藥理學(xué)利尿藥

第十三章利尿藥（Diuretics）4/12/20241掌握每類利尿藥的代表藥物、它們在腎臟的作用部位、作用機制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。教學(xué)基本要求4/12/20242

利尿藥（diuretics）是一類作用于腎臟，減少腎小管對電解質(zhì)（Na+、Cl-、K+、Ca2+、Mg2+等）和水分的重吸收，使尿量增加的藥物。用于各種原因引起的水腫，也可用于高血壓、尿路結(jié)石等。定義:4/12/20243第一節(jié)利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)腎臟:由腎單位組成利尿藥.avi腎單位生成的尿液:腎小球濾過腎小管和集合管的重吸收腎小管的分泌：H+，K+，NH34/12/20244一、腎小球的濾過除血細胞、蛋白質(zhì)及與蛋白質(zhì)結(jié)合的成分都可濾過，每天濾過180升，但只排出1-2升尿液。原尿；腎小球濾過率（GFR）。球－管平衡，增加GFR藥利尿效果不明顯；GFR下降時則有明顯少尿作用。一般難通過增加腎小球濾過率實現(xiàn)利尿。4/12/20245二、抑制腎小管和集合管的重吸收

各段腎小管結(jié)構(gòu)和功能等方面差異，其重吸收能力、重吸收對象以及對各種利尿藥的反應(yīng)都不盡相同。

利尿藥幾乎都是抑制Na+重吸收：4/12/20246腎單位近曲小管髓袢遠曲小管集合管皮質(zhì)髓質(zhì)4/12/20247H+

H+髄質(zhì)高滲H2O H2O4/12/20248（一）近曲小管：

重吸收原尿中60-65%的Na+CL-

、K+、H2O,85%HCO3-

100%GLU,AA近曲小管重吸收受影響時，以下各段腎小管可出現(xiàn)代償性重吸收增加。

H+-Na+交換：近曲小管上皮C有泌H+功能，形成電位差，管腔液中的Na+即順電位梯度被再吸收入細胞內(nèi)，Na+再經(jīng)管腔膜Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運入組織液。4/12/202494/12/202410H2CO3H++HCO3-4/12/202411乙酰唑胺（acetazolamide）[作用及機制]作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶，臨床較少作為利尿藥用。抑制眼睫狀體上皮細胞和中樞神經(jīng)細胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療。[不良反應(yīng)]嗜睡、面部和四肢麻木感，低血鉀、代謝性酸中毒等。4/12/202412該段上皮細胞對水通透，對Na+和尿素不通透，尿液流經(jīng)此段至髓袢底部，管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高。（二）髓袢降支細段：4/12/202413（三）髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部：

重吸收原尿中的30-35%的Na+Cl-，不伴水的重吸收;干擾腎對尿的稀釋功能和濃縮功能；重吸收機制：Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運蛋白

——高效利尿藥的重要作用部位4/12/202414髓袢升支粗段：影響腎對尿液的稀釋和濃縮Ca2+Mg2+K+高滲H2OH2OH2OH2O腎對尿液的稀釋功能:當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質(zhì)的凈水。腎對尿液的濃縮功能:由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。髓質(zhì)4/12/202415存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運蛋白，Na+泵是同向轉(zhuǎn)運的驅(qū)動力。K+形成再循環(huán)。Ca2+、Mg2+可從細胞旁道重吸收。4/12/202416存在Na+-CL-同向轉(zhuǎn)運蛋白，將Na+、CL-同向轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，對水幾乎不通透，進一步稀釋尿液。Ca2+在甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)下，經(jīng)鈣通道至細胞內(nèi)，再經(jīng)Na+-Ca2+交換轉(zhuǎn)運到細胞間液。（四）遠曲小管近端：?重吸收原尿中的5-10%的Na+，對水幾無通透性，尿液進一步稀釋。——中效利尿藥的重要作用部位17（五）遠曲小管遠端、集合管?再吸收2-5%Na+?重吸收方式：

Na+-H+交換Na+-K+交換，醛固酮調(diào)節(jié)4/12/202418主細胞：K+-Na+交換A型插入細胞：H+-Na+交換受醛固酮的調(diào)節(jié)：①促進H+-Na+交換。②促進Na+通道轉(zhuǎn)運蛋白合成，促進Na+向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。③激活Na+泵，促進K+-Na+交換。只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才對水通透（通過水通道蛋白）。H+Na+HCO3－H2CO3CO2+H2OCO2H++NH3NH4+（五）遠曲小管遠端、集合管4/12/202419利尿藥分類：?抑制近曲小管碳酸酐酶，如乙酰唑胺；?作用于髓袢升支粗段干擾Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運，如呋噻米，布美它尼；?作用于遠曲小管近端抑制Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運，

如噻嗪類；?作用于遠曲小管遠端和集合管，拮抗醛固酮作用，如螺內(nèi)酯；?作用于遠曲小管遠端和集合管，阻斷Na+通道，如阿米洛利，氨苯喋啶。4/12/202420呋塞米布美他尼氨苯喋啶阿米洛利4/12/202421

高效利尿藥呋塞米（Furosemide，呋喃苯胺酸、速尿）第二節(jié)常用利尿藥[體內(nèi)過程]1、吸收：口服吸收迅速，iv更快2、分布：血漿蛋白結(jié)合率大3、排泄：有機酸分泌機制排泄[藥理作用與機制]1.利尿作用2.擴血管作用4/12/202422髓袢升支粗段存在Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運蛋白，Na+泵是同向轉(zhuǎn)運的驅(qū)動力。K+形成再循環(huán)。Ca2+、Mg2+可從細胞旁道重吸收。4/12/202423髓袢升支粗段：影響腎對尿液的稀釋和濃縮Ca2+Mg2+K+高滲H2OH2OH2OH2O腎對尿液的稀釋功能:當(dāng)尿液流向腎皮質(zhì)時，管腔內(nèi)滲透壓逐漸由高滲變?yōu)榈蜐B，直至形成無溶質(zhì)的凈水。腎對尿液的濃縮功能:由于NaCl等重吸收到組織間液，形成腎髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)處于高滲髓質(zhì)中的集合管時，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。髓質(zhì)4/12/2024241、利尿作用：迅速、強大而短暫作用于Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運蛋白，抑制NaCl的重吸收使尿液的稀釋功能受到抑制使尿液的濃縮功能受到抑制尿中H+及K+排出增加，致低血鉀及低鹽綜合征。Cl-的排出大于Na+的排出，易致低氯性堿中毒。尿中Mg2+排出增加，產(chǎn)生低鎂血癥。較少發(fā)生低鈣血癥促進PG合成2、擴血管作用擴張小動脈，增加腎血流量，腎衰時尤明顯。擴張小靜脈，減輕心臟負荷，減輕肺水腫。4/12/2024251、嚴重水腫：因易引起電解質(zhì)紊亂，用于其它利尿藥無效的頑固性水腫和嚴重水腫。2、急性肺水腫和腦水腫：靜注呋塞米擴張靜脈，降低心臟負荷，消除左心衰竭，用于急性肺水腫。能使血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫。3、急性腎功能衰竭：增加腎血流量，對急性腎衰早期的少尿及腎缺血有明顯改善作用。4、加速有毒物質(zhì)的排泄：用于苯巴比妥、水楊酸類、溴化物等急性中毒的解毒。5、高鈣血癥、高血壓[臨床應(yīng)用]使阻塞的腎小管得到?jīng)_洗，減少腎小管的萎縮壞死；降低腎血管阻力，增加腎皮質(zhì)血流，改善腎實質(zhì)缺血缺氧狀態(tài)，提高腎小球濾過率而增加尿量4/12/202426[不良反應(yīng)]水電解質(zhì)紊亂

可引起低血容量、低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等。低血鉀最常見，要注意及時補充鉀、鎂.耳毒性

表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、聽力減退及暫時性耳聾。應(yīng)避免與其他可導(dǎo)致耳聾的藥物（如氨基糖苷類）合用。高尿酸血癥呋塞米和尿酸競爭腎小管上的有機酸分泌系統(tǒng)，減少尿酸的排泄，并能增強近曲小管對尿酸的重吸收。其他胃腸道反應(yīng)、白細胞、血小板減少、過敏反應(yīng)等。4/12/202427藥物聯(lián)合應(yīng)用增加強心苷對心臟的毒性與氨基糖苷類合用可加重耳毒性與第一、二代頭孢菌素合用，加重腎毒性與阿司匹林、雙香豆素等合用競爭血漿蛋白易致出血與糖皮質(zhì)激素合用易致低血鉀4/12/202428布美他尼起效快、作用強、毒性低、用量小擴張血管增加腎血流量、改善肺循環(huán)。排鉀作用小于呋塞米托拉塞米用于治療高血壓、心衰、各種水腫及尿崩癥等，具有保鉀特點4/12/202429中效利尿藥－噻嗪類、噻嗪樣利尿藥氯噻酮、吲達帕胺等無噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其作用及作用機制與上相似，稱噻嗪樣作用利尿藥。噻嗪類利尿藥口服吸收良好，在體內(nèi)不被代謝，大部分以原形從腎通過有機酸分泌機制排出，與血漿蛋白結(jié)合率高。4/12/2024304/12/202431［藥理作用］1.利尿作用中等強度利尿作用遠曲小管近端，干擾Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)影響尿的稀釋功能而利尿不影響尿的濃縮過程輕度抑制碳酸酐酶，抑制Ｈ＋-Na+交換促進K＋排出，致低血鉀促進Mg２＋排出，致低血鎂促進Ca２＋重吸收，產(chǎn)生高鈣血癥4/12/2024322.降壓作用3.抗尿崩癥

尿崩癥是由于抗利尿激素（ADH）分泌不足(中樞性或垂體性尿崩癥)，或腎臟對ADH反應(yīng)缺陷(又稱腎性尿崩癥)而引起的癥候群，其特點是多尿、煩渴、低比重尿和低滲尿。

①抑制磷酸二酯酶，增加遠曲和集合管細胞內(nèi)cAMP，對水通透性提高，重吸收增加。

②細胞外液Na+降低，血漿晶體滲透壓降低，渴覺減少，飲水減少，尿量因而減少。

4/12/202433抗利尿激素（又稱血管升壓素）是由下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)細胞分泌的9肽激素，經(jīng)下丘腦—垂體束到達神經(jīng)垂體后葉后釋放出來。其主要作用是提高遠曲小管和集合管對水的通透性，促進水的吸收，是尿液濃縮和稀釋的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)激素。此外，該激素還能增強內(nèi)髓部集合管對尿素的通透性。4/12/202434[臨床應(yīng)用]

1.水腫:是輕中度心源性水腫首選利尿藥。腎性水腫腎功能損害較輕者效果較好，腎功能不全者慎用。對肝性水腫與螺內(nèi)酯合用效果好，但易致血氨升高。2.高血壓3.尿崩癥：輕型，減少尿崩患者的尿量，重型療效差。4.其他：高尿鈣癥和骨質(zhì)疏松。4/12/202435[不良反應(yīng)]1.電解質(zhì)紊亂：低血鉀、低血鈉、低血氯；低血鉀較常見，與強心苷類或氫化可的松合用應(yīng)及時補鉀，還引起高血氨，肝硬化患者慎用。2.高尿酸血癥和高尿素氮血癥：與尿酸競爭同一分泌機制，較少尿酸的排出,痛風(fēng)患者慎用。4/12/202436[不良反應(yīng)]3.降低腎小球濾過率，加重腎功能不全，禁用于嚴重腎功能不全者4.高血糖：抑制胰島素釋放和組織對葡萄糖利用。糖尿病患者慎用。5.脂質(zhì)代謝紊亂：增加LDL膽固醇、TG6.過敏反應(yīng)：粒細胞及血小板減少，與磺胺類有交叉過敏反應(yīng)。4/12/202437弱效利尿藥螺內(nèi)酯（spironolactone，安體舒通)（一）藥理作用

競爭遠曲小管及集合管細胞漿內(nèi)的醛固酮受體，抑制K+-Na+交換，減少Na+吸收和K+分泌，為留鉀利尿藥。4/12/202438作用特點：?僅在體內(nèi)醛固酮增多時才能發(fā)揮作用?作用弱，起效慢，持續(xù)久，排鈉能力最低（二）臨床應(yīng)用常用于醛固酮增多的頑固性水腫：充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合征。也用于原發(fā)性醛固酮增多癥。4/12/202439（三）不良反應(yīng)高血鉀癥，對腎功能不良及高血鉀者禁用胃腸道反應(yīng)：潰瘍患者禁用中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性激素樣作用口渴、皮疹等4/12/202440

氨苯喋啶（Triamtereme）、阿米洛利（amiloride）

【作用與應(yīng)用特點】留鉀利尿。

1．作用比螺內(nèi)酯快、強，短。

2．切除腎上腺動物仍利尿：直接抑制Na+重吸收，減少K+、H+向管腔分泌，抑制Na+—K+交換，尿中Na+、Cl－排出多、K+排出少。

3．作用弱，常與噻嗪類合用減少引起低K+，增強利尿效果。

增加排尿酸，可用于痛風(fēng)病人利尿。

4．不良反應(yīng)少，偶見惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹；可致高血鉀癥。

4/12/202441※乙酰唑胺：

為CA抑制劑，利尿作用弱，主要用于非水腫的其他疾?。褐委熐喙庋?；堿化尿液和治療代謝性堿血癥；防治急性高山反應(yīng)等。

4/12/202442說明利尿藥的作用部位和利尿作用機制。分類藥物作用部位作用機制高效能呋噻米髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運系統(tǒng)依他尼酸布美他尼中效能噻嗪類遠曲小管抑制Na-Cl的重吸收氯肽酮低效能螺內(nèi)酯遠曲小管、集合管拮抗醛固酮受體氨苯蝶啶抑制Na+的重吸收和K+的分泌阿米洛利乙酰唑胺近曲小管抑制CA活性，H+形成減少，H+-Na+交換減少，排Na+增加4/12/202443藥物尿電解質(zhì)的排泄Na+K+Ca2+Cl－HCO3－高效利尿藥＋＋＋＋＋＋＋＋0中效利尿藥＋＋＋＋＋＋螺內(nèi)酯氨苯蝶啶阿米洛利＋——＋0乙酰唑胺＋＋＋00＋＋＋4/12/202444利尿藥的臨床應(yīng)用原則1)心性水腫：輕、中度：噻嗪類+鉀鹽或留鉀利尿藥；重度：高效類+留鉀利尿藥2)腎性水腫：原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病：噻嗪類急性腎衰早期：高效類急性腎衰少尿期：噻嗪類嚴重腎衰（無尿期）：禁用高效類4/12/2024453)肝性水腫：先選用螺內(nèi)酯和氨苯蝶啶，無效時選用噻嗪類或高效類4)急性肺水腫：靜注高效利尿藥。但禁用于急性肺水腫伴有心源性休克患者5)腦水腫：與甘露醇合用。4/12/202446第三節(jié)脫水藥

又稱滲透性利尿藥，代表藥有甘露醇、山梨醇、高滲葡萄糖等。具備如下特點： ①靜脈注射后不易通過毛細血管進入組織 ②易經(jīng)腎小管濾過；③不易被腎小管再吸收；④在體內(nèi)不被代謝。4/12/202447甘露醇（一）藥理作用1脫水作用：迅速提高血漿滲透壓，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移。2利尿作用：增加血容量、腎小球濾過率減少髓袢升支對Na+、Cl-重吸收，干擾髓質(zhì)高滲的形成增加腎髓質(zhì)血流量4/12/202448（二）臨床應(yīng)用1腦水腫及青光眼：腦水腫首選藥。2預(yù)防急性腎功能衰竭：維持足夠的尿流量腎小管內(nèi)有害物質(zhì)被稀釋改善早期的血流動力學(xué)變化4/12/202449（三）不良反應(yīng)1注射太快： 一過性頭痛、頭暈、視力模糊。2禁用： 心功能不全、活動性顱內(nèi)出血、尿閉者3靜脈注射時切勿漏出血管外。4/12/202450山梨醇是甘露醇的同分異構(gòu)體。作用相似甘露醇，但較弱。價格便宜故常被選用。高滲葡萄糖可部分地從血管彌散進入組織中，并易被代謝利用，故作用弱而不持久，與甘露醇合用，用于腦水腫或青光眼。4/12/202451思考題1.試述利尿藥的分類和作用部位，各類的代表藥。4/12/202452(一)、單選題1.氫氯噻嗪的利尿作用機制是A抑制Na+—k+—2Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)B對抗醛固酮K+—Na+交換過程C抑制Na+—Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)D抑制磷酸二酯酶，使cAMP增多E抑制腎小管碳酸酐酶