注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖-臨床用藥解讀

注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖藥品基本信息安全性信息有效性信息經(jīng)濟性信息

創(chuàng)新性信息

公平性信息010203040506【通用名】注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖【注冊規(guī)格】25mg、

36mg【說明書適應(yīng)癥】本品適用于非氣管插管手術(shù)/操作中的鎮(zhèn)靜和麻醉。本品也適用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持?！粳F(xiàn)行醫(yī)保目錄的醫(yī)保支付范圍】限：

1.胃鏡、結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜；

2.全身麻醉的誘導(dǎo)和維持?！居梅ㄓ昧俊坑糜诜菤夤懿骞苁中g(shù)/操作中的輕、中度鎮(zhèn)靜（如胃鏡、結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜）

：靜脈推注，推薦初始負荷給藥劑量為5mg，初始負荷劑量給藥1分鐘；在初始

負荷劑量給藥結(jié)束后，每間隔1分鐘，

可以根據(jù)需要追加2.5mg/次，每15分鐘時間段內(nèi)追加不推薦超過5次。用于非氣管插管手術(shù)/操作中的深度鎮(zhèn)靜和麻醉（如支氣管鏡診療麻醉）

：麻醉誘導(dǎo)：通過靜脈注射給藥

，

負荷劑量為0.3mg/kg

，

給藥時間≤1min

，

可追加≤0.2mg/kg

，給藥時間為30~60s。麻醉維持：通過靜脈持續(xù)輸注給藥

，給藥起始速率為1.0mg/kg/h

，允許給藥速率上調(diào)或下調(diào)，

最

大

給

藥

速

率

為

3.0mg/kg/h

。

視鎮(zhèn)靜需要，

可

靜

脈

注

射≤0.15mg/kg/次

，給藥時間≤30s

，每次追加至少間隔60s。

（全身麻醉用法用量詳見說明書）【藥品類別】西藥【全球首次上市國家】

中國【全球/中國首次上市時間】2019-12-26【是否為獨家】是【是否為OTC】否參照藥選擇理由：

1.丙泊酚注射液在國家醫(yī)保目錄中；

2.丙泊酚注射液是臨床最常用的麻醉鎮(zhèn)靜藥；

3.

甲苯磺酸瑞馬唑侖開展的Ⅲ期臨床試驗

對照藥品為丙泊酚注射液（得普利麻，阿斯利康）

，在滿足麻醉鎮(zhèn)靜效果相同的同時，安全性更優(yōu)。2015-2017年，麻醉病例年增長率為11.32%：手術(shù)室麻醉病例年增長9.29%，手術(shù)室外麻醉病例年增長15.64%

，2017年手術(shù)室外麻醉病例數(shù)為1730萬，手術(shù)室外麻醉占比與非插管全麻占比在多數(shù)類型醫(yī)院均出現(xiàn)上升[1-2]。目前臨床常用的鎮(zhèn)靜藥品（例如參照藥品丙泊酚）具有較高的臨床用藥風(fēng)險，安全性存在一定隱患，甲苯磺酸瑞馬唑侖安全性更優(yōu)，是麻醉鎮(zhèn)

靜更安全的選擇，彌補臨床未滿足的需求。參照藥品建議：

丙泊酚注射液（原研）疾病基本信息臨床未滿足的需求甲苯磺酸瑞馬唑侖基本信息[1]ZhangC,WangS,

Li

H,et

al.

Anaesthesiology

in

China:

A

cross-sectional

survey

of

the

current

status

of

anaesthesiology

departments[J].

2021[2]馬爽,申樂,黃宇光.2020年度國家衛(wèi)健委麻醉專業(yè)質(zhì)控中心工作報告[J].麻醉安全與質(zhì)控,2021,5(03):125-131.1.藥品基本信息1.藥品基本信息

2022年12月，注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖第四個適應(yīng)癥“支氣管鏡診療麻醉”適應(yīng)癥獲批上市，結(jié)合“胃鏡、結(jié)腸鏡檢查鎮(zhèn)靜”適應(yīng)癥，說明書中適應(yīng)癥合并改寫為“非氣管插管手術(shù)/操作中的鎮(zhèn)靜和麻醉”。在開發(fā)此類藥物時，需要在兩種（含）

以上不同鎮(zhèn)靜程度要求的診療操作中開展劑量探索及確證研究，例如深度鎮(zhèn)靜可選擇支氣管鏡，輕中度鎮(zhèn)靜選擇結(jié)腸鏡、胃鏡等。

[1]甲苯磺酸瑞馬唑侖適應(yīng)癥獲批時間根據(jù)指導(dǎo)原則合并非氣管插管手術(shù)/操作中的鎮(zhèn)靜和麻醉胃鏡檢查的鎮(zhèn)靜結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜全身麻醉的誘導(dǎo)和維持

支氣管鏡診療麻醉2019.12

2020.06

2021.11

2022.12[1]國家藥監(jiān)局藥審中心.《靜脈全身麻醉藥的臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》.2022.5.23【不良反應(yīng)】甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡診療麻醉的Ⅲ期臨床試驗中，216例受試者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為68.98%。十分常見(≥10%）的不良反應(yīng)包括：低血壓、注射部位痛；常見（發(fā)生率1%~10%）的不良反應(yīng)包括：咳嗽、麻醉劑并發(fā)癥、呼吸抑制、血壓降低、血氧飽和度降低等；

偶見（0.1%~1%）的不良反應(yīng)包括：高血壓、心動過緩、嘔吐等?！窘伞繉Ρ蕉?類藥物及本品任何成分過敏的患者、重癥肌無力患者、精神分裂癥患者、嚴重抑郁狀態(tài)患者禁用。【注意事項】詳見附件。【藥物相互作用】本品與其他麻醉劑、鎮(zhèn)靜催眠藥物合并使用時會導(dǎo)致各自藥理作用的增強，可能要求降低藥物劑量。詳見附件。瑞馬唑侖游離堿不穩(wěn)定，需要成鹽改善其理化特性，

恒瑞醫(yī)藥在鹽型篩選的過程中，在已有文獻報道基礎(chǔ)上充分考慮了安全性，

選擇了毒性更低的甲苯磺酸成鹽，

甲苯磺酸瑞馬唑侖具有更好的光學(xué)純度和安全性，該鹽在水中可得穩(wěn)定的I晶型，

降低了成品中有機溶劑殘留的風(fēng)險。由于瑞馬唑侖原料藥易水解，對制劑處方是一個很大的挑戰(zhàn)。在處方篩選過程中，研發(fā)團隊多方調(diào)研，集思廣益，創(chuàng)新性地設(shè)計試驗來解決溶媒、凍干配方和工藝等問題，摒棄了動物來源的輔料，選擇更安全的、在注射劑中常用的小分子氨基酸輔料作為賦形劑，確保了制劑的復(fù)溶

特性和穩(wěn)定性，也確保了制劑的安全性。通過查詢國家藥品監(jiān)督管理局、歐盟藥品管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局等網(wǎng)站，

各國藥監(jiān)均未發(fā)布關(guān)于甲苯磺酸瑞馬唑侖的安全性警示、黑框警告、撤市等安全性信

息。對瑞馬唑侖獲批上市以來的安全性數(shù)據(jù)進行綜合評估，甲苯磺酸瑞馬唑侖在已獲

批的適應(yīng)癥中獲益-風(fēng)險比仍保持有利。不良反應(yīng)監(jiān)測情況和藥品安全性研究結(jié)果

鎮(zhèn)靜作用可被氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn)，安全可控[1]

精選鹽型和輔料，確保藥品安全性更優(yōu)說明書收載安全性信息[1]Worthington

MT,etal.A

phase

Ib,dose-findingstudyof

multiple

doses

of

remimazolam

(CNS

7056)

in

volunteers

undergoing

colonoscopy.

Anesth

Analg,

2013,117(5):

1093-1100.2.安全性信息100.00%

90.00%

80.00%

70.00%

60.00%

50.00%

40.00%

30.00%

20.00%

10.00%

0.00%P=0.0238

P<0.0001

P=0.0018

P=0.0028

P<0.0001

P=0.006190.65%

88.79%85.05%80.56%68.98%68.98%55.14%37.04%12.04%5.61%0.46%AE

ADR

鎮(zhèn)靜低血壓需治療的鎮(zhèn)靜低血壓注射部位痛發(fā)生率（%）心動過緩發(fā)生率（%）

瑞馬唑侖

丙泊酚2.安全性信息

注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖用于非氣管插管手術(shù)/操作中的深度鎮(zhèn)靜和麻醉（支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜）III期臨床試驗顯示[1]：

總體AE及ADR在兩組間的發(fā)生率，試驗組顯著低于臨床最常用的麻醉鎮(zhèn)靜藥品丙泊酚(P＜0.05）；

研究重點關(guān)注的鎮(zhèn)靜低血壓、需治療的鎮(zhèn)靜低血壓，甲苯磺酸瑞馬唑侖發(fā)生率顯著低于丙泊酚(P＜0.05）。

鎮(zhèn)靜低血壓定義：

甲苯磺酸瑞馬唑侖或丙泊酚注射液初始劑量開始給藥至受試者蘇醒期間收縮壓≤80

mmHg或較基線期降低>20%

需治療的鎮(zhèn)靜低血壓：

甲苯磺酸瑞馬唑侖或丙泊酚注射液初始劑量開始給藥至受試者蘇醒期間血壓下降需要使用升壓藥物治療[1]注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照

III期臨床試驗39.25%本品開展的一項評價甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的Ⅲ期確證性臨床研究，采用多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照、非劣效設(shè)計，對照藥為丙泊酚。試驗共納入330例支氣管鏡診療的受試者（試驗組220例，對照組110例）。結(jié)果顯示：甲苯磺酸瑞馬唑侖組鎮(zhèn)靜成功率及95%CI為99.07%（96.70，99.89），丙泊酚組為98.13%（93.41

，99.77），

兩組率差及95%CI為0.94（

-1.90%

，3.80%）。非劣效界值為8%，提示甲苯磺酸瑞馬唑侖組非劣效于丙泊酚組。甲苯磺酸瑞馬唑侖組鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)平均時間為84.5±43.2秒，丙泊酚組為74.1±36.6秒。甲苯磺酸瑞馬唑侖組鎮(zhèn)靜蘇醒平均時間為17.7±8.0分鐘，丙泊酚組為10.5±5.5分鐘。甲苯磺酸瑞馬唑侖組停止使用試驗藥物到Aldrete評分≥9分的平均時間為19.9±9.4分鐘，丙泊酚組為12.5±6.6分鐘。有效性結(jié)論：甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜有效性明確，甲苯磺酸瑞馬唑侖組鎮(zhèn)靜成功率非劣效于丙泊酚組。注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照III期臨床試驗顯示[1]：

基于FAS，試驗組鎮(zhèn)靜成功率為99.07%，對照組為98.13%，統(tǒng)計學(xué)檢驗試驗組非劣效于對照組。（P=0.4703）

基于PPS，試驗組鎮(zhèn)靜成功率為99.04%，對照組鎮(zhèn)靜成功率98.02%，統(tǒng)計學(xué)檢驗試驗組非劣效于對照組。（P=0.4476)《技術(shù)評審報告》中關(guān)于本藥品有效性的描述與對照藥品療效方面優(yōu)勢和不足3.有效性信息[1]注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照

III期臨床試驗

中國首個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的短效鎮(zhèn)靜催眠藥

1類新藥

國家重大新藥創(chuàng)制專項支持

被CDE納入優(yōu)先審評審批程序

擁有藥品化合物及其制備方法和用途、鹽形等相關(guān)專利共6項安全可控、對特殊人群具有用藥優(yōu)勢?

本品體內(nèi)代謝不依賴肝腎功能，對肝腎功能受損及肝腎功能發(fā)育尚未完善的的患者具有明顯優(yōu)勢，且對呼吸、循環(huán)的安全性更優(yōu)，因此對肝腎功能受損及肝腎功能發(fā)育尚未完善、老年及肥胖患者具有更強的不可替代性；?

本品對比丙泊酚可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，可降低因處理不良反應(yīng)而發(fā)生的成本[3]。分子結(jié)構(gòu)與作用機制創(chuàng)新?甲苯磺酸瑞馬唑侖在苯二氮?類母環(huán)基礎(chǔ)上引入了可以水解的丙酸甲酯側(cè)鏈，使得本品在體內(nèi)經(jīng)非特異性酯酶水解代謝，代謝不依賴肝腎功能，并且在體內(nèi)快速代謝不易蓄積[1]。?

鎮(zhèn)靜作用可被氟馬西尼迅速逆轉(zhuǎn)，安全可控[2]。?

毒性更低的甲苯磺酸成鹽以及使用注射劑中更安全的小分子氨基酸輔料作為賦形劑，使甲苯磺酸瑞馬唑侖具有更好化學(xué)純度、光學(xué)純度及安全性。[1]SneydJ

R.

Remimazolam:

new

beginnings

or

justa

me-too?[J].Anesthesia

&Analgesia,

2012,

115(2):217-219.[2]Worthington

MT,etal.A

phase

Ib,dose-finding

studyof

multiple

doses

of

remimazolam

(CNS

7056)

in

volunteers

undergoing

colonoscopy.

AnesthAnalg,

2013,

117(5):

1093-1100[3]注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖用于支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜有效性和安全性的多中心、隨機、單盲、陽性藥物平行對照

III期臨床試驗5.創(chuàng)新性信息目錄內(nèi)丙泊酚臨床使用對患者的循環(huán)抑制風(fēng)險發(fā)生率較高，

本品循環(huán)比丙泊酚更穩(wěn)定，

對患者更有優(yōu)勢，

同時本品代謝不依賴肝腎，對肝腎功能不全或受損的患者具有優(yōu)勢[2]

，可以更好滿足臨床需求，彌補目錄其他麻醉鎮(zhèn)靜藥品安全性不足的短板。非插管麻醉使患者在麻醉過程中保持自主呼吸，避免了插管過程中的損傷以及機械通氣引起的損傷，