晚期非小細(xì)胞肺癌治療

關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌治療2培美曲塞多西他賽隨機(jī)N=571OSJMEI二線治療培美曲塞安慰劑隨機(jī)N=663OSJMEN維持治療培美曲塞順鉑吉西他濱順鉑隨機(jī)N=1725OSJMDB一線治療JMEI二線治療JMEN維持治療JMDB一線治療培美曲塞治療非鱗癌的NSCLC患者更為有效：來自三項(xiàng)大型、III期、隨機(jī)研究的薈萃分析第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天3結(jié)果JMEIJMDB*JMEN類型*培美曲塞多西他賽培美曲塞順鉑吉西他濱順鉑培美曲塞安慰劑非鱗癌205194618634325156MST(月)9.38.011.010.1*15.510.3經(jīng)調(diào)整的HR0.780.840.7095%CI0.61-1.000.74-0.960.56-0.88P0.0480.0110.002鱗癌789424422911666MST(月)6.27.49.410.89.910.8經(jīng)調(diào)整的HR1.561.231.0795%CI1.08-2.261.00-1.510.77-1.50P0.0180.0500.678*:PFS:5.1個(gè)月第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天4問題一線治療:培美曲賽對(duì)組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進(jìn)展與局限?二線治療:怎樣實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療?第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天5JMDB:研究設(shè)計(jì)第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天6JMDB：亞組分析結(jié)果GiorgioVittorioScagliotti,JClinOncol2008,26:3543-3551.第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天7JMDB：亞組分析結(jié)果ManegoldCetal,Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology:Sept27,2007;Barcelona,Spain.*MST=中位生存時(shí)間#PFS=無進(jìn)展生存**RR=緩解率MST*,mos調(diào)整

P-值HR(95%CI)PFS#,mos調(diào)整

P-值HR(95%CI)RR**,%P-值C/PC/GC/PC/GC/PC/G腺癌

(n=847)12.610.9P=0.033

0.84(0.71,0.99)5.55.0P=0.125

0.90(0.78,1.03)31.924.50.024大細(xì)胞

(n=153)10.46.7P=0.027

0.67(0.48,0.96)4.54.2P=0.499

0.89(0.65,1.24)31.330.90.954鱗癌

(n=473)9.410.8P=0.050

1.23(1.00,1.51)4.45.5P=0.002

1.36(1.12,1.65)26.936.70.033NSCLC,其他(n=252)8.69.2P=0.586

1.08(0.81,1.45)4.55.6P=0.064

1.28(0.99,1.67)33.024.20.156第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天8ECOG1594組織學(xué)類型與生存期關(guān)系分析

未發(fā)現(xiàn)病理組織學(xué)類型的選擇性方案鱗癌腺癌大細(xì)胞癌其他PMST(月)順鉑紫杉醇6.95.3-9.49.17.9-10.96.12.9-63.9-9.10.09順鉑吉西他濱9.45.7-15.68.16.8-9.89.74.5-17.17.96.3-11.30.63順鉑多西他賽8.15.5-11.27.76.5-9.46.85.9-11.78.25.6-12.40.91卡鉑紫杉醇9.37.3-12.17.66.6-9.88.33.6-16.76.94.9-11.60.37P0.180.390.390.82第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天9Rodrigues-PereiraJ,

etal..JTO(tobepress)泰索帝75mg/m2+

卡鉑

[AUC]=5mg/mLxmin培美曲賽500mg/m2D1,卡鉑

[AUC]=5mg/mLxmin既往未化療的IIIB/IV期非鱗NSCLC分層因素PS:0or1Vs2StageIIIbVsIV(N=260)R主要終點(diǎn)：無毒性(3/4級(jí))生存時(shí)間(SWT)激素預(yù)處理:泰索帝組地塞米松8mgPObid，6次(在泰索帝靜滴前12小時(shí)給予首劑)S380研究:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療

晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機(jī)臨床研究全球23個(gè)中心參與第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天10S380研究:培美曲賽/卡鉑與泰索帝/卡鉑一線治療

晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的III期隨機(jī)臨床研究Unadjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.60],P<0.001Adjusted:HR=0.45[95%CI,0.34to0.61],P<0.001Log-rankP-value<0.001SWT

Unadjusted:HR=1.01[95%CI,0.72to1.42],P=0.933Adjusted:HR=0.93[95%CI,0.66to1.32],P=0.698Log-rankP-value=0.934Overallsurvival

Unadjusted:HR=0.96[95%CI,0.72to1.29],P=0.801Adjusted:HR=0.91[95%CI,0.67to1.23],P=0.534Log-rankP-value=0.800Progression-freesurvival

[A1]SOURCE:TableS380.6.8.1.2.13.2months0.7months第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天11血液系統(tǒng)與非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)Treatment-emergentAdverseEventPem/Carb(N=106)Doc/Carb(N=105)P-valueHematologiceventsNeutropenia 35 (33.0) 68 (64.8)<0.001Leukopenia 17 (16.0) 42 (40.0)<0.001Anemia 13 (12.3) 2 (1.9)0.006Thrombocytopenia 10 (9.4) 3 (2.9)0.082Febrileneutropenia 0 (0.0) 9 (8.6)0.002Non-hematologiceventsDiarrhea 1 (0.9) 4 (3.8)0.212Peripheralsensoryneuropathy 2 (1.9) 1 (1.0)1.000Vomiting 1 (0.9) 2 (1.9)0.621Nausea 1 (0.9) 1 (1.0)1.000Stomatitis 1 (0.9) 0 (0.0)1.000第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天12

目前研究顯示三代藥物一線治療晚期NSCLC均不受組織學(xué)類型的影響泰索帝聯(lián)合卡鉑與培美曲賽聯(lián)合卡鉑有相似的PFS和OS,但無毒性生存時(shí)間培美曲賽方案優(yōu)于泰索帝方案,實(shí)際上反映的是培美曲賽更好的耐受性培美曲賽對(duì)組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天13問題一線治療:培美曲賽對(duì)組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進(jìn)展與局限?二線治療:怎樣實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療?第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天14既往NSCLC治療的模式由于蓄積毒性，患者只能接受有限的化療周期

ASCO指南推薦，對(duì)療效為SD或更好的患者進(jìn)行定期隨訪直到疾病進(jìn)展，即采用“觀察并等候”的策略1確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療

(4–6周期)‘觀察并等候’PD二線或后續(xù)治療PDPfisterDG,etal.JClinOncol2004;22:330–353.第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天15既往“觀察并等待”模式的局限性100例接受一線含鉑兩藥化療~75例

臨床獲益(CR/PR/SD)~38例接受二線治療“觀察并等待”2-3個(gè)月很多患者由于癥狀及體力狀態(tài)的快速惡化而不接受更多的治療“能接受后續(xù)治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”StinchcombeandSocinski,2009StinchcombeTE,etal.JThoracicOncol2009;4:243-250.第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天16既往研究證明：接受多線治療的患者

可獲得更長(zhǎng)的生存期，達(dá)到近2年接受多線治療與僅接受一線治療相比，生存期可延長(zhǎng)16.3個(gè)月SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天17(JMEN)第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天18健擇/順鉑一線化療獲益患者繼續(xù)健擇

單藥治療顯著延長(zhǎng)KPS>80的總生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于誘導(dǎo))維持(始于維持)第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天19JMEN：非鱗癌亞組，力比泰維持治療延長(zhǎng)患者生存期，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率0612182430時(shí)間(月)364248力比泰(n=325):15.5m安慰劑(n=156):10.3mCiuleanuT,etal.Lancet2009;374:1432-1440.非鱗癌亞組中，力比泰顯著降低30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)

(全組中，力比泰顯著降低21%的死亡風(fēng)險(xiǎn))第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天20厄洛替尼維持治療突變?nèi)巳韩@益更多Log-rankp<0.0001HR=0.10(0.04–0.25)1.00.80.60.40.20時(shí)間(周)厄洛替尼(n=22)安慰劑(n=27)Log-rankp=0.0185HR=0.78(0.63–0.96)1.00.80.60.40.20時(shí)間(周)厄洛替尼(n=199)安慰劑(n=189) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 8896EGFR突變型EGFR

野生型交互檢驗(yàn)p<0.001PFS率Cappuzzoetal,LancetOncol2010,11(6):521-9*所用EGFR突變檢測(cè)不同于IPASS研究，敏感性存在差異第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天21吉非替尼維持治療PFS獲益主要來自突變?nèi)巳?20406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)時(shí)間(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位PFS,16.6個(gè)月安慰劑(n=15)中位PFS,2.8個(gè)月EGFR突變陽性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位PFS,2.7個(gè)月安慰劑(n=24)中位PFS,1.5個(gè)月EGFR突變陰性ZhangL,etal.2011ASCOAbstract#LBA7511.第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天22大部分安慰劑組的患者未能接受有效的二線治療目前大多數(shù)維持治療研究設(shè)計(jì)上的缺陷使之不能證明其優(yōu)于傳統(tǒng)治療第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天2330%—50%安慰劑組患者保持疾病控制.怎樣篩選此部分患者?以療效”穩(wěn)定”或”EGFR突變”去篩選合適否?

從分子角度,哪些患者適合維持治療尚無定論第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天24優(yōu)化晚期NSCLC維持治療策略需選擇PS評(píng)分好的患者進(jìn)行維持治療要根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行維持治療－力比泰?是非鱗癌患者的優(yōu)先選擇TKI進(jìn)行維持治療需選擇EGFR突變?nèi)巳涸谂R床實(shí)踐中還要考慮病人的經(jīng)濟(jì)情況和治療的意愿等因素未來應(yīng)從分子角度篩選一線治療后疾病易復(fù)發(fā)進(jìn)展者給予維持治療第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天25問題一線治療:培美曲賽對(duì)組織病理類型的選擇性能否推至三代化療藥物?維持治療:進(jìn)展與局限?二線治療:怎樣實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療?第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天26FDA批準(zhǔn)的NSCLC二線治療藥物DocetaxelPemetrexedErlotinib（Gefitinib）怎樣選擇?第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天27晚期NSCLC二線治療概覽臨床研究入組人數(shù)研究分組mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇100mg/m2vs.長(zhǎng)春瑞濱/異環(huán)磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571力比泰?vs.多西紫杉醇2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西紫杉醇2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰劑+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰劑2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天28

二線治療療效考量

QualityofLifeSurvivalTumorResponse&SideEffectsMalignancy生存期延長(zhǎng)-最重要的指標(biāo)

OS,1YS,etc治療毒性反應(yīng)輕

生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長(zhǎng)DCR評(píng)價(jià)二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長(zhǎng)，毒性低，生活質(zhì)量好Treatment第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天29

2nd-lineTherapyNSCLC：PemetrexedVDocetaxelRANDOMIZEDPemetrexed

500mg/m2i.v.q3wks(n=283)

Docetaxel75mg/m2i.v.q3wks(n=288)

第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天30OverallSurvivalPemetrexedDocetaxelSurvivaldistributionfunctionMonths1.000.750.500.250 0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589–97第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天312nd-lineTherapyNSCLC：PemetrexedVDocetaxel第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天32WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328JMEI根據(jù)組織學(xué)的回顧性分析非鱗癌:中位=8.2鱗癌:中位=7.450100PercentSurviving總生存(月)0隨機(jī)化接受多西他賽的患者結(jié)果50100PercentSurviving總生存(月)隨機(jī)化接受培美曲塞的患者0非鱗癌:中位=9.2鱗癌:中位=6.2第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天33INTERESTV-15-32ISTANASIGNN1466489161141區(qū)域全球日本韓國(guó)歐洲研究分期IIIIIIIIIII亞裔(%)221001005男性(%)65626269非腺癌(%)432232NR吸煙(%)80685974薈萃分析2257436438*75NR=未報(bào)道；*排除SIGN研究ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.GefitinibVsDocetaxel:metaanalysis:基線特征顯示入組患者沒有經(jīng)過臨床選擇第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天34薈萃分析主要研究終點(diǎn)分析方法HR/OR95%CIPOS(n=2224,事件數(shù)1608)經(jīng)過調(diào)整1.000.91-1.100.9912PFS(n=2005，事件數(shù)1710)經(jīng)過調(diào)整0.960.87-1.050.3784ORR(n=2005)經(jīng)過調(diào)整1.651.24-2.210.0007經(jīng)過調(diào)整：包括對(duì)隨機(jī)治療和研究、吸煙史、既往化療方案、體力狀態(tài)PS評(píng)分、性別、年齡和對(duì)既往化療療效的調(diào)整ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天35吉非替尼vs.多西他賽：總生存期相似,顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間(亞裔患者)自隨機(jī)時(shí)間(月)生存概率40363228242016128400.00.20.40.60.81.0

N=963HR(95%CI)1.04(0.88-1.22);p=0.6506吉非替尼多西他賽總生存期主要采用未經(jīng)調(diào)整的分析；HR<1提示吉非替尼的死亡風(fēng)險(xiǎn)更低ShepherdFA,etal.2009wclc.總生存期疾病進(jìn)展時(shí)間無進(jìn)展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839HR(95%CI)0.81(0.69-0.94);p=0.0059自隨機(jī)時(shí)間(月)無進(jìn)展生存期主要采用經(jīng)過調(diào)整的分析；HR<1提示吉非替尼的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更低第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天36吉非替尼生活質(zhì)量改善顯著優(yōu)于多西他賽FACT-L改善

(%)生活質(zhì)量：FACT-L總評(píng)分改善P=0.63P=0.023P=0.93P<0.0001CuferT,etal.Anti-CancerDrugs2006;17:401-409.MaruyamaR,etal.JClinOncol2008;26:4244-4252.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.LeeDH,etal.presentedatASCO2008.第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天37二線治療的優(yōu)化——根據(jù)EGFR突變狀態(tài)來選擇治療EGFR突變陰性患者應(yīng)用EGFR-TKI的緩解率很低臨床研究治療藥物ORR(%)總體人群EGFR突變陽性EGFR突變陰性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.DouillardJY,etal.JClinOncol2010;28(5):744-752.TasoMS,etal.NEnglJMed2005;353(2):133-44.

第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天38力比泰?與厄洛替尼用于晚期NSCLC

二線治療比較的臨床研究研究設(shè)計(jì)：厄洛替尼150mg/d力比泰?500mg/m2,d1,q3w組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的IIIB/IV期NSCLC*年齡≥18既往接受鉑類為基礎(chǔ)的化療患者年齡<65歲ECOGPS0-2332例*自2008年7月后只入組腺癌患者主要終點(diǎn)：TTP次要終點(diǎn)：ORR、OS和安全性數(shù)據(jù)隨機(jī)分組ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronlinepresentation第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天39對(duì)于非鱗癌患者，力比泰?組的DCR

顯著優(yōu)于厄洛替尼組鱗癌非鱗癌力比泰?組N=36厄洛替尼組N=38P值力比泰?組N=125厄洛替尼組N=125P值ORR95%CI1(2.8%)-2.59-8.1%2(5.2%)-2.59-8.1%0.58818(14.4%)7.91-19.78%11(8.8%)3.77-13.55%0.167DCR7(19.4%)9(23.7%)0.65849(39.2%)32(25.6%)0.022mOS(月)(范圍)95%CI8.7(0.4-19.8)4-13.47.0(0.5-36.5)3.4-10.60.7818.9(0.4-40.8)6.8-11.28.0(0.2-43.3)5.9-10.10.6491年生存率38%34.8%38.6%35.8%mTTP(月)(范圍)95%CI2.3(0.4-10.3)2-2.64.0(0.5-33.5)2.3-5.70.0163.4(0.4-4.6)2.1-4.63.6(0.2-13.3)2.8-4.30.876ASCO2010–L.Vamvakas,etal.,Abstract#7519posteronl