國藥監(jiān)均未發(fā)布關于達爾西利的安全性警示、黑框警告、撤市等安全性信息。對達爾西利獲批上市以來的安全性數(shù)據(jù)進行綜合評估，達爾西利在已獲批的適應癥中獲益-風險比仍保持有利。不良反應情況和說明書收載的安全性信息【不良反應】達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見（發(fā)生率≥10%）的不良反應包括：中性粒細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、貧血、血小板計數(shù)降低、皮疹、惡心、骨骼肌肉疼痛、淋巴細胞計數(shù)降低、乏力和尿路感染、口腔黏膜炎、血肌酐升高以及低鉀血癥?！窘伞恳阎獙_爾西利或本品任何成份過敏者禁用?！咀⒁馐马棥堪ㄖ行粤＜毎麥p少癥等注意事項，詳見說明書?！舅幬锵嗷プ饔谩堪ㄟ_爾西利與CYP3A4強抑制劑的藥物相互作用、與CYP3A4強或中等誘導劑的藥物相互作用、與轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用、與奧

美拉唑抑酸藥物的藥物相互作用的介紹。詳見說明書。2.安全性信息1.4%0.9%乏力PALOMA

-

29.5%6.4%4.8%3.7%3.6%2.1%腹瀉

ALT升高AST升高

肌酐MONARCH

-

35.9%4.4%3.9%ALT升高

AST升高

腹瀉MONARCH

plus5.0%4.0%3.0%ALT升高AST升高高血壓MONALEES

A-

74.0%1.7%0.7%QT間期延長

AST升高

ALT升高DAWN

A

-

2通用名哌柏西利阿貝西利瑞波西利達爾西利臨床研究PALOMA-2PALOMA-4MONARCH-3MONARCHplusMONALEESA-7DAWNA-2嚴重不良反應23.6%15.5%-19.5%18.0%11.9%因不良反應停藥12.2%7.7%25.1%10.7%4%4.0%發(fā)熱性中性粒細胞降低2.0%2.4%00.5%2%02.安全性信息臨床重點關注的嚴重不良反應發(fā)生率、因AE停藥和發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率達爾西利都低于同類藥品；

在非血液學不良反應中，

達爾西利肝酶異常低于其他同類藥物，肝臟安全性更優(yōu)，未觀察到≥3級腹瀉發(fā)生。

安全性、耐受性、依從性更優(yōu)，對患者生活質(zhì)量影響更小。≥3級非血液學毒性[3]

TherAdvMedOncol.2020Oct22;12:1758835920963925.[4]NPJ

BreastCancer.

2019

Jan

17;5:5.[5]

LancetOncol.2018Jul;19(7):904-915.[6]Xu

B,etal.

2022.ESMO.

LBA16[1]JGlobOncol.

2019May;5:1-19.[2]XuB,

etal.

2021ESMO.

228MOALT升高

AST升高PALOMA-

41.8%皮疹腹瀉指南名稱推薦內(nèi)容NCCN臨床實踐指南：乳腺癌（2023.V4）推薦AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑作為HR+/HER2-新發(fā)IV期和復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線推薦治療方案《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范2022》：CDK4/6i

+AI作為HR陽性，

HER2陰性晚期乳腺癌一線治療推薦中國臨床腫瘤協(xié)會CSCO乳

腺癌診療指南（2023年版）：?達爾西利聯(lián)合氟維司群被推薦為AI治療失敗后，激素受體（HR）陽性晚期乳腺癌治療的Ⅰ級推薦?達爾西利聯(lián)合AI被推薦為TAM治療失敗后，激素受體（HR）陽性晚期乳腺癌治療的Ⅱ級推薦中國進展期乳腺癌共識指南2020（CABC3）：在晚期解救性治療方面，國內(nèi)外共識一致推薦芳香化酶抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑作為激素受體陽性/HER2陰性晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的一線標準治療。中國晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2020版）：CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物被推薦用于HR陽性，

HER2陰性乳腺癌晚期一線治療(ⅠA）HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺

癌內(nèi)分泌和靶向治療：ASCO更新版指南：對于絕經(jīng)后或聯(lián)合使用卵巢功能抑制劑的絕經(jīng)前患者以及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，推薦一線使用非甾體AI聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療。（推薦強度

：強）《技術評審報告》中關于本藥品有效性的描述達爾西利聯(lián)合AI用于HR+

，

HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效出色，降低一半疾病進展/死亡風險，顯著提升患者生存獲益，被國內(nèi)外多部權威指南一致推薦。SHR6390-III-302納入隨機的456例受試者全部納入全分析集。試驗組和對照組分別獲得103例（34.0%）和83例（54.2%）PFS事件。試驗組中位PFS為30.6個月（95%CI：30.6，未達到），對照組中位PFS為18.2個月（95%CI：16.5

，22.5），試驗組的中位PFS較對照組延長12.4個月，基于分層Log-rank檢驗的單側(cè)p＜0.0001（小于預設的期中名義顯著水平值0.0076），基于隨機因素分層的Cox比例風險模型的組間風險比為0.51（95%CI：0.38

，0.69）。經(jīng)IRC評估的PFS與研究者評估的PFS結論一致。聯(lián)合治療提高了ORR和CBR，OS數(shù)據(jù)尚不成熟顯著延長患者無進展生存期，提升患者生存獲益[1]3.有效性信息[1].LancetOncol.2018

Jul;19(7):904-915.3.有效性信息CDK4/6抑制劑一線研究中位PFS對比：達爾西利中位PFS在同類研究中最高，突破30個月單位：

m（月）PALOMA-2PALOMA-4MONARCH-3MONARCH

plusMONALESSA-2MONALESSA-7DAWNA-2HR

0.56HR

0.68HR

0.54HR

0.50HR

0.57HR

0.55HR

0.51P＜0.001P=0.0012P=0.000002P=0.0001P＜0.001P＜0.0001P＜0.0001哌柏西利來曲唑哌柏西利來曲唑阿貝西利NSAI阿貝西利NSAI利柏西利來曲唑利柏西利戈舍瑞林達爾西利來曲唑+來曲唑+來曲唑+NSAI+NSAI+來曲唑+戈舍瑞林

+他莫昔芬+他莫昔芬

/NSAI/NSAI+來曲唑

/阿那曲唑/阿那曲唑4.NPJ

Breast

Cancer.

2019

Jan

17;5:5.5.TherAdv

MedOncol.2020

Oct22;12:1758835920963925.6.AnnOncol.2018

Jul

1;29(7):1541-1547.1.BreastCancer

ResTreat.

2019Apr;174(3):719-729.2.Xu

B,et

al.

2021

ESMO.228MO3.JGlob

Oncol.

2019

May;5:1-19.16.014.8

14.77.Lancet

Oncol.2018

Jul;19(7):904-915.8.Xu

B,et

al.

2022.ESMO.

LBA16ΔPFS

13.4mΔPFS

13.1mΔPFS

10.8mΔPFS

12.4mΔPFS

9.3mΔPFS

7.6m30.625.323.827.628.221.513.913.014.518.2NR在臨床使用方面具備諸多創(chuàng)新性，應用價值高?達爾西利整體非血液學不良反應，嚴重不良反應發(fā)生率，因不良反應停藥、降低劑量方面更低，

不良反應易管理，更適合長期用藥[4]；?本品具有三種規(guī)格，

方便根據(jù)治療需要進行劑量調(diào)整[5]；?本品劑型為片劑，無需特殊轉(zhuǎn)運及貯藏，

一天僅需服用一片，有利于提高患者的用藥依從性；?本品臨床試驗相比于其他CDK4/6抑制劑臨床試驗，

入組患者更貼近中國診療現(xiàn)狀，

唯一聯(lián)合AI均可

用于晚期一線絕經(jīng)前/絕經(jīng)后人群的CDK4/6抑制劑，對中國臨床實踐更具有實際參考意義和應用價值[4]。擁有多個國家與地區(qū)藥品專利中國、美國、歐洲（全部38個歐洲成員國）、澳大利亞多個國家和地區(qū)的藥品專利中國首個自主研發(fā)的CDK4/6抑制劑，獲國家重點支持?中國首個自主研發(fā)的CDK4/6抑制劑；?

1類新藥?國家重大新藥創(chuàng)制專項支持?

被CDE授予突破性治療品種以及納入優(yōu)先審評審批程序藥物谷胱甘肽捕獲效應達爾西利哌柏西利陽性阿貝西利N/A利柏西利陽性[1]孫元玨,祁偉祥,姚陽.還原型谷胱甘肽與腫瘤化療相關性肝損傷的防治[J].中國腫瘤,2015,24(01):57-63.[2]王小巍,張紅艷,劉銳,王東凱.谷胱甘肽的研究進展[J].中國藥劑學雜志(網(wǎng)絡版),2019,17(04):141-148.DOI:10.14146/ki.cjp.2019.04.008.[3]Liu

N.

BiomedChromatogr.2020Mar;34(3):e4783[4]LancetOncol.2018

Jul;19(7):904-915.[5]羥乙磺酸達爾西利片藥品說明書通過經(jīng)典電子等排體替換，引入哌啶結構消除了谷胱甘肽捕獲風險，避免潛在的肝臟毒性。5.創(chuàng)新性信息【分子式】C25H30N6O2N

N

陰性[1-3]N乳腺癌是中國女性發(fā)病人數(shù)第1位的惡性腫瘤，

目前國內(nèi)患者乳腺癌發(fā)病率增長迅速

，2020年我國乳腺癌發(fā)病率為59/10萬，發(fā)病患者總數(shù)約42萬人[1]

，其中70%左右的患者為HR陽性，

HER2陰性乳腺癌[2]

，內(nèi)分泌治療為該類患者的標準治療，但原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥常常導致治療失敗[3,4]

，而達爾西利+AI可顯著提升該類患者生存獲益和較好的生活質(zhì)量[5]。臨床管理難度低

具有明確適應癥和用法用量表述、病理和臨床診斷標準，清晰的權威指南、臨床路徑推薦和指導使用，不存在濫用的可能。

較容易依據(jù)診斷證明、病理報告單等證明材料判別，便于醫(yī)保經(jīng)辦機構審核，管理難度較低。

唯一聯(lián)合AI均可用于晚期一線絕經(jīng)前/絕經(jīng)后人