血糖控制與心血管疾病

關于血糖控制與心血管疾病1控制餐后血糖的重要性2高血糖與心血管并發(fā)癥3阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險因素討論內容第2頁,共68頁，2024年2月25日，星期天1控制餐后血糖的重要性

餐后血糖定義進餐后隨碳水化合物的吸收，血糖在10分鐘左右自基礎狀態(tài)開始升高正常人進餐后血糖1小時達到峰值

140mg/dl7.8mmol/L

2－3小時回復至餐前水平2型糖尿病胰島素分泌峰值延遲,胰升糖素、肝糖代謝及周圍組織糖利用的異常致使血糖

餐后2小時達峰持續(xù)升高第3頁,共68頁，2024年2月25日，星期天290例2型糖尿病患者監(jiān)測4點血糖譜8:00am,11:00am,2:00pm,5:00pm計算空腹和餐后血糖的曲線下面積觀察不同HbA1c水平餐后血糖的貢獻DiabetesCare2003;26:881-885.餐后血糖與總體血糖控制的關系第4頁,共68頁，2024年2月25日，星期天8:0011:002:005:00AUC2=overallhyperglycemiaAUC1=postprandialhyperglycemiaAUC2–AUC1=fastinghyperglycemia(AUC1/AUC2)*100=contributionofPPhyperglycemia(AUC2-AUC1/AUC2)*100=contributionoffastinghyperglycemiaPlasmaglucose(mmol/l)6.16.1ampmDiabetesCare2003;26:881-885.第5頁,共68頁，2024年2月25日，星期天貢獻率(%) <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2HbA1cquintiles(%)020406080餐后高血糖空腹高血糖

餐后高血糖對A1C的貢獻最高可達70%DiabetesCare2003;26:881-885.第6頁,共68頁，2024年2月25日，星期天6.577.588.599.5HbA1C(%)FPG空腹血糖的貢獻餐后血糖的貢獻關注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1C水平

DiabetesCare2003;26:881-885.第7頁,共68頁，2024年2月25日，星期天關注餐后血糖較僅關注空腹血糖的總體血糖控制更好第8頁,共68頁，2024年2月25日，星期天餐后高血糖

–“糖尿病的早期預警”相對危險血糖水平1.0心血管病糖尿病

糖耐量低減正常微血管病1. GersteinHC.Glucose:acontinuousriskfactorforcardiovasculardisease.DiabetMed1997;14(Suppl3):S25-31.2. ReavenGMetal.DoesHyperglycaemiaorhyperinsulinemiacharacterizethepatientwithchemicaldiabetes?Lancet1972;I;1247-1249.3. LittleRRetal.Relationshipofglycosylatedhemoglobintooralglucosetolerance:implicationsfordiabetesscreening.Diabetes1988;37:60-64.糖耐量受損餐后血糖升高時心血管并發(fā)癥的風險已明顯增加糖耐量低減(IGT)餐后血糖升高HbA1c和空腹血糖依然正常1,2在明顯糖尿病發(fā)展之前心血管并發(fā)癥的危險已開始增加3測量餐后血糖可確定在危險中人群第9頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的自然病程年正常水平胰島素分泌胰島素抵抗HbA1c,空腹血糖餐后血糖第10頁,共68頁，2024年2月25日，星期天進餐與血糖

血糖升幅的產生與消除分2個時期,第一個時期是葡萄糖產生，包括進餐食物糖的吸收,肝糖的輸出。

4.555.566.570102030405060708090100葡萄糖(mM)Time(min)產生期消除期DunningBE,FoleyJE.In:DiabetesMellitus.Inpress.第11頁,共68頁，2024年2月25日，星期天糖尿病--一天中大部分時間均處于餐后的糖代謝狀態(tài)早餐 午餐 晚餐 0.00am4.00am早餐餐后吸收后移行期餐后餐后吸收后移行期空腹時吸收后移行期餐后糖吸收胰島素糖原分解糖釋放糖異生糖釋放MonnierLetal.EurJClinInvest2000;30(Suppl2):3-11.第12頁,共68頁，2024年2月25日，星期天HbA1c在接近達標時餐后血糖的重要性占70%50%線

HbA1c控制要求越高,餐后血糖越重要

MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.第13頁,共68頁，2024年2月25日，星期天567891011121345678910111213456789101112134567891011121345004003002001000500400300200100050040030020010005004003002001000HbA1c(%)午餐后血糖(mg/dl)午餐前血糖(mg/dl)y=27.5x-11.3r=0.65y=30.8x-90.3r=0.78y=37.6x-112.6r=0.81y=17.0x+29.1r=0.62早餐前血糖(mg/dl)后期午餐后血糖(mg/dl)AvignonAetal.DiabetesCare1997;20:1822餐后血糖比餐前血糖與HbA1c更相關第14頁,共68頁，2024年2月25日，星期天血糖波動影響生存率—VeronaItaly

1.00.90.80.70.60.51.00.90.80.70.60.5生存可能生存可能隨訪年份隨訪年份 0 1 2 3 4 50 1 2 3 4 5<7.57.5–9.1>9.2FPG均值(mmol/l)FPG變異(%)<11.211.2–18.4>18.5MuggeoMetal.Diabetologia1995;38:672–9。在隨訪的5年中空腹血糖控制不良（大于9.2）和其他兩組差別不大與血糖波動的大小關系更顯著密切血糖控制不佳并非僅僅由相對高的空腹血糖造成第15頁,共68頁，2024年2月25日，星期天控制餐后血糖以餐后血糖為目標比空腹血糖更有效降低HbA1c餐后血糖對全面血糖控制有重要影響不控制餐后血糖不能達到HbA1c強化目標減少血糖波動增加生存率延緩碳水化合物的吸收能有效降低餐后血糖第16頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

控制餐后血糖的重要性高血糖與心血管并發(fā)癥阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險因素討論內容第17頁,共68頁，2024年2月25日，星期天餐后高血糖的危害餐后高血糖是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要危險因素餐后高血糖直接損害終末器官餐后高血糖是心血管并發(fā)癥的獨立高危因素餐后高血糖造成血糖波動加劇，可升高慢性并發(fā)癥的危險第18頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖峰值(變化性)長期急性糖毒性慢性糖毒性組織損害糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展CerielloA.DiabetMed1998;15(3):188-193.

PPGdoesmakeasubstantialContributiontototalglucoseload.ChronictoxicityiscausedbyincreasingthetotalloadonthearterywallsAcutetoxicityiscausedbyPPGspikes.第19頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖與心血管危險的機制內皮細胞損傷1-3

高血脂4-5增加血栓形成6增加分子粘著7Endothelialdysfunction,occursearlyindiabetes.vasodilatingresponsetostimuliindiabeticisdiminished,hyperglycaemicspikesinduceariseinbloodpressure,type2patientsshowedtherapiddecreaseofflow-mediatedvasodilation,correlatedinverselywiththemagnitudeofpostprandialhyperglycaemiaTheendothelialdysfunctionindiabeticisduetooxidativestressduetoareducedbioavailabilityofnitricoxide(NO).TriglyceridesandLDLcholesterolareincreased,thelevelsarestrictlycorrelatedtothedegreeofpostprandialhyperglycaemia.51.MarfellaR,etal.AmJPhysiol1995;268:E1167-E1173.

2.ShigeH,etal.AmJCardiol1999;84:1272-1274.3.CerielloA,etal.Circulation2002;106:1211-8.4.Tuomilehto,J.PractDiabInt2001;18:S7-S9.5.CavalleroE,etal.Metabolism1994;43:270-278.

6.CerielloA,etal.Metabolism1999;48:1503-1508第20頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖引致內皮細胞功能受損(I)KawanoHetal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.

NGT

IGT

DM血流介導的手臂血管擴張(%)血流介導的手臂血管擴張(%)血糖(mg/dl)86420121086420–2250200150100500

空腹

1hour 2hours

空腹 1hour 2hours 0 100 200 300 400血糖(mg/dl)NGTIGTDMDMIGTNGT第21頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖引致內皮細胞功能受損(II)

空腹 1hour 2hours脂質過氧化產物(nmol/ml)321 100 200 300 40043210血糖(mg/dl)脂質過氧化產物(nmol/ml)NGTIGTDMKawanoHetal.JAmCollCardiol1999;34:146–54.NGTIGTDM第22頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖與高血脂對餐后氧化應激的產生30位2型糖尿病患者，20位正常人作對照進食3種不同的餐高脂肪餐75g葡萄糖高脂肪加75g葡萄糖測量指標：血糖三酸甘油脂肪nitrotyrosine內皮細胞功能

CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.第23頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病患者的氧化應激隨血糖水平升高而增加血糖(mmol/l)硝基酪氨酸(mol/L)CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.第24頁,共68頁，2024年2月25日，星期天正常人2型糖尿病患者餐后高血糖通過氧化應激引致動脈功能受損高脂肪+75g口服葡萄糖高脂肪75g口服葡萄糖血流介導的血管舒張%血流介導的血管舒張%CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.脂+糖脂+糖糖脂糖脂第25頁,共68頁，2024年2月25日，星期天SassoFCetal.JAMA2004;291:1857–1863.因素Rvaluepvalue負荷后血糖0.572<.0001HbA1c0.413<0.001負荷后胰島素0.297<0.001空腹胰島素0.174<0.001HOMA-IR0.250<0.001正常糖耐量病人中，患有動脈硬化的病人的負荷后血糖和HbA1c

是較其他人高

HOMA-IR= insulinresistancemeasuredby homeostasismodelassessment餐后血糖是與動脈粥樣硬化最相關的因素--

NGT第26頁,共68頁，2024年2月25日，星期天Temelkova-KurktschievTSetal.DiabetesCare2000;23:1830-1834p

FPG1.3(0.92-1.82)Notsignificant30-minplasmaglucose1.11(0.80-1.56)Notsignificant60-minplasmaglucose1.48(1.06-2.07)p<0.0590-minplasmaglucose1.45(1.03-2.02)p<0.052hr-plasmaglucose1.88(1.34-2.63)p<0.05Maxplasmaglucose1.47(1.05-2.05)p<0.05Plasmaglucosespike1.50(1.08-2.10)p<0.05PlasmaglucoseAUC?1.63(1.16-2.29)p<0.05參數(shù)OddsratioHbA1c1.24(0.82-1.89)NotsignificantRIAD研究:餐后血糖與頸動脈內中膜厚度(IMT)最直接相關AUC?

=areaundercurve第27頁,共68頁，2024年2月25日，星期天8.05-23.116.07-8.042.7-6.063.2-5.35.4-5.75.8-11.60,70,750,80,850,90,95IMT(mm)OGTT的2小時血糖(mmol/l)HbA1c(%)RIAD研究:餐后血糖預測頸動脈內中膜厚度(IMT),獨立于空腹血糖和HbA1cTemelkova-KurktschievTS,etal.DiabetesCare2000;23:1830-1834第28頁,共68頁，2024年2月25日，星期天小結正常人、IGT、糖尿病患者在急性高血糖下都會導致內皮倚賴的血管舒張能力減退急性高血糖增加內皮細胞凋亡IMT,主要的動脈粥樣硬化指標,與餐后血糖而非空腹血糖相關第29頁,共68頁，2024年2月25日，星期天檀香山心臟研究:餐后血糖預測死亡率p<0.001comparingquintile1to5N=8006menDonahueRPetal.Diabetes1987;36:689-92.血糖水平mg/dL每1000例病患者發(fā)生心臟病的危險1小時餐后血糖第30頁,共68頁，2024年2月25日，星期天歐洲心臟調查n=2107n=2854TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart，EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890IGTIFGNGT已診斷未診斷第31頁,共68頁，2024年2月25日，星期天IGT是心血管危險因素TominagaMetal.DiabetesCare1999Funagata研究累積心血管生存率生存率–心血管疾病1.000.980.960.940.9201234567年NormalIFG(FPG6.1–6.9mmo/L)糖尿病(FPG37.0mmol/L)01.000.990.980.970.960.950.941234567年生存率–心血管疾病NormalIGT(2hPG7.8–11.0mmol/L)糖尿病(2hPG311.1mmol/L)IGTIFG第32頁,共68頁，2024年2月25日，星期天01020304050607040-114mg/dL115-133mg/dL134-156mg/dL157-189mg/dL190-532mg/dLDonahue,R.P.etal.Diabetes36:689-692,1987致命性冠心病，第1個1/5與第5個1/5比較：P<0.001所有的冠心病，第1個1/5與第5個1/5比較：

P<0.01心血管疾病及其與餐后血糖的關系(檀香山心臟研究)n=8006男性每1000人中的冠心病危險所有冠心病致命性冠心病第33頁,共68頁，2024年2月25日，星期天餐(負荷)后高血糖與心血管死亡的關系DECODE研究199912h-PG增高與死亡增加相關,且獨立于FPG太平洋和印度洋研究19992單一負荷后2-h血糖增加,死亡率2倍Funagata研究19993IGT,而非IFG,是CVD的危險因子Whitehall,Paris和Helsinki研究199842h-PG分布最高的男性冠心病死亡率明顯提高糖尿病干預研究（DIS）19965

Rancho–Bernardo研究19986老年人負荷后高血糖,增加致命性CVD及CHD2倍以上

餐后血糖檀香山心臟研究19877心血管

死亡4BalkauBetal.DiabetesCare19985HanefeldMetal.Diabetologia19966Barrett-ConnorEetal.DiabetesCare19987DonahueR.Diabetes19871DECODEStudyGroup.Lancet19992ShawJetal.Diabetologia19993TominagaMetal.DiabetesCare1999第34頁,共68頁，2024年2月25日，星期天DECODE:死亡率隨訪歐洲13個中心,前瞻性研究

25,364名受試者,最長隨訪時間為20年(平均7.3年)1,275名入選時已診斷糖尿病13個研究為男性患者(132,785個患者年)

6個研究為女性患者(48,900個患者年)DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–62135第35頁,共68頁，2024年2月25日，星期天DECODE:既往沒有糖尿病史的病人

各種原因的死亡危險與餐后2小時血糖相關

<6.1 6.1–6.9 37.0311.17.8–11.0<7.8空腹血糖(mmol/l)餐后2小時血糖

(mmol/l)2.52.01.51.00.50.0死亡危險AdaptedfromDECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–62136第36頁,共68頁，2024年2月25日，星期天對于各種原因導致死亡危險，

餐后2小時血糖與收縮壓同樣重要Source:Decode/MultivariateanalysisadaptedfromLancet1999;354:617–6211.001.051.101.161.211.01.11.21.305101520SBPmm/Hg死亡相對危險1.001.071.131.211.01.11.21.301232h-BGmmol/l死亡相對危險第37頁,共68頁，2024年2月25日，星期天DECODE研究結果1.心血管死亡危險與負荷后高血糖具有線性關系在任何空腹血糖水平，發(fā)生猝死的危險性隨著負荷后2小時血糖的升高而升高2.負荷后2小時血糖降低2mmol/l可預防患者發(fā)生猝死負荷后血糖>11.1mmol/l患者，28.8%死亡可預防；負荷后血糖>7.8mmol/l患者，20.5%死亡可預防

DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617–621第38頁,共68頁，2024年2月25日，星期天DECODA研究所有原因死亡第39頁,共68頁，2024年2月25日，星期天4,0003,0002,0001,000043210人數(shù)相對危險 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 202小時血糖(mmol/L)DECODE研究:餐后血糖預測死亡率DiabetesCare2003.InPress.第40頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

TuomilehtoJ.Pers.comm.2小時餐后血糖每升高1mmol/L,與收縮壓升高7mmHg所引起的死亡危險相當?shù)?1頁,共68頁，2024年2月25日，星期天DIS:餐后血糖預測心肌梗塞的死亡率HanefeldM.etal.DiabeticMedicine1997,14:S6-S11.心肌梗塞的發(fā)病率以及死亡率與空腹血糖、餐高血糖、甘油三酯、血壓的關系：11年對糖尿病的干預研究(DIS),*P<0.05千分率050100200250好邊緣狀態(tài)差150空腹血糖15050100200250******餐后血糖0正常邊緣狀態(tài)增高心肌梗塞的發(fā)病率心肌梗塞的死亡率甘油三酯050100200250***15015050100200250***血壓00第42頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

控制餐后血糖的重要性高血糖與心血管并發(fā)癥阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險因素討論內容第43頁,共68頁，2024年2月25日，星期天3阿卡波糖改善心血管并發(fā)癥危險因素

血管并發(fā)癥發(fā)生的共同通路葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛NAD+

NADH多元醇途徑己糖胺途徑PKC途徑AGE途徑GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脫氫酶第44頁,共68頁，2024年2月25日，星期天多元醇途徑中的限速酶升高的葡萄糖山梨醇果糖NAD+NADH醛糖還原酶（AR）NADPH↓NADP+GSSGSH↓谷胱甘肽還原酶SDH還原氧化輔酶2還原型磷酸煙酰胺腺嘌呤二核甘酸輔酶1氧化型煙酰胺腺嘌呤二核甘酸二硫谷胱甘肽還原型谷胱甘肽抗氧化劑NADPH的減少：NADPH是產生抗氧化劑（如GSH）的重要輔酶在多元醇途徑NADPH被氧化，使葡萄糖還原成山梨醇山梨醇：具有神經毒性果糖：是強糖化因子，增加晚期糖基化蛋白終末產物（AGE）的形成第45頁,共68頁，2024年2月25日，星期天6－磷酸果糖在谷氨酰胺、6磷酸果糖氨基轉移酶的作用下轉變成6－磷酸葡糖胺

在O-乙酰葡糖胺轉移酶作用下細胞內絲氨酸和蘇氨酸殘基被加上N－乙酰葡糖胺（GlcNAc）

過多的GlcNAc可與轉錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點結合，促進PAI-1、TGFβ1

的產生乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺轉移酶6磷酸葡糖胺6磷酸果糖氨基轉移酶己糖胺途徑激活PAI第46頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

蛋白激酶C途徑GlucoseSorbitolFrucoseNADPHNADP+NAD+NADH多元醇途徑：Frucose-6-PGlucosamine-6-PUDP-GlcNAcGFATGlnGlu己糖胺途徑：DHAPGlycerol-PDAGPKCGlyceraldehyde-3-PNADHNAD+MethylMethylglyoxalAGE蛋白激酶途徑：AGE途徑：3-磷酸甘油醛二羥丙酮二酯酰甘油第47頁,共68頁，2024年2月25日，星期天PKC途徑在糖尿病血管并發(fā)癥中的作用eNOS血糖DAGPKC↑（亞型和亞型）ET-1VEGFTGF

膠原纖維蛋白形成PAI-1纖維蛋白溶解NF-kB炎性基因表達NAD(P)H氧化酶血管通透性增加血流異常毛細血管堵塞血管堵塞ROS氧化應激第48頁,共68頁，2024年2月25日，星期天GlucoseSorbitolFrucoseNADPHNADP+NAD+NADH多元醇途徑：Frucose-6-PGlucosamine-6-PUDP-GlcNAcGFATGlnGlu己糖胺途徑：DHAPGlycerol-PDAGPKCGlyceraldehyde-3-PNADHNAD+MethylMethylglyoxalAGE蛋白激酶途徑：AGE途徑：晚期糖基化終末產物形成途徑甲基乙二醛第49頁,共68頁，2024年2月25日，星期天AGE的形成三種AGE前體血漿葡萄糖乙二醛甲基乙二醛3-脫氧葡萄糖醛酮蛋白質AGE蛋白第50頁,共68頁，2024年2月25日，星期天細胞內

AGE前體共價修飾蛋白，改變其功能

細胞外基質

蛋白被修飾后與其它基質蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)

血漿

AGE前體與AGE受體結合，改變內皮細胞、系膜細胞和巨噬細胞的基因

表達-級聯(lián)反應ROSNF-kB增加AGE途徑第51頁,共68頁，2024年2月25日，星期天

ROS通過激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH磷酸甘油醛脫氫酶聚ADP-核糖聚合酶多元醇通路己糖胺通路細胞漿線粒體細胞核血管并發(fā)癥第52頁,共68頁，2024年2月25日，星期天過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉向糖的過度利用葡萄糖和6-磷酸果糖增加激活多元醇和己糖胺途徑三磷酸甘油醛過量使細胞內二羥丙酮（DHAP）增加轉變?yōu)槎ヵ８视停―AG）增加，激活PKC丙糖過多轉化為AGE的前體甲基乙二醛→丙酮醛↑二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺二羥丙酮磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH磷酸丙糖BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第53頁,共68頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖的氧化分解丙酮酸NADH葡萄糖胞漿內分解線粒體內膜丙酮酸NADH三羧酸循環(huán)CO2+H2O4NADH1FADH2線粒體電子傳遞鏈氧化磷酸化線粒體膜穿梭系統(tǒng)FADH2—還原型黃素腺嘌呤二核甘酸第54頁,共68頁，2024年2月25日，星期天氧化與磷酸酸化的偶聯(lián)及質子濃度梯度的形成

電子傳遞給氧時釋出的能量，推動質子轉運至內膜胞液面形成電化學梯度當H+

順梯度回至內膜基質面時，釋出的能量供ADP磷酸化成為ATP電子傳遞鏈eO-ADP+PiATPH+H+胞液內膜基質無機磷酸鹽第55頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖導致電子鏈傳遞受阻

---線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導的反應性氧化產物（ROS)產自線粒體電子轉運系統(tǒng)高血糖→TCA三羧循環(huán)↑

→NADH、FADH2↑(輔酶1還原型/還原型黃素腺嘌呤二核甘酸)→跨膜H+電位差↑→復合體III電子傳遞↓→過氧化中間代謝產物半衰期↑→ROS↑

→輔酶Q細胞色素C第56頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖時氨基己糖途徑激活—6-磷酸果糖氨基轉移酶過度表達,使高血糖刺激的胰島素反應降低降低B細胞的特殊基因如胰島素葡萄糖轉運蛋白和葡萄糖激酶基因升高B細胞內N-乙酰氨基葡萄糖(O-GLcNAc)對B細胞產生毒性高血糖損壞B細胞第57頁,共68頁，2024年2月25日，星期天葡萄糖毒性炎性細胞因子(IL-1BTNF-aIFN-r)誘導B細胞分泌活性氧中間物(ROIs)如NO羥基自由基(OH)過氧化氫

(H2O2)超氧自由基O2-.

NOOH.H2O2

超氧自由基O2-.

使線粒體氧化酶失活,影響氧化磷酸化和糖酵介過程降低ATP水平,抑制胰島素合成及釋放第58頁,共68頁，2024年2月25日，星期天細胞內氧化應激的結局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細胞內葡萄糖和FFA超載線粒體內氧化應激內皮細胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件

糖耐量低減(IGT)第59頁,共68頁，2024年2月25日，星期天高血糖\高游離脂肪酸α–糖苷酶抑制劑線粒體O2-PKCNF-κBNDAPH氧化酶↓iNOSeNOSO2-NOPeroxynitrite(過氧化亞硝酸鹽,ONOO-)粘附分子促炎細胞因子DNA損害PARP↑GAPDH↓Nitrotyrosine硝基酪氨酸肌肉脂肪細胞胰島素抵抗內皮細胞內皮功能失調β–細胞胰島素生成/分泌缺陷AntonioCeriello,ATVB.2004;24:816AntonioCeriello,EASD2004/CamilloGolgilecture磷酸甘油醛脫氫酶聚合酶第60頁,共68頁，2024年2月25日，星期天阿卡波糖干預IGT個體對hs-CRP的影響例數(shù)時間（周）C-反應蛋白水平（mg/L）安慰劑組300

5.25（4.60-5.80）16

5.05（4.60-6.00）阿卡波糖組300

5.35（4.40-6.60）16

4.90（4.40-5.50）阿卡波糖組與安慰劑相比，p<0.01陸菊明等，中華內分泌代謝雜志；2003;19(4):阿卡波糖（150mg/d）16周第61頁,共68頁，2024年2月25日，星期天CRP與代謝綜合征C反應蛋白是機體防御分子受其他炎癥因子(白介素IL-6IL-1BIL-8TNF-a)調控,與IL-6關系最密切CRP通過下列機制促代謝綜合征發(fā)展:1.刺激單核細胞釋放IL-6IL-1TNF-a,介導內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)內皮細胞黏附分子2.抑制內皮型一氧化氮合酶活性降低NO所致血管擴張3.促TNF-a釋放干擾胰島素早期信號傳導抑制脂肪合成增加脂肪分解和PAI-1分泌抑制GLUT4PPAR-r的表達第62頁,共68頁，2024年2月25日，星期天2005年國際糖尿病聯(lián)盟全球統(tǒng)一代謝綜合征定義