芳酸及其酯類藥物

關(guān)于芳酸及其酯類藥物一、分類根據(jù)結(jié)構(gòu)分為:▲水楊酸類▲苯甲酸類▲其它芳酸胺芳胺芳伯氨基羧酸芳酸第2頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、水楊酸類代表藥物有阿斯匹林

水楊酸（鈉）

對(duì)氨基水楊酸（鈉）

第3頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、苯甲酸類代表藥物苯甲酸

羥苯乙酯泛影酸COOHCOOCH2CH3OH第4頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、其它芳酸代表藥物止血敏

布洛酚第5頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、結(jié)構(gòu)特征：

苯環(huán)與羧基直接連接芳酸酯芳酸酯羧基通過(guò)其他基團(tuán)與苯環(huán)連接其他芳酸其他芳酸酯1.芳酸具游離羧基，呈酸性，其pKa在3～6之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸；

—X、—NO2、—OH等吸電子取代基存在使酸性增強(qiáng)

—CH3、—NH2等斥電子取代基存在使酸性減弱

鄰位取代>間位、對(duì)位取代，尤其是鄰位取代了酚羥基，由于形成分子內(nèi)氫健，酸性大為增強(qiáng)

第6頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.芳酸堿金屬鹽易溶于水，水解，溶液呈堿性，但堿性太弱，所以其含量測(cè)定方法為雙相滴定法或非水堿量法。

3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別；利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測(cè)定含量；芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)。第7頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天6.取代芳酸類藥物可利用其取代基的性質(zhì)進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定。如具有酚羥基的藥物可用FeCl3反應(yīng)鑒別；具芳伯氨基的藥物可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別、亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量

4.UV

5.IR

7.色譜法—制劑分析

第8頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)苯甲酸類藥物的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)：苯環(huán)上直接連接羧基COOH（Na）COOCH2CH3OH第9頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）性質(zhì)：1、性狀：白色固體，結(jié)晶性粉末。游離類易溶于有機(jī)溶劑；鹽類易溶于水。2、酸性：游離羧基，所以顯酸性；酯類水解后顯酸性。

可以利用該性質(zhì)采用酸堿滴定法測(cè)定其含量。3、FeCl3反應(yīng)：第10頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天COOH

+2FeCl3+3NaOH

赭色沉淀COO-3Fe·Fe(OH)34、分解性：發(fā)生分解反應(yīng)，分解產(chǎn)物可以發(fā)生特殊反，應(yīng)用于鑒別和含量測(cè)定。第11頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、鑒別試驗(yàn)三氯化鐵反應(yīng)：

1、苯甲酸、苯甲酸鈉苯甲酸的鈉鹽水溶液或苯甲酸鈉的中性水溶液，與三氯化鐵試液作用生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀第12頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天+2FeCl3+3NaOH2、丙磺舒++2FeCl3+3NaOH

米黃色沉淀COOHCOO-3Fe·Fe(OH)3COOSO2N（CH2CH2CH3）23·Fe赭色沉淀第13頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、分解產(chǎn)物的反應(yīng)1、苯甲酸鈉+H2SO4

苯甲酸（白色升華物）可供鑒別

2、丙磺舒+NaOHNa2SO3Na2SO4

3、泛影酸加熱碘蒸氣（紫色）供鑒別第14頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、其他方法1、薄層色譜法：泛影酸

色譜條件：硅膠 HF254薄層板

展開(kāi)劑：正丁醇-冰醋酸-水（4：1：5）紫外燈（254nm)下檢視2、紫外分光光度法羥苯乙酯（5μ

g/mL）λmax=259nmA≈0.48丙磺舒（20μ

g/mL）λmax=249nmA≈0.67

λmax=225nm第15頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、紅外分光光度法三、雜質(zhì)檢查（一）羥苯乙酯中雜質(zhì)檢查雜質(zhì)：游離水楊酸方法：見(jiàn)阿司匹林中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)下（二）泛影酸中雜質(zhì)檢查1、游離碘：泛影酸為有機(jī)碘化物，對(duì)空氣、日光和溫度較敏感，受其影響易析出碘。

檢查原理：淀粉遇碘變藍(lán)檢查方法：

第16頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、鹵化物：加硝酸銀試液后比濁3、碘化物：過(guò)氧化氫氧化生成碘顯色，與碘化鉀試液同法處理后比色。4、氨基化合物：芳香第一胺類化合物檢查方法：重氮化-耦合反應(yīng)可見(jiàn)分光光度法側(cè)吸收度（三）布美他尼的雜質(zhì)檢查芳香第一胺類化合物

檢查方法：同上

第17頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、含量測(cè)定（一）酸堿滴定法1、直接酸堿滴定法：pKa3～6能夠滿足直接酸堿滴定法要求的化合物：苯甲酸、丙磺舒、布美他尼；

滴定液：氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）指示劑：酚酞或甲酚紅

第18頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2、剩余酸堿滴定法羥苯乙酯

酯鍵+堿水解產(chǎn)物用酸滴定過(guò)量的堿2NaOH（過(guò)量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O水解：剩余滴定：第19頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾

缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾

3、雙相酸堿滴定法：苯甲酸鈉采用雙相溶劑：水-乙醚（二）銀量法：泛影酸泛影酸+鋅粉無(wú)機(jī)碘化物滴定液：硝酸銀滴定液指示劑：署紅指示液第20頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)水楊酸類藥物的分析一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)在苯環(huán)上連接有羧基和酚羥基阿司匹林水楊酸鈉對(duì)氨基水楊酸鈉第21頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）性質(zhì)

1、性狀：白色結(jié)晶（結(jié)晶性粉末）2、顯酸性：易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉試液

3、FeCl3反應(yīng)（具有游離酚羥基）生成紫堇色配位化合物，可用于鑒別。4、重氮化-偶合反應(yīng)（芳香第一胺結(jié)構(gòu)）生成猩紅色沉淀，可用于鑒別和含量測(cè)定。5、水解性：酯鍵

第22頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）FeCl3反應(yīng)

紫堇色1.水楊酸雙水楊酸酯、對(duì)氨基水楊酸鈉COO-O-2Fe3Fe二、鑒別試驗(yàn)第23頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天++2、阿司匹林、貝諾酯（酯鍵水解后與三氯化鐵反應(yīng)）第24頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）、水解反應(yīng)

阿司匹林中酯鍵水解第25頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）、重氮化-偶合反應(yīng)

對(duì)氨基水楊酸鈉具有芳香第一胺結(jié)構(gòu)或潛在芳伯氨基的藥物，在鹽酸酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，與堿性β—萘酚偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。第26頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）其他方法1、紫外分光光度法：貝諾酯（7.5μ

g/mL）λmax=240nm

百分吸收系數(shù)為730～760。2、紅外分光光度法第27頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、雜質(zhì)檢查（一）、阿司匹林中的雜質(zhì)檢查1、溶液的澄清度檢查：

檢查碳酸鈉試液中不溶物酚類（如苯酚）醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯雜質(zhì)在碳酸鈉試液中不溶，而阿斯匹林溶于碳酸鈉試液。第28頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、水楊酸來(lái)源：生產(chǎn)過(guò)程中乙?；煌耆蛸A藏過(guò)程中水解產(chǎn)生。原理：阿斯匹林無(wú)酚羥基，不與高鐵反應(yīng)。水楊酸有酚羥基，與高鐵反應(yīng)生成紫堇色第29頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）、對(duì)氨基水楊酸中的雜質(zhì)檢查雜質(zhì)來(lái)源:①未反應(yīng)完全的原料間氨基酚②遇熱受潮生成間氨基酚,再被氧化成二苯醌型化合物檢查方法:①雙相滴定法②HPLC(USP24)利用對(duì)氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，間氨基酚溶于乙醚的性質(zhì)，使二者分離后，在乙醚中加水適量，用鹽酸滴定，控制鹽酸滴定液體積以控制間氨基酚限量。第30頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、含量測(cè)定（一）、酸堿滴定法

1、

直接滴定法阿司匹林(原料)原理：阿司匹林具有游離羧基，具有酸性，以標(biāo)準(zhǔn)堿滴定液直接滴定。

方法:取本品約0.4g,精密稱定,加中性乙醇(對(duì)酚酞指示液顯中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定.每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02的C9H8O4。第31頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第32頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）測(cè)定方法及計(jì)算

Ka=3.27×10-4反應(yīng)摩爾比為1∶1（2）討論①中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯鍵水解。“中性”是對(duì)中和法所用的指示劑而言②優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、快速缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）③適用范圍：不能用于含水楊酸過(guò)高或制劑分析，只能用于合格原料藥的含量測(cè)定第33頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、水解后剩余滴定法原理:阿斯匹林酯結(jié)構(gòu)在堿性溶液中易于水解,加入定量過(guò)量的氫氧化鈉滴定液,加熱使酯水解,剩余的堿用酸回滴.需做空白試驗(yàn)校正.目的：NaOH在加熱時(shí)易吸收CO2,用酸回滴定會(huì)消耗酸，影響結(jié)果第34頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、兩步滴定法適用于阿斯匹林片阿司匹林腸溶片氯貝丁酯片劑穩(wěn)定劑:酒石酸或枸櫞酸分解產(chǎn)物:水楊酸和醋酸第一步:中和第二步:水解和測(cè)定第35頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）、對(duì)氨基水楊酸鈉含量測(cè)定——亞硝酸鈉滴定法

對(duì)氨基水楊酸鈉具有芳伯氨基,能在鹽酸存在下與亞硝酸鈉定量地發(fā)生重氮化,生成重氮鹽.第36頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）．紫外分光光度法（四）高效液相色譜法1、阿司匹林栓劑的含量測(cè)定第37頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析

一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)：含有苯環(huán)和羧基，但羧基不直接連接在苯環(huán)上苯丁酸氮芥布洛芬NCH2CH2ClCH2CH2ClCOOHCH2CH2第38頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）性質(zhì)1、性狀：2、異羥肟酸鐵反應(yīng)：本類藥物屬于脂肪酸或其酯類，其酯與鹽酸羥胺及三氯化鐵試液作用，可生成有色的異羥肟酸鐵，用于鑒別。第39頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、鑒別試驗(yàn)（一）異羥肟酸鐵反應(yīng)

1、氯貝丁酯OOCC3ClCOOC2H5CH3NH2OH.HClCH3KOHCl3CONHOKCH3CH3FeCl3HClClOCCH3CH3CONHO·Fe3+（紫色）第40頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、布洛芬布洛芬（羧基）+乙醇SOCl酯+鹽酸羥胺OH-

異羥肟酸鹽+FeCl3H+異羥肟酸鐵（二）水解產(chǎn)物的反應(yīng)依他尼酸（α、β不飽和酮結(jié)構(gòu)）在堿性水溶液里分解，生成甲醛與變色酸鈉和硫酸，顯深紫色，可供鑒別。紅色至暗紫色第41頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）其他方法1、紫外分光光度法2、紅外分光光度法三、雜質(zhì)檢查四、含量測(cè)定第42頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天98：80．鑒別水楊酸及其鹽類，最常用的試液是（C）A.碘化鉀B.碘化汞鉀C.三氯化鐵D.硫酸亞鐵E.亞鐵氰化鉀第43頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天95：129.乙酰水楊酸片劑可采用的測(cè)定方法為（CD）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.兩步滴定法D.柱色譜法E.雙相滴定法第44頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天98：134．測(cè)定阿司匹林片和栓中藥物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸堿滴定法C.高效液相色譜法D.絡(luò)合滴定法E.高錳酸鉀法第45頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天99：81.兩步滴定法測(cè)定阿司匹林片的含量時(shí)，每1ml氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）相當(dāng)于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg反應(yīng)摩爾比為1∶1第46頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天96：78．苯甲酸鈉的含量測(cè)定，采用雙相滴定法，其所用的溶劑體系為（D）A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮阿司匹林加碳酸鈉試液加熱后，再加稀硫酸酸化，此時(shí)產(chǎn)生的白色沉淀應(yīng)是（C）A.苯酚B.乙酰水楊酸C.水楊酸D.醋酸鈉

E.醋酸苯酯第47頁(yè),共51頁(yè)，2024