醫(yī)療保健行業(yè)IL-2與IL

目錄IL-2和IL-15是免疫節(jié)系統(tǒng)核心參與者 6IL-2與IL-15受組與免調(diào)作均所同 7IL-2具雙作，于不的體達(dá)胞 8工程化助力難題攻克，融合靶向設(shè)計(jì)更具前景 10工化IL-2花放，T細(xì)胞向計(jì)予望 10IL-15點(diǎn)更潛，球首療有獲批 17國產(chǎn)設(shè)計(jì)各有特色，腫瘤免疫療法有望突破 21信達(dá)物獨(dú)的IL-2Rα偏向設(shè)計(jì)，具位雙重疫果 22奧賽：特裂前設(shè)計(jì)有實(shí)腫定釋放 23先聲業(yè)：PD-L1/IL-15體融設(shè)，接于TME 24風(fēng)險(xiǎn)提示 26圖表目錄圖1：主要細(xì)胞因子家族與相關(guān)受體以及對應(yīng)表達(dá)細(xì)胞 6圖2：γc家族細(xì)胞因子和TSLP對T細(xì)胞增殖、穩(wěn)態(tài)和分化的直接和間接影響 6圖3：IL-2/IL-15受體與其下游信號通路作用 7圖4：IL-2與高低親和力受體結(jié)合后會(huì)引發(fā)不同的免疫作用 8圖5：通過不同的工程化策略來實(shí)現(xiàn)notαIL-2設(shè)計(jì)（三代設(shè)計(jì)策略舉例） 12圖6：NKTR-214作用機(jī)制示意圖 13圖7：PIVOTIO001研究（NKTR-214聯(lián)合O藥vsO藥1L治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)）結(jié)果 14圖8：PIVOT-09研究（NKTR-214聯(lián)合O藥vsO藥1L治療RCC的臨床試驗(yàn)）結(jié)果 14圖9：羅氏的RG7461（順式IL-2/PD-1融合設(shè)計(jì)）與RG6279（反式融合設(shè)計(jì)）作用對比 16圖10：CUE-101選擇性激活腫瘤殺傷T細(xì)胞示意圖 17圖具有代表的IL-15衍生物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以及IL-15細(xì)胞療法設(shè)計(jì)思路 18圖12：N-803涉及原理以及免疫作用 20圖13：N-803聯(lián)合BCG灌注治療NMIBC的免疫學(xué)機(jī)理 20圖14：IL-2/IL-15藥物開發(fā)思維導(dǎo)圖 21圖15：IL-2與PD-1單抗在TME中發(fā)揮作用的機(jī)制示意圖 22圖16：IL-2Rα在激活的CD8+T細(xì)胞中同樣高表達(dá) 23圖17：IL-2wt相較于IL-2na更能激活蛋白通路 23圖18：SmartKine前藥技術(shù)平臺示意圖 23圖19：Ask-gene利用SmartKine前藥在IL-2/IL-15領(lǐng)域的產(chǎn)品布局 23圖20：IL-15與PD-(L)1通路的作用示意圖 25圖21：先聲藥業(yè)開發(fā)的SIM0237設(shè)計(jì)原理 25表1：近年來IL-2/IL-15相關(guān)BD交易或收購事件舉例 9表2：Aldesleukin治療RCC和黑色素瘤的療效數(shù)據(jù) 10表3：Aldesleukin治療RCC和黑色素瘤的安全性數(shù)據(jù)（列舉主要不良反應(yīng)） 表4：臨床在開發(fā)的工程化notαIL-2藥物梳理 12表5：部分notαIL-2藥物已披露臨床試驗(yàn)結(jié)果 15表6：IL-2與IL-15在腫瘤免疫治療中的效果對比 17表7：IL-15/IL-15Rα衍生物以及特異性結(jié)合目標(biāo) 18表8：臨床在開發(fā)的IL-15療法與開展的相關(guān)臨床試驗(yàn) 19表9：奧賽康核心IL-2和IL-15相關(guān)產(chǎn)品介紹 24IL-2和IL-15是免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)核心參與者IL-2和IL-15同屬于γc細(xì)胞因子家族。γ鏈(γc)IL-2IL-4IL-7IL-9、IL-15以及IL-21γc亞基而得名。圖1：主要細(xì)胞因子家族與相關(guān)受體以及對應(yīng)表達(dá)細(xì)胞資料來源：Cancers1，IL-2（白介素2）和IL-15（白介素15）具有許多相同的生物活性，包括促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞增殖和激活、誘導(dǎo)NK細(xì)胞生成和維持、誘導(dǎo)B強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+TIL-2主要由T（DC）產(chǎn)生，IL-15（DC）以及上皮細(xì)胞產(chǎn)生。圖2：γc家族胞因和TSLP對T細(xì)胞殖、態(tài)和化的和間接響 資料來源：Nature2，1LeeS,MargolinK.Cytokinesincancerimmunotherapy.Cancers(Basel).2011Oct13;3(4):3856-93.2Rochman,Y.,Spolski,R.&Leonard,W.NewinsightsintotheregulationofTcellsbyγcfamilycytokines.NatRevImmunol9,480–490(2009).IL-2與IL-15對應(yīng)的受體組成和與受體結(jié)合形式有所不同：IL-2和IL-5受體有兩個(gè)共同的亞基IL-2/15R（也稱12）和γc（也稱12它們均通過下游的JAK和分別是IL-2Rα（也稱CD25）和IL-15Rα。除此之外，IL-2IL-15IL-15RαNKCD8+TNK細(xì)胞或CD8+T細(xì)胞表面的IL-15Rβ/γ在免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)作用有差異：IL-2T一方面可以作為T細(xì)胞生長因子來激活效應(yīng)T細(xì)胞并促進(jìn)其發(fā)揮正向免疫效用，另一方面還能刺激T(Treg)(AICD)IL-15CD8+TNKT(Treg)細(xì)胞無明確刺激作用。圖3：IL-2/IL-15受體其下游號通路用 資料來源：Cancers3，3Yang,Y.;Lundqvist,A.ImmunomodulatoryEffectsofIL-2andIL-15;ImplicationsforCancerImmunotherapy.Cancers2020,12,3586.IL-2具有雙面作用，取決于不同的受體表達(dá)細(xì)胞IL-2IL-2NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的三種受IL-2Rα中等親和力受體由IL-2RβγcIL-2Rα、IL-2Rβ鏈和共同γc與中/Janus激酶1JAK1)和JAK3磷酸化，以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3和的募集和隨后的磷酸化。低劑量IL-2（主要表達(dá)于細(xì)胞IL-2（主要表達(dá)于效應(yīng)T細(xì)胞和K細(xì)胞IL2（25）在T調(diào)節(jié)性(Treg)細(xì)胞上高表達(dá)，因而細(xì)胞更容易形成IL-2高親和受體，能夠?qū)Φ蜐舛鹊腎L-2IL-2T細(xì)胞（跟效應(yīng)T細(xì)胞主要表達(dá)更多二聚體的中親和受體有關(guān)。通過對IL-2設(shè)計(jì)不同的劑量或不同的受體偏向性能夠用于治療不同的疾病類型。高劑量IL-2以及具有IL-2（22IL-2療法可特異性刺激效應(yīng)T細(xì)胞增殖，從而可設(shè)計(jì)用于治療癌癥；低劑量IL-2以及具有IL-2Rα(CD25)偏好的IL-2療法可特異性刺激細(xì)胞，可設(shè)計(jì)用于治療自免疾病。圖4：IL-2與高/低親和力受體結(jié)合后會(huì)引發(fā)不同的免疫作用資料來源：BritishJournalofCancer4，Lancet5，4Berraondo,Sanmamed,Ochoa,M.C.etal.Cytokinesinclinicalcancerimmunotherapy.BrJCancer120,6–15(2019).5Raeber,MiroE.etal.Asystematicreviewofinterleukin-2-basedimmunotherapiesinclinicaltrialsforcancerandautoimmunediseases.eBioMedicine,Volume90,104539IL-2和IL-15療法重磅交易頻繁，MNC尤為看重近年來，關(guān)于IL-2/IL-15細(xì)胞因子療法的BD交易頻繁發(fā)生，涉及到多家MNC藥企與Biotech，并且相關(guān)交易金額也較高，從側(cè)面驗(yàn)證了IL-2/IL-15療法的潛力。表1：近年來IL-2/IL-15相關(guān)BD交易或收購事件舉例時(shí)間 產(chǎn)品或項(xiàng)目 交易細(xì)節(jié)時(shí)間 產(chǎn)品或項(xiàng)目 交易細(xì)節(jié)2024年1月 N-803治療自身免疫適應(yīng)癥。CALY-002目前正在1b期臨床試驗(yàn)中評估其對乳糜瀉和嗜酸性食管炎患者的治療效果。羅氏將獲得GoodTherapeutics治療自身免疫適應(yīng)癥。CALY-002目前正在1b期臨床試驗(yàn)中評估其對乳糜瀉和嗜酸性食管炎患者的治療效果。羅氏將獲得GoodTherapeutics公司的創(chuàng)新、條件性活化、由PD-1調(diào)節(jié)的IL-2項(xiàng)目，以及通過公司平2022年9月PD-1/IL-2項(xiàng)目臺技術(shù)開發(fā)PD-1調(diào)節(jié)的IL-2受體激動(dòng)劑療法的專屬權(quán)利。羅氏將會(huì)支付GoodTherapeutics公司2.5億美元的預(yù)付款，并根據(jù)預(yù)定的開發(fā)、監(jiān)管與商業(yè)里程碑支付對應(yīng)款項(xiàng)。先聲藥業(yè)與AlmirallS.A簽訂獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，Almirall將獲得其自身免疫候選藥物IL-2突變?nèi)诤系鞍祝↖L-2mu-Fc）SIM0278在大中華以外地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化所有適應(yīng)癥的獨(dú)家權(quán)利。2022年9月SIM0278根據(jù)該協(xié)議條款，先聲藥業(yè)將收取Almirall支付的1500萬美元首付款，并基于多個(gè)適應(yīng)癥的可能成果收取至多4.92億美元開發(fā)和商業(yè)里程碑付款（包括部分銷售里程碑）；另有基于該產(chǎn)品未來在協(xié)議地區(qū)銷售情況的低雙位數(shù)百分比分級提成。信達(dá)生物獲得賽諾菲CEACAM5ADC新藥（處于三期臨床）和偏向性IL-2（處于二期臨床）的中國權(quán)2022年8月SAR444245益。其中，偏向性IL-2需向賽諾菲支付6000萬歐元里程碑金額以及一定比例的銷售分成。同時(shí)，賽諾菲對信達(dá)生物進(jìn)行兩批次共6億歐元的股權(quán)投資。艾伯維從Cugene公司獲得CUG252以及其他某些新型IL-2突變蛋白產(chǎn)品的全球授權(quán)可。CUG252是

OberlandCapital將向ImmunityBio提供高達(dá)3.2億美元的特許權(quán)使用費(fèi)融資和股權(quán)投資，ImmunityBio核心產(chǎn)品為N-803，已經(jīng)向FDA遞交上市申請。諾華收購荷蘭CalypsoBiotech，諾華將支付2.5億美元首付款以及高達(dá)1.75億美元的開發(fā)里程碑付款。Calypso的主要候選產(chǎn)品CALY-002是一種潛在的同類最佳治療抗體，可結(jié)合并中和IL-15，用于2022年5月

CUG252IL-2

一種潛在的同類最佳Treg選擇性IL-2突變蛋白，用于自身免疫性疾病的治療。根據(jù)協(xié)議條款，Cugene將獲得4850萬美元的預(yù)付款，如果艾伯維公司行使選擇權(quán)，Cugene還將有資格獲得開發(fā)和監(jiān)管里程碑以及許可選擇權(quán)行使費(fèi)。此外，Cugene還可能獲得商業(yè)化和基于銷售的里程碑以及分層版稅。AKSOBiopharmaceuticalAB002（）（2022年2月 AB0022021年2月 MK-61942019年12THOR-707月

商業(yè)化權(quán)益，此項(xiàng)合作總金額最高可達(dá)7500萬美元。AB002是一款靶向PD-L1/L2和IL-15的雙靶點(diǎn)融合蛋白，可以通過抑制免疫檢查點(diǎn)并激活自然殺傷細(xì)胞治療實(shí)體瘤。默沙東宣布以18.5億美元收購PandionTherapeutics公司，從而獲得后者主要在研療法MK-6194（PT101），MK-6194是一款選擇性IL-2激動(dòng)劑，擬開發(fā)適應(yīng)癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。賽諾菲以25億美元對價(jià)收購Synthorx。Synthorx的主要腫瘤免疫候選產(chǎn)品THOR-707是IL-2突變體，作為單一藥物或與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用在多種實(shí)體瘤進(jìn)行臨床開發(fā)。資料來源：醫(yī)藥魔方，（注：僅梳理了部分代表性交易事件）工程化助力難題攻克，融合靶向設(shè)計(jì)更具前景IL-2和IL-15和改造策略有助于攻克這些難題，IL-2和IL-15的臨床開發(fā)價(jià)值也即將兌現(xiàn)。工程化IL-2百花齊放，T細(xì)胞靶向設(shè)計(jì)寄予厚望1984年，一位33IL-2治療3個(gè)月后腫瘤消退，此后病人無瘤生存了29重組人分別于1992年和1998年獲FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(RCC)和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，是FDA批準(zhǔn)的全球首個(gè)腫瘤免疫療法。但傳統(tǒng)高劑量IL-2治療腫瘤存在三大缺陷：1）療效依舊不足：7%的RCC和6%的黑色素瘤達(dá)到（VSP-(L)1單藥治療C的R值0-30%。）安全性問題；半衰期短的問題：IL2（幾分鐘，需要頻繁使用每隔8小時(shí)靜脈注射給藥。表2：Aldesleukin治療RCC和黑色素瘤的療效數(shù)據(jù)藥物 適應(yīng)癥 試驗(yàn)階段 患者數(shù) 給藥方式 療效結(jié)果藥物 適應(yīng)癥 試驗(yàn)階段 患者數(shù) 給藥方式 療效結(jié)果Proleukin（aldesleukin）

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

II期 255II期 270

每8小時(shí)靜脈注射15分鐘，每次600,000或720,000IU/kg，在5天內(nèi)最多連續(xù)服用14劑（只要臨床耐受）。休息5-9天后安排第二個(gè)相同的治療周期，穩(wěn)定或有反應(yīng)的患者可以每6-12周重復(fù)一次療程。每8小時(shí)靜脈注射15分鐘，每次600,000或720,000IU/kg，在5天內(nèi)最多連續(xù)服用14劑（只要臨床耐受）。休息6-9天后安排第二個(gè)相同的治療周期，穩(wěn)定或有反應(yīng)的患者可以每6-12周重復(fù)一次療程。

臨床初步結(jié)果：總體ORR為14%，5%CR和9%PR，PR患者mDoT為19.0個(gè)月。長期隨訪結(jié)果：總體ORR為15%，7%CR和8%PR。所有ORR患者的mDoT為54個(gè)月，PR患者mDoT為20個(gè)月。總體mOS為16.3個(gè)月，其中10%至20%的患者預(yù)計(jì)在治療后還能存活5-10年?？傮wORR為16%，6%CR和10%PR，PR患者mDoT為5.9個(gè)月。28%有反應(yīng)的患者仍然沒有進(jìn)展?？傮wORR為16%，6%CR和10%PR，整體mOS為12個(gè)月。所有ORR患者的mDoT暫未達(dá)到，但至少為59個(gè)月。資料來源：PubMed6，ASCO7，6①FyfeG,FisherRI,RosenbergSA,SznolM,ParkinsonDR,LouieAC.Resultsoftreatmentof255patientswithmetastaticrenalcellcarcinomawhoreceivedhigh-doserecombinantinterleukin-2JClinOncol.1995Mar;13(3):688-96.②FisherRI,RosenbergSA,SznolM,ParkinsonDR,FyfeG.High-dosealdesleukininrenalcellcarcinoma:long-termsurvivalupdate.CancerJSciAm.1997Dec;3Suppl1:S70-2.③AtkinsMB,KunkelL,SznolM,RosenbergSA.High-doserecombinantinterleukin-2therapyinpatientswithmetastaticmelanoma:long-termsurvivalupdate.CancerJSciAm.2000Feb;6Suppl7MichaelB.Atkinsetal.,High-DoseRecombinantInterleukin2TherapyforPatientsWithMetastaticMelanoma:Analysisof270PatientsTreatedBetween1985and1993.JCO17,2105-2105(1999).黑色素瘤腎細(xì)胞癌表3：Aldesleukin治療RCC黑色素瘤腎細(xì)胞癌所有級別良反 3級不良應(yīng)發(fā) 所有級別良反應(yīng)發(fā)3級不良反應(yīng)發(fā)生率低血壓應(yīng)發(fā)生率（%）64生率（%）44低血壓生率（%）96（%）59惡心、嘔吐7940惡心、嘔吐8924腹瀉5429腹瀉8120呼吸困難319呼吸困難5716膽紅素水平升高517膽紅素水平升高8513轉(zhuǎn)氨酶水平升高396轉(zhuǎn)氨酶水平升高727少尿癥4930少尿癥8140血小板減少癥4316血小板減少癥8316發(fā)燒和/或發(fā)冷4718發(fā)燒和/或發(fā)冷9719精神狀態(tài)變化8223資料來源：PubMed6，ASCO7，notαIL-2偏向性設(shè)計(jì)，避免對Treg細(xì)胞優(yōu)先選擇此前藥物開發(fā)工作者們已經(jīng)多次探索過高劑量IL-2、天然IL-2分子或無偏向性IL-2用于腫瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)，但結(jié)果在療效和安全性上都不盡人意，原因可能還是與Tregs細(xì)胞的免疫負(fù)向調(diào)節(jié)作用有關(guān)。為避免IL-2與細(xì)胞表面的IL-2Rα受體進(jìn)IL-2Rα受體結(jié)合的“notα”偏向性IL-2。對IL-2的IL-2Rα（比如PEGIL-2或設(shè)計(jì)為IL-2（IL-2Rα結(jié)合區(qū)的氨基酸電荷性質(zhì)從而影響其與受體的結(jié)合界面設(shè)計(jì)為IL-2和IL2α融合蛋白（即自身攜帶IL-2α亞基，只跟表達(dá)在效應(yīng)T細(xì)胞表面的中親和力受體也就是IL-2Rβγ二聚體結(jié)合，避免IL-2與攜帶IL-2Rα亞基的Tregs細(xì)胞結(jié)合，代表藥物如ALKS4230；將notαIL-2與能夠靶向至腫瘤微環(huán)境（TME）-（AP（）等；圖5：通過不同的工程化策略來實(shí)現(xiàn)notαIL-2設(shè)計(jì)（三代設(shè)計(jì)策略舉例）IL-2/IL-2Rα融合蛋白設(shè)計(jì) 化以遮蔽IL-2Rα結(jié)合界面 IL-2/IL-2Rα融合蛋白設(shè)計(jì)資料來源：Nature8，Aspetjournals9，ESMO官網(wǎng)，

抗體融合蛋白設(shè)計(jì)增加靶向性 notαIL-2工程化策略百花齊放，療效仍需臨床驗(yàn)證偏向性IL-2化修飾策略設(shè)計(jì)的notαIL-2有很多，但大部分都還處于I/II床數(shù)據(jù)來看，工程化IL-2藥物在延長IL-2了不錯(cuò)的進(jìn)展，但在療效上至今還未看到突破性的大型臨床循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。表4：臨床在開發(fā)的工程化notαIL-2藥物梳理靶向性 在研藥物 開發(fā)公司 設(shè)計(jì)策略 臨床階段靶向性 在研藥物 開發(fā)公司 設(shè)計(jì)策略 臨床階段ANV419 Anaveon

IL-2單抗NARA1/IL-2IL-2CD25結(jié)合

1/2期AU-007 Aulos IL-2單/IL-2合物其中IL-2單抗斷CD25結(jié)合 1/2期IL-2單抗TCB2/IL-2復(fù)合物，其中IL-2單抗阻斷CD25SLC-3010 Selecxine 1期結(jié)合非靶向性

ALKS4230 Alkermes CD25/IL-2融合白 3期NKTR-214 NektarTherapeutics,BMS PEG化IL-2（PEG逐步落） 3期PEG化IL-2（PEG不會(huì)脫落，并且鏈接額外的載體蛋TransConIL-2β/γ Ascendis

白用以延長半衰期）

1/2期THOR-707 Sanofi P65點(diǎn)PEG化IL-2 1/2期脂質(zhì)體包裹的mRNA編碼修飾的IL-2與白蛋白融合，延長半衰期MDNA11延長半衰期MDNA11MedicennaIL-2突變體c端與人血清白蛋白相連，延長半衰期1/2期SHR-1916江蘇恒瑞PEG化IL-2突變體1期NL-201NeoleukinPEG化notαIL-2設(shè)計(jì)1期RG6279RochePD-1單抗/notαIL-2突變體1期

1/2期免疫細(xì)胞靶向

CUE-101 CUEBiopharma

HLA-A*0201（載有HPV-16E7蛋白）、Fc和notαIL-2期2突變體融合蛋白，可將IL-2遞送至CD8+T細(xì)胞8Ptacin,J.L.,Caffaro,C.E.,Ma,L.etal.AnengineeredIL-2reprogrammedforanti-tumortherapyusingasemi-syntheticorganism.NatCommun12,4785(2021).9JaredE.Lopes,LeiSun,HeatherL.Flick,ErinA.MurphyandHeatherC.LoseyJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeuticsNovember1,2021,379(2)203-210GI-101 GI

CD80（CTLA4）、IgG4FcnotαIL-2突變

1/2期腫瘤組織靶向

RG7813 Roche CEA單抗/notαIL-2突體融合 臨床終止RG7461 Roche FAP單/notαIL-2變體合 1/2期notαIL-2突變體與一個(gè)連接體的失活域相連，該連接體XTX202 XilioTherapeutics資料來源：Lancet5，

可被腫瘤蛋白酶特異性地裂解，從而起到靶向作用

1/2期NKTR-214：PEG化策略先行者，但I(xiàn)II期結(jié)果大失所望Bempegaldesleukin(BEMPEG/NKTR-214)經(jīng)過工程化改造，為平均六個(gè)聚乙二醇(PEG)鏈偶聯(lián)的IL-2，給腫瘤患者注射之后，6個(gè)PEG修飾分子會(huì)逐漸脫落，形成有活性的2-PEG和1-PEG形態(tài)。BMS于2018年與Nektar達(dá)成合作共同探索NKTR-214聯(lián)合O藥的腫瘤療法潛力，交易總額高達(dá)36億美元。PEG的添加位置可以阻斷IL-2Rα鏈(CD25)，NKTR-214優(yōu)先結(jié)合激活天然T細(xì)胞和NK細(xì)胞群等（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TIL）表面的IL-2Rβγ受體。R-214被設(shè)計(jì)為通過其G鏈的緩慢釋放來增加L-2的半衰期（~0小時(shí)，從而實(shí)現(xiàn)持續(xù)的（超過3周）IL-2生率僅21.1%，安全性更好。圖6：NKTR-214作機(jī)制意圖 資料來源：PLOSone10，10CharychD,KhaliliS,DixitKirkChangLangowskiJ,RubasDobersteinSK,EldonM,HochU,ZalevskyJ.Modelingthereceptorpharmacology,pharmacokinetics,and2022年ESMO大會(huì)報(bào)道了NKTR-214+O藥的兩項(xiàng)失敗III期臨床試驗(yàn)結(jié)果：PIVOTIO001研究了評估NKTR-214聯(lián)合O藥（即BEMPEG+NIVO）相較于O藥（NIVO組）1LBEMPEG+NIVO的R為27.7（sO36.0%（為56.（sO組為58.5%；mPS為417sO組為4.99個(gè)月mS為2967個(gè)月（sNIVO組為28.88個(gè)月)。PIVOT-09NKTR-214+ONIVO組的ORR為23.0%，而TKI組的ORR為30.6%。NKTR-214聯(lián)合O藥與O應(yīng)發(fā)生率。圖7：PIVOTIO001研究（NKTR-214聯(lián)合O藥vsO藥1L治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)）結(jié)果資料來源：ASCOpubs11，圖8：PIVOT-09研究（NKTR-214聯(lián)合O藥vsO藥1L治療RCC的臨床試驗(yàn)）結(jié)果資料來源：Urotoday官網(wǎng)，作為notαIL-2的NKTR-214與O藥聯(lián)合用藥的失利，可能暗示著將notαIL-2與免疫檢查點(diǎn)抑制劑簡單的“X+1”聯(lián)合可能并不能實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制效力“＞1”的結(jié)果。另外，NKTR-214的設(shè)計(jì)缺乏還是腫瘤靶向性，可能是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因。pharmacodynamicsofNKTR-214,akinetically-controlledinterleukin-2(IL2)receptoragonistforcancerimmunotherapy.PLoSOne.2017Jul5;12(7):e0179431.11AdiDiabetal.,BempegaldesleukinPlusNivolumabinUntreatedAdvancedMelanoma:TheOpen-Label,PhaseIIIPIVOTIO001TrialResults.JCO41,4756-4767(2023).notαIL-2療法與腫瘤靶向性的notαIL-2療法療效增益均有限IL-2單藥療效有限，更多臨床聚焦于與ICIs聯(lián)合。以及notα偏向性IL-2客觀緩解率ORR大多不超過30%，因此目前主流的臨床開發(fā)策略是探索偏向性IL-2（PD-1PD-L1單抗）以及VEGF單抗的聯(lián)合用藥方案，以期望實(shí)現(xiàn)“X+1＞1”的治療效果。表5：部分notαIL-2藥物已披露臨床試驗(yàn)結(jié)果藥物藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)編號試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果ANV419IL-2單抗/IL-2NCT04855929實(shí)體瘤患，I期試驗(yàn)（EE：60例）中期結(jié)果：2/13患者SD超過10周單藥治療黑色素瘤隊(duì)列（6/46PR、31/46ALKS4230 CD25/IL-2v

ALKS4230或ALKS4230聯(lián)合Pembrolizumab，晚期實(shí)體瘤，I/2期（AE：243例）ALKS4230或ALKS4230聯(lián)合Pembrolizumab，晚期實(shí)體瘤，I/2期（AE：185例）THOR-707單獨(dú)或聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑或

SD）、單藥治療RCC隊(duì)列（4/22PR、10/22SD）、PD-1/PD-L1未經(jīng)批準(zhǔn)的癌癥隊(duì)列（2/36CR、4/36PR、14/36SD），以及PD-1/PD-L1批準(zhǔn)的癌癥隊(duì)列（1/43CR、7/43PR、17/43SD）中期結(jié)果：在治療的30/46名患者中有1名掃描到SDTHOR-707 PEG化IL-2 HLA-

EGFR抗體，1/2期研究（EE：300例）CUE-10單獨(dú)或聯(lián)合Pembrolizumab治療

中期結(jié)果：4/68PR和3/68次要緩解中期結(jié)果：49例單藥治療組（1/49PR，15/49SD），9例CUE-CUE-101RG7461

A*0201/notαIL-2突變體FAPαIL-2v

hpv16陽性HNSCC，1期研究（EE：85例）RG7461+曲妥珠單抗或西妥昔單抗治療實(shí)體瘤，1期研究（AE：134例）。RG7461+atezolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合bevacizumab治療腎細(xì)胞癌，1期研究（AE：69例患者）。A組：每周一次，連續(xù)4周，隨后Q2W聯(lián)合atezolizumab。B組：與A組相同，但聯(lián)合bevacizumab。C組：RG7461+atezolizumabQ3W。D組：。RG7461+atezolizumab治療晚期實(shí)體腫瘤，2期研究（AE：256例）

101+Pembrolizumab組（8例可評估，2/8PR，2/8SD)。RECISTORR為7%可評估25例：A組(ORR24%）；B組15例(46.71CR，6PR]）；C3例(33.3%[1PR]）；D組23例(47.82CR，9PR）442/44CR、10/44PR和19/44SD資料來源：Lancet5，新一代靶向TME中效應(yīng)T細(xì)胞的策略被寄予厚望盡管notαIL-2有助于提高受體特異性，但這類IL-2候選藥物可能存在一個(gè)嚴(yán)重弱點(diǎn)：它們只是非特異性地?cái)U(kuò)增外周和腫瘤中的所有淋巴細(xì)胞，對于想要擴(kuò)增的T細(xì)胞類型沒有選擇性——即腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞類型，而將notαIL-2這類細(xì)胞因子與能夠靶向至腫瘤微環(huán)境中反應(yīng)性T細(xì)胞的PD-1單抗進(jìn)行融合設(shè)計(jì)可能是新一代解決方案。以羅氏的兩個(gè)產(chǎn)品為例：RG7461（muFAP-IL2v）主要通過FAP靶向到TME中，然而不具特異性——即會(huì)同時(shí)作用于PD-1-T細(xì)胞導(dǎo)致非腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的積累，而RG6279（muPD1-IL2v）則重在靶向腫瘤TME中的PD-1+T細(xì)胞并提高其腫瘤抑制效力。圖9：羅氏的RG7461（順式IL-2/PD-1融合設(shè)計(jì)）與RG6279（反式IL-2/FAP融合設(shè)計(jì)）作用對比資料來源：NCBI12，CueBiopharmaCUE-101突變體和人類IgG1Fc結(jié)構(gòu)域。該結(jié)構(gòu)與抗原特異性T合，將其IL-212CodarriDeakL,HashimotoM,Uma?aP,KleinC.Beyondcheckpointinhibition:PD-1cis-targetingofanIL-2Rβγ-biasedinterleukin-2variantasanovelapproachtobuildoncheckpointinhibition.Oncoimmunology.2023Mar30;12(1):2197360.圖10：CUE-101選擇性激活腫瘤殺傷T細(xì)胞示意圖資料來源：CueBiopharma官網(wǎng)，IL-15靶點(diǎn)或更具潛力，全球首個(gè)療法有望獲批IL-15相比于IL-2而言不會(huì)同時(shí)刺激Treg細(xì)胞造成免疫效應(yīng)下調(diào)并且在安全性方面也具有更大優(yōu)勢，因此被認(rèn)為是更具潛力的細(xì)胞因子免疫療法。IL-15無Treg細(xì)胞刺激作用，安全性亦更好IL-15具有一些IL-2所沒有的功能，例如抑制CD8+效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)生AICD（激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、參與樹突狀細(xì)胞分化為NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)記憶和初始CD8+TIL-15IL-2在腫瘤的治療方面具有以下優(yōu)勢：1）；2）可誘導(dǎo)較長壽命的記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生、穩(wěn)態(tài)和增殖；3）IL-15IL-15IL-15（血漿內(nèi)不到1，而免疫細(xì)胞擴(kuò)增需要長期持續(xù)暴露于中等濃度的IL1。表6：IL-2與IL-15在腫瘤免疫治療中的效果對比IL-2 IL-15IL-2 IL-15由于Tregs細(xì)胞表明表達(dá)IL-2Rα，IL-2會(huì)刺激Tregs細(xì)胞

缺乏與Tregs結(jié)合的受體因此不會(huì)刺激Tregs細(xì)胞增加ACID用 抑制ACID增加細(xì)凋亡 減少細(xì)凋亡降低T細(xì)持久性 延長T細(xì)持久性毒副作更高 較低的副作用顯示出較高3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率，比如神經(jīng)毒性、心力衰竭和嚴(yán)重毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)

多為1/2級不良反應(yīng)，比如發(fā)燒、寒戰(zhàn)、寒戰(zhàn)和短暫性中性粒細(xì)胞減少癥與血管漏綜征（CLS）相關(guān) 與血管漏綜征（CLS）無關(guān)資料來源：NCBI13，13ZhouY,HusmanT,CenX,TsaoT,BrownJ,BajpaiA,LiM,ZhouK,YangL.Interleukin15in半衰期短與獨(dú)特反向呈遞方式為IL-15應(yīng)用主要難點(diǎn)IL-15信號通路需要通過IL-15Rα的sushiIL-15Rα表達(dá)量限制。IL-15通過IL-15RαIL-15Rα與效應(yīng)細(xì)胞上的β鏈(IL-2/5和共同γ鏈γcβ和γc受體會(huì)觸發(fā)ans激酶途徑的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而刺激下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活劑)IL-15較短的半衰期（在人體中小于1小時(shí)）和嚴(yán)格的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控極大地限制了的臨床應(yīng)用（cnL-15α受體-IL-15(RI)hetI-15985)hetIL15c、N-803和NKTR255。除此之外，考慮到IL-15CD8+T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和增殖的獨(dú)特能力，將其應(yīng)用于CAR-T工程中也有望實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)的抗腫瘤效力。表7：IL-15/IL-15Rα衍生物以及特異性結(jié)合目標(biāo)IL-15改造設(shè)計(jì)具體構(gòu)造結(jié)合目標(biāo)/親和力細(xì)胞特異性重組人IL-15大腸桿菌衍生的IL-15單體IL-15Rα、IL-2/IL-15Rβ/γc成熟NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞受體-連接子-IL-15(RLI)

由IL-15連接到IL-15Rα的sushi結(jié)構(gòu)域組成的受體-連接子-IL-15融合蛋白

IL-2/IL-15Rβ/γc

CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞hetIL-15(NIZ985) IL-15異二體與溶性IL-15Rα IL-2/IL-15Rβ/γc NK細(xì)、CD8+T人IgG1的(hetIL-15Fc)N-803(ALT-803)

hetIL-15的完全糖基化形式，其中IL-15Rα的C末端與人IgG1的Fc區(qū)共價(jià)連接IL-15超級激動(dòng)劑由IL-15變體和N72D突變體與人IL-15Rαsushi結(jié)構(gòu)域-Fc融合蛋白復(fù)合組成

IL-2/IL-15Rβ/γcFcγR NK和記憶CD8+T細(xì)胞NK、CD4+和CD8+記憶T細(xì)IL-2/IL-15Rβ/γc、FcγR胞NKTR-255 rhIL-15的聚乙醇綴物 IL-15Rα、IL-2/IL-15Rβ/γc 成熟NK、CD8+T資料來源：IntJMolSci14，圖11：具有代表的IL-15衍生物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以及IL-15細(xì)胞療法設(shè)計(jì)思路sushidomainsushidomain資料來源：IntJMolSci14，Cell-BasedCancerImmunotherapy.IntJMolSci.2022Jun30;23(13):7311.14ZhouHusmanCenBrownJ,BajpaiA,LiM,ZhouK,L.Interleukin15inCell-BasedCancerImmunotherapy.IntJMolSci.2022Jun30;23(13):7311.與IL-2相似，目前IL-15的臨床開發(fā)策略同樣大多是圍繞工程化IL-15與BCG/ICIs等聯(lián)合用藥而進(jìn)行，除此之外，過繼免疫細(xì)胞療法也是比較具有前景的方向。藥品方案適應(yīng)癥狀態(tài)階段入組數(shù)藥品方案適應(yīng)癥狀態(tài)階段入組數(shù)NCT編號rhIL-15+AvelumabT細(xì)胞惡性腫瘤、腎癌RecruitingI/II25NCT03905135、NCT04150562重組人IL-rhIL-15+MogamulizumabT細(xì)胞惡性腫瘤RecruitingI20NCT0418522015rhIL-15+Obinutuzumab慢性淋巴細(xì)胞白血病RecruitingI24NCT03759184rhIL-15+Ipilimumab+Nivolumab難治性實(shí)體瘤RecruitingI50NCT03388632s.c.rhIL-15+AlemtuzumabT細(xì)胞惡性腫瘤RecruitingI30NCT02689453RTX-240RTX-240monotherapy成人實(shí)體瘤RecruitingI/II172NCT04372706BJ-001BJ-001+Pembrolizumab晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤RecruitingI92NCT04294576NIZ985+PDR001轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤RecruitingI110NCT02452268NIZ985NIZ985+Spartalizumab實(shí)體瘤和淋巴瘤RecruitingI68NCT04261439ALT-803monotherapy血液系統(tǒng)惡性腫瘤Active,notrecruitingI/II61NCT01885897ALT-803+BCG非肌層浸潤性膀胱癌RecruitingI/II596/160NCT02138734、NCT03022825ALT-803Rituximab BActive,notrecruitingI/II86NCT02384954ALT-803Nivolumab Active,notrecruitingI/II58NCT02523469ALT-803（N-803）ALT-803+Pembrolizumab/Nivolumab/Atezoli 晚期癌癥zumabRecruitingII611NCT03228667ALT-803+Elotuzumab+ExpandedNaturalKillerENK) CellsRecruitingII10NCT03003728N-803+haNK?Avelumab RecruitingII43NCT03853317N-803+CIMLNKcellinfusion RecruitingI12NCT04290546DonorIL-15-stimulatedNKcells RecruitingI/II3NCT03669172IL-2orIL-7/IL-15pretreatedCD19B細(xì)胞淋巴瘤NotyetrecruitingIV10NCT02992834iC9.GD2.CAR.IL-15T-cells RecruitingI18NCT03721068CAR-T/細(xì)CD19-CD8-CD28-CD3zeta-CAR- mbIL15-HER1tTCellsNotyetrecruitingI12NCT03579888GINAKITCells(GD2.CAR.IL-15 RecruitingI24NCT03294954GTB-3550CD16/IL-15/CD33Tri- RecruitingI/II60NCT03214666iC9/CAR.19/IL15-transducedCB- RecruitingI/II36NCT03056339Ipilimumabinfusioncells胞療法NKTCells)SpecificKillerEngager(TriKE?)NKcells+AP1903資料來源：MDPI15，（注：以上臨床試驗(yàn)梳理摘自文獻(xiàn)，可能不全或狀態(tài)已發(fā)生變化）15Yang,Y.;Lundqvist,A.ImmunomodulatoryEffectsofIL-2andIL-15;ImplicationsforCancerImmunotherapy.Cancers2020,12,3586.N-803：進(jìn)度最快的IL-15療法，有望首批用于治療NMIBCN-803IL-15IL-15突變體(IL-15N72D)與IL-15Rαsushi結(jié)構(gòu)域以及IgG1FcIL-15RαsushiIgG1-Fc片段極大延長了藥FDA曾授予了N-803快速通道資格和突破性療法認(rèn)定，2023年10月接受了N-803(Anktiva)聯(lián)合卡介苗(BCG)的生物制劑許可申請(BLA)的重新提交，PDUFA日期為2024年4月23日。2020年12月，ImmunityBio宣布N-803治療BCG不響應(yīng)的非肌層浸潤性原位膀胱II/III期試驗(yàn)(QUILT3.032)聯(lián)合N-803治療組患者完全緩解率達(dá)72%（51/71，任意時(shí)間59%12個(gè)月以上，完全緩解的中位持續(xù)時(shí)間為19.2個(gè)月。僅有1%2022年1月JM雜志更新了3.03223.9BCG聯(lián)合-80371（588226.6個(gè)月時(shí)CR患者避免膀胱切除術(shù)概率分別為1至2級（86%圖12：N-803及原以及作用 圖13：N-803合BCG灌療NMIBC免疫機(jī)理資料來源：ImmunityBio官網(wǎng)， 資料來源：ImmunityBio官網(wǎng)，國產(chǎn)設(shè)計(jì)各有特色，腫瘤免疫療法有望突破通過梳理目前IL-2與IL-15notαIL-2與IL-15單機(jī)制療法，與PD-(L)1或其他免疫通路靶點(diǎn)融合設(shè)計(jì)（比如IL-2/PD-1抗體融合蛋白、IL-15/PD-1）展現(xiàn)出了更優(yōu)的臨床潛力。在IL-2與IL15療了具有特色的技術(shù)平臺或設(shè)計(jì)了新一代的IL-2或IL-15非偏向性IL-2非偏向性IL-2融合TME靶向性Notα偏向性IL-2Notα偏向性IL-2+ICIs/VEGF單抗等Notα偏向性IL-2融合TME靶向圖14：IL-2/IL-15物開非偏向性IL-2非偏向性IL-2融合TME靶向性Notα偏向性IL-2Notα偏向性IL-2+ICIs/VEGF單抗等Notα偏向性IL-2融合TME靶向①具備Treg細(xì)胞作用；②安全性差；③半衰期短；①對效應(yīng)T細(xì)胞刺激作用強(qiáng)；②設(shè)計(jì)偏向性可用于治療自免；①具備Treg細(xì)胞作用；②安全性差；③半衰期短；①對效應(yīng)T細(xì)胞刺激作用強(qiáng)；②設(shè)計(jì)偏向性可用于治療自免；；①具備Treg細(xì)胞作用②半衰期短；①不具備Treg細(xì)胞作用；；①具備Treg細(xì)胞作用②半衰期短；①不具備Treg細(xì)胞作用；②安全性更高；③維持記憶T細(xì)胞和NK細(xì)胞；資料來源：

Notα偏向性IL-2融合TME中特異性T細(xì)胞靶向α偏向性IL-2融合TME中特異性殺傷T細(xì)胞靶向 長效IL-15長效IL-15/IL-15Rα長效IL-15/IL-15Rα+BCG/ICIs等IL-15細(xì)胞療法長效IL-15/IL-15Rα融合TME靶向長效IL-15/IL-15Rα融合TME中特異性殺傷T細(xì)胞靶向

NTKR-214聯(lián)合O藥III期失敗CueBiopharma的CUE-101、羅氏的RG7461信達(dá)的IBI363（PD-1/IL-2）ImmunityBio的N-803信達(dá)生物：獨(dú)創(chuàng)的IL-2Rα偏向性設(shè)計(jì)，兼具定位和雙重免疫效果IBI363IBI363PD-1/IL-2First-in-ClassIL-2α-biased設(shè)計(jì)，在提高療效的同時(shí)降低IL-2相關(guān)毒性，而PD-1PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。因此，IBI363具有同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路和激活I(lǐng)L-2通路兩項(xiàng)功能，可以更精確和有效地實(shí)現(xiàn)對腫瘤特異性T細(xì)胞的靶向和激活。圖15：IL-2與PD-1單在TME中發(fā)揮用的制示圖 資料來源：Nature16，為什么采用IL-2Rα偏向性設(shè)計(jì)？以前大家普遍認(rèn)為IL-2Rα（即CD25）高表達(dá)于細(xì)胞，擔(dān)心α-biasedIL-2會(huì)優(yōu)先刺激細(xì)胞。但信達(dá)生物