抗腎小球基底膜病

關(guān)于抗腎小球基底膜病抗GBM病的背景抗GBM?。貉h(huán)中出現(xiàn)抗GBM抗體、臟器中沉積為特征的自身免疫病1919:Goodpasture首先報道1例18歲男性病人，咯血、急性腎衰竭主要累及肺和腎臟：Goodpasture病內(nèi)科危重癥：危及生命80%就診時已進(jìn)入尿毒癥（ESRD）GoodpasureEM.AmJMedSci1919;158:863-870CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:697-706第2頁,共35頁，2024年2月25日，星期天少見?。?-2/百萬人口本研究所：累計診斷500余例國際上最大的臨床資源庫治療依賴血漿置換：昂貴，但多為時已晚抗GBM病仍然是我國

內(nèi)科醫(yī)生的重大挑戰(zhàn)抗GBM病的發(fā)生情況CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:697-706第3頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗GBM病研究現(xiàn)狀HudsonGB.VanderbiltUniversityGBMmoleculararchitectureofconformationalepitopesPuseyCD.HammersmithImperialCollegeLondonPEinanti-GBMdiseaseWKYratmodelGeneticsofEAGmodelsSegelmarkM&WieslanderJLundUniversityRecombinantantigensDetectionofanti-GBMdiseaseZhaoMH&CuiZPekingUniversityHumananti-GBMdiseaseLinearepitopesMolecularmimicryKitchingAR.MonashUniversity.MHCandTcellactivationAnimalmodelsLouYH.UniversityofTexasTcellepitopeAnimalmodel第4頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗GBM病是典型的自身免疫病靶抗原3(IV)NC1（肺、腎）EpitopeEa和Eb---構(gòu)象性SausJ,etal.JBiolChem1988;15;263:13374-80SalantDJ.NEnglJMed2010;363;4:381-391第5頁,共35頁，2024年2月25日，星期天6抗GBM病的科學(xué)問題病因表型差異病因遺傳易感背景自身免疫T細(xì)胞B細(xì)胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？誘發(fā)因素？第6頁,共35頁，2024年2月25日，星期天7抗GBM病的科學(xué)問題病因表型差異腎受累輕重1/3合并ANCA少數(shù)合并MN病因遺傳易感背景自身免疫T細(xì)胞B細(xì)胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？誘發(fā)因素？第7頁,共35頁，2024年2月25日，星期天823/M間斷咯血4個月，加重1個月HGB:71g/L;PO258mmHg;Scr94.0μmol/l尿常規(guī):protein(+),RBC5-8/HPF血清抗GBM抗體(+),ANCA(-)腎活檢:IgG沿GBM線樣沉積,腎小球輕微病變治療：Pred1mg/kg/dx8w,無PE和CTX隨訪7年腎功能正常CuiZ,etal.KidneyInt2007;72:1403-8腎受累輕患者介于正常人與重癥患者之間？轉(zhuǎn)換機(jī)制？第8頁,共35頁，2024年2月25日，星期天既往：健康人血清無抗GBM抗體發(fā)現(xiàn)天然抗GBM抗體：中國和瑞典：各10名獻(xiàn)血員IgG成分---親和層析“陰性選擇”？如何發(fā)展成致病性抗體？CuiZ,etal.KidneyInt2006:69:894-9Cui

Z,

et

al.

KidneyInt2010;78:590-7Naturalanti-GBMab第9頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗GBM抗體如何轉(zhuǎn)變成致病性？天然抗GBM抗體Anti-GBM(+)嚴(yán)重腎受累Anti-GBM(+)正常腎功能正常人病人A病人CIntra-moleculeEpitopespreading3,41、2、3、4和5SubclassswitchingIgG2、IgG4IgG1、IgG2、IgG3和IgG4治療個體化T細(xì)胞調(diào)控3Ea、Eb3內(nèi)其他位點Anti-GBM(+)輕度腎受累病人BCuiZ,etal.KidneyInt

2006;69:894-9.YangR,etal.JAmSocNephrol2007;18(4):1338-43.CuiZ,etal.KidneyInt

2007;72(11):1403-8.ZhaoJ&CuiZ,etal.

KidneyInt.2009;76:1108-15.CuiZ,etal.KidneyInt

2010;78(6):590-7.ChenJL&HuSY,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8(1):51-8.Inter-moleculeEpitopespreading第10頁,共35頁，2024年2月25日，星期天

NATUREREVIEWS|NEPHROLOGYCuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec;7:697-706.第11頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗GBM病的科學(xué)問題病因表型差異腎受累輕重1/3合并ANCA少數(shù)合并MN病因遺傳易感背景自身免疫T細(xì)胞B細(xì)胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？誘發(fā)因素？第12頁,共35頁，2024年2月25日，星期天13抗GBM病合并MN個例報道MN→GBMdamage：釋放α3→抗GBM病抗GBM病→足細(xì)胞損傷：表達(dá)M-PLA2R→MN第13頁,共35頁，2024年2月25日，星期天8patientswithMNandanti-GBMdiseaseSequentialorsimultaneousBetterprognosisAnti-α3(+):narrowantigenspectrumAnti-PLA2R(-)JiaXY,etal.KidneyInt2014Apr;85(4):945-52第14頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗GBM病的科學(xué)問題病因易感性：HLA？誘發(fā)因素病因表型差異病因遺傳易感背景自身免疫T細(xì)胞B細(xì)胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？誘發(fā)因素？第15頁,共35頁，2024年2月25日，星期天16抗GBM病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制?LineartoConformational涉及感染、抗原遞呈、抗原決定簇擴(kuò)展、分子模擬第16頁,共35頁，2024年2月25日，星期天Background(HLA)HLAgeneLocation:CHR6p21.3ClassicalHLAgeneMHCclassIImolecular:Distribution:DCs、Bcells、M?Structure:hetero-dimerrecognizedbyCD4+TcellAgprocessed、presentationMHC&disease:

MS、RA、IDDM、SLEetal.

第17頁,共35頁，2024年2月25日，星期天18(Rees,KidInt,1999)DominantlyprotectiveallelesDR1andDR7NogenedosageeffectMHCIIdominantprotectionHLA-DRB1*01:01generates3136-146specificregulatoryTcells.HLA-DRB1*15:01generates3136-146specificeffectorTcellprecursors.InHLA-DRB1*15:01x01:01mice,3136-146specificeffectorTcellprecursorsaredominantlysuppressedby3136-146specificregulatoryTcellsReesetal,KidneyInt1999Ooietal,JAmSocNephrol2013第18頁,共35頁，2024年2月25日，星期天DRB1*1501allele：p=1.597×10?7

DRB1*0404allele：p=0.037PatientswithDRB1*1501or*0404hadmorecrescentformation.(p=0.021).YangR.etal.ClinImmunol2009;133:245-250第19頁,共35頁，2024年2月25日，星期天AssociationofHLAalleles(4digits,P<3.55E-4)AlleleCase_freControl_freORP_valDRB1*15010.43840.14694.5495.658E-28DQB1*06020.38400.15443.3362.032E-17DQA1*05020.0255470.000834730.696.987E-7DQB1*03030.04710.14440.28858.575E-6DRB1*09010.065220.14940.39111.611E-4Determinethesignificant

variationmarkerofgenotypeCase:

138vs.Control:

599rs41541412:theonlysignificantSNP,

belongsto

DQA1*0502

nonsensemutation,changethe82thAAofDQαpolypeptide.CHRSNPCaseControlCHISQP-valOR632609249.C0.02550.00083524.626.99E-730.69632609249.G0.02550.00083524.626.99E-730.69AssociationofanovelHLASNP(P<1.9E-4)Unpublisheddata第20頁,共35頁，2024年2月25日，星期天21Extendedhaplotypecase_freControl_freHaplo.scoreP-valDRB1*1501-DQB1*06020.290.0958.8389.7×10-19DRB1*1501-DRB1*06010.0270.00784.1183.8×10-5DRB1*0901-DQB1*03030.0220.1-4.3121.6×10-5DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*06020.190.094.621.0×10-6DRB1*0901-DQA1*0302-DQB1*03030.0110.092-4.487.3×10-6DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602-DPB1*02010.0840.0343.50.00042DRB1*0901-DQA1*0302-DQB1*0303-DPB1*05010.00410.056-3.50.00042ExtendedhaplotypesamongHLA-DRB1,DQA1,DQB1,DPB1inanti-GBMdiseaseUnpublisheddata第21頁,共35頁，2024年2月25日，星期天Allele-1Allele-2D'r2LODscoreDRB1*1501DQB1*06020.5620.30551.22DRB1*1501DRB1*090110.03910.41DRB1*1501DQB1*03030.8170.0244.44DRB1*1501DQA1*05020.2430.0011.03DQB1*0602DRB1*09010.6850.0182.81DQB1*0602DQB1*030310.0358.55DQB1*0602DQA1*05020.460.0050.82DQB1*0303DRB1*09010.6410.38556.05DQB1*0303DQA1*050210.0010.47DQA1*0502DRB1*09010.14800LOD>3:Confirmedlinkage.LOD<-2:Nolinkage.LOD=0:thepossibilityisequal

LinkageanalysisamongthesignificantallelesUnpublisheddata第22頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗GBM病的科學(xué)問題病因易感性誘發(fā)因素：環(huán)境？病因表型差異病因遺傳易感背景自身免疫T細(xì)胞B細(xì)胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？誘發(fā)因素？第23頁,共35頁，2024年2月25日，星期天24抗GBM病的科學(xué)問題病因易感性誘發(fā)因素病因：感染？表型差異病因遺傳易感背景自身免疫T細(xì)胞B細(xì)胞3(IV)NC1表型？免疫耐受？誘發(fā)因素？第24頁,共35頁，2024年2月25日，星期天25假說：微生物可能是抗GBM病的病因之一1919:Goodpasture首先報道1例18歲男性病人，咯血、急性腎衰竭流感？60%的患者發(fā)病前有前驅(qū)感染癥狀病原微生物----分子模擬?GoodpasureEM.AmJMedSci1919;158:863-870分子模擬B細(xì)胞表位T細(xì)胞表位第25頁,共35頁，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞的線性抗原決定簇合成24條重疊肽段：覆蓋

3(IV)NC1的234aa起始的線性抗原決定簇：P14（aa129-150）

Initiation

epitope?Risk

epitope?JiaXY,etal.ClinJAmSocNephrol

2012Jun;7(6):926-33第26頁,共35頁，2024年2月25日，星期天P14(22mer)誘發(fā)WKY大鼠抗GBM腎炎P14（aa129-150）分子內(nèi)抗原決定簇擴(kuò)展誘發(fā)自身免疫性T細(xì)胞增殖T/B細(xì)胞共同抗原決定簇Unpublished

data第27頁,共35頁，2024年2月25日，星期天B細(xì)胞的關(guān)鍵抗原決定簇與核心氨基酸基序P14氨基酸序列:P14:TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14a:

TDIPPCPHGWISL

P14b:

CPHGWISLWKGFSP14c:ISLWKGFSFIMFTP14c逐個氨基酸突變B細(xì)胞識別的關(guān)鍵氨基酸基序GFxF

Unpublished

data第28頁,共35頁，2024年2月25日，星期天CriticalmotifonP14forpathogenicityP14-1ADIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-2TAIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-3TDAPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-4TDIAPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-5TDIPACPHGWISLWKGFSFIMFP14-6TDIPPAPHGWISLWKGFSFIMFP14-7TDIPPCAHGWISLWKGFSFIMFP14-8TDIPPCPAGWISLWKGFSFIMFP14-9TDIPPCPHAWISLWKGFSFIMFP14-10TDIPPCPHGAISLWKGFSFIMFP14-11TDIPPCPHGWASLWKGFSFIMFP14-12TDIPPCPHGWIALWKGFSFIMFP14-13TDIPPCPHGWISAWKGFSFIMFP14-14TDIPPCPHGWISLAKGFSFIMFP14-15TDIPPCPHGWISLWAGFSFIMFP14-16TDIPPCPHGWISLWKAFSFIMFP14-17TDIPPCPHGWISLWKGASFIMFP14-18TDIPPCPHGWISLWKGFAFIMFP14-19TDIPPCPHGWISLWKGFSAIMFP14-20TDIPPCPHGWISLWKGFSFAMFP14-21TDIPPCPHGWISLWKGFSFIAFP14-22TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMAUnpublished

dataTryptophan138,

Isoleucine139,

Leucine141,

and

Tryptophan142P14129-150:TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMF第29頁,共35頁，2024年2月25日，星期天抗GBM病---病因研究針對致病微生物的研究細(xì)菌、病毒等培養(yǎng)（尚無來源）合成抗原分子利用生物信息學(xué)預(yù)測可能的T/B細(xì)胞抗原決定