鎮(zhèn)痛藥及鎮(zhèn)咳祛痰藥

關于鎮(zhèn)痛藥及鎮(zhèn)咳祛痰藥第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥

鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性抑制痛覺，有極強的鎮(zhèn)痛作用，主要用于手術后、創(chuàng)傷燒傷后疼痛及各種急癥疼痛。大多數(shù)此類藥物極易成癮，屬麻醉藥品管理范圍。如嗎啡、可待因等。作用機制：通過與體內(nèi)的阿片受體結合,減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛等多種藥理作用。

解熱鎮(zhèn)痛藥是一類解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用的藥物。鎮(zhèn)痛作用主要在外周神經(jīng)，對輕、中度、慢性鈍痛效果顯著，如頭痛、牙痛、關節(jié)痛等。屬此類藥品的有阿司匹林（乙酰水楊酸）、撲熱息痛（對乙酰氨基酚）等。作用機制：通過抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的生物合成而達到解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用。第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

疼痛是許多疾病的常見癥狀，是與組織損傷相關聯(lián)的不愉快的感覺和情緒體驗，兼有生理和心理因素。疼痛使病人感覺痛苦，還會引起血壓下降、呼吸衰竭，嚴重的還可導致休克。

疼痛的產(chǎn)生：疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)(P物質(zhì)),該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結合,將痛覺沖動傳入腦內(nèi)。4.1鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天疼痛的利與弊：利：保護性警覺技能；利于診斷弊：使人感覺痛苦；生活質(zhì)量下降；血壓降低；呼吸衰竭甚至危及生命

很多情況下需要鎮(zhèn)痛治療。第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

鎮(zhèn)痛藥(Analgesics)是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地抑制痛覺中樞的藥物。感覺神經(jīng)元末梢上存在阿片受體，鎮(zhèn)痛藥通過與體內(nèi)的阿片受體(Opioicreceptor)結合,減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì),從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛等多種藥理作用。第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

多數(shù)鎮(zhèn)痛藥同時產(chǎn)生其他中樞神經(jīng)方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中樞等，并產(chǎn)生耐藥及成癮性，產(chǎn)生戒斷癥狀，所以稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥（或成癮性鎮(zhèn)痛藥），受國家“麻醉藥物管理條例”的管理。第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛藥分類：1.嗎啡類鎮(zhèn)痛藥(嗎啡及嗎啡代用品):嗎啡可待因(甲基嗎啡)狄奧寧(乙基嗎啡)海洛因(二乙?；鶈岱?2.合成鎮(zhèn)痛藥:鹽酸哌替啶(度冷丁)去痛定阿托品(解痙藥)鹽酸美散痛3.內(nèi)源性阿片樣肽類鎮(zhèn)痛物質(zhì)第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

嗎啡是阿片中的一種主要生物堿成分，具有強的鎮(zhèn)痛活性。阿片中其它成分尚有可待因、蒂巴因(Thebaine)。4.1.1嗎啡類鎮(zhèn)痛藥(嗎啡及嗎啡衍生物):

4.1.1.1嗎啡左旋體第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天嗎啡的性質(zhì)：

①酸堿性：嗎啡結構中3位有酚羥基，呈弱酸性。17位的叔氮原子呈堿性，因此能與酸或強堿生成穩(wěn)定的鹽使水溶性增加。臨床上常用其鹽酸鹽。第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天②穩(wěn)定性：3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡（Dimorphine）或稱偽嗎啡(Pseudomorphine)，氧化反應機理為自由基反應。

嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響，pH4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化。應避光保存。N-氧化嗎啡第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

③嗎啡在酸性水溶液中加熱，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡(Apomorphine)。具有催吐作用。

阿撲嗎啡具有鄰二酚結構，更易被氧化，在堿性條件下被碘氧化后，有水和醚存在時，水層呈綠色，醚層呈紅色，中國藥典用此反應對鹽酸嗎啡中的雜質(zhì)阿撲嗎啡作限量檢查。紅色第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

嗎啡有多種顏色反應

嗎啡被鐵氰化鉀氧化后再與三氯化鐵試液反應，生成亞鐵氰化鐵（普魯士藍）顯藍綠色，可待因無此反應，可供鑒別。嗎啡與生物堿顯色劑甲醛硫酸試液反應即顯藍紫色；與鉬硫酸試液反應顯紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)樽鼐G色。

嗎啡具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用，主要用于抑制劇烈疼痛。最大缺點是具有成癮性和抑制呼吸中樞。第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

4.1.1.2嗎啡的構效關系：

17位的叔胺氮原子是影響鎮(zhèn)痛活性的關鍵基團，不同取代基的引入，可使藥物對阿片

受體的作用發(fā)生逆轉，由激動劑變?yōu)檗卓箘?/p>

修飾3-位酚羥基、6-位醇羥基以及7~8位雙鍵得到的化合物鎮(zhèn)痛作用與成癮性相平行，即鎮(zhèn)痛作用提高，成癮性也增強，反之亦然。第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

對嗎啡的結構進行簡化改造發(fā)展了合成鎮(zhèn)痛藥。合成鎮(zhèn)痛藥按化學結構類型可分為：嗎啡烴類苯嗎喃類哌啶類氨基酮類（苯基丙胺類）其它類4.1.2合成鎮(zhèn)痛藥第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.1.2.1.嗎啡烴類

嗎啡化學結構中去掉4，5-醚鍵(D環(huán))后的母環(huán)為嗎啡烴?；旌系募?拮抗劑第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.1.2.2.苯嗎喃類

在嗎啡烴結構基礎上進一步簡化得苯嗎喃類，也稱苯并嗎啡烷類。（去掉D環(huán)、C環(huán)）鎮(zhèn)痛新第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.1.2.3.哌啶類

（去掉D、C、B環(huán)，保留A、E環(huán)的類似物）哌啶類合成鎮(zhèn)痛藥又可分為4-苯基哌啶類（例如哌替啶）和4-苯氨基哌啶類（例如芬太尼）。第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4-苯基哌啶類

哌啶環(huán)的甲基若改用較大的基團取代，鎮(zhèn)痛效力大為增強已棄用鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當鎮(zhèn)痛效果是嗎啡5倍第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4-苯氨基哌啶類強效鎮(zhèn)痛藥，手術中輔助治療。第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.1.2.4.

氨基酮類（苯基丙胺類）

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽開鏈結構的鎮(zhèn)痛藥。（只保留苯環(huán)和堿基）第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.1.2.5.

其他類（強痛定）第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天鎮(zhèn)痛藥物的構效關系：

大多數(shù)鎮(zhèn)痛藥結構中都可以找出與嗎啡結構有著共性的部分：第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

分析嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構象，提出了3點結合的受體模型，按此模型鎮(zhèn)痛藥分子需要有以下結構特點：①具有一個堿性中心，此中心在生理pH下部分解離,帶正電荷，與受體表面負離子部分締和，②具有一個平坦的芳環(huán)結構，與受體的平坦區(qū)通過范德華力相互作用，③堿性中心與芳環(huán)共平面，而烴基鏈部分（嗎啡結構中C15-C16）凸出于平面前方，正好與受體的凹槽相適應。第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物受體第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天鹽酸哌替啶(PethidineHydrochloride)化學名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽又名度冷丁(Dolantin)，用于各種劇烈疼痛。構象：第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天代謝：作用：第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天鹽酸哌替啶合成：第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.1.3內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)

1973年以實驗證實了鼠腦中存在阿片受體，提示體內(nèi)存在內(nèi)源性配體。1975年從哺乳動物腦中分離出兩個具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性的多肽，稱為腦啡肽：

Tyr-Gly-Gly-phe-Leu亮氨酸腦啡肽(Leu-enkephalin)

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)內(nèi)源性配體第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

其后一些其它內(nèi)源性阿片樣多肽被發(fā)現(xiàn)，例如β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)為31肽，以及β-內(nèi)啡肽的多種生物活性片斷，α-內(nèi)啡肽（1-16片段）、γ-內(nèi)啡肽（1-17片段）、δ-內(nèi)啡肽（1-27片段）。強啡肽(Dynorphine)為17肽，這些內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。腦啡肽、內(nèi)啡肽及其它阿片肽的發(fā)現(xiàn)為尋找新型鎮(zhèn)痛藥提供了新的方向。第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

疼痛刺激使感覺神經(jīng)末梢興奮并釋放興奮性遞質(zhì)(可能為P物質(zhì)),該遞質(zhì)與接受神經(jīng)元上的受體結合,將痛覺沖動傳入腦內(nèi)。感覺神經(jīng)元末梢上存在阿片受體,含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽,后者與阿片受體結合,減少感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì),從而防止痛覺沖動傳入腦內(nèi)。鎮(zhèn)痛藥的作用擬似腦啡肽?！咀饔脵C制】

第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4.2鎮(zhèn)咳祛痰藥

咳嗽和咯痰是呼吸系統(tǒng)常見癥狀。通常由感染性炎癥、變態(tài)反應等疾病引起，鎮(zhèn)咳祛痰藥可緩解或消除癥狀?？人允呛粑到y(tǒng)的一種保護性反射活動，可促進呼吸道內(nèi)的積痰和異物排除，保持呼吸道暢通，因此，痰液較多，痰液粘稠的病例一般不宜應用鎮(zhèn)咳藥，以免痰液滯留造成支氣管阻塞，甚至窒息。但劇烈而頻繁的咳嗽，特別是刺激性干咳，嚴重影響生活和休息，或引起其他并發(fā)癥者，需要應用鎮(zhèn)咳藥。第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

4.2.1鎮(zhèn)咳藥

鎮(zhèn)咳藥可以抑制咳嗽反射的各個環(huán)節(jié)而中止咳嗽。按其作用機制可分成兩類：中樞性鎮(zhèn)咳藥——抑制咳嗽中樞如：磷酸可待因、福爾可定

外周性鎮(zhèn)咳藥(末梢性鎮(zhèn)咳藥)——抑制咳嗽反射感受器、傳入或傳出神經(jīng)任何一環(huán)節(jié)如：枸櫞酸噴托維林第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

中樞性鎮(zhèn)咳藥，激動延腦咳嗽中樞神經(jīng)細胞阿片受體，抑制咳嗽中樞，鎮(zhèn)咳作用強、快，為嗎啡1/4，是標準鎮(zhèn)咳藥；用于各種劇烈干咳，尤其適用于胸膜炎干咳伴胸痛者；不宜用于痰粘稠而量多及呼吸道不暢通的病人；長期應用有成癮性，不可濫用。磷酸可待因（codeine）（甲基嗎啡）左旋光性

可待因分子中無游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存?？纱蜴?zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，主要用作鎮(zhèn)咳藥。第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天枸櫞酸噴托維林（pentoxyverine）