精神分裂癥病理機(jī)制的研究進(jìn)展

關(guān)于精神分裂癥病理機(jī)制的研究進(jìn)展基本病理機(jī)制神經(jīng)發(fā)育異常神經(jīng)傳遞異常神經(jīng)退行性變第2頁,共103頁，2024年2月25日，星期天有關(guān)發(fā)育異常遺傳和環(huán)境相互作用遺傳方式尚不清楚，多基因遺傳可能性大第3頁,共103頁，2024年2月25日，星期天abnormalgeneINHERITEDDISEASE100%willdeveloptheinheriteddisease(classicalautosomaldominantpattern)4-1StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)abnormalgeneproduct第4頁,共103頁，2024年2月25日，星期天RISKFACTOR1anenzymeistoosloweversincebirthsoitishardtometabolizeneurotransmitterswhenreleaseisveryfastRISKFACTOR2someneuronsmigratedtoofarduringdevelopmentinuteroRISKFACTOR3someofthewrongsynapseswereeliminatedinadolescenceRISKFACTOR4nervesfiretoofastwhenyouseeyourmother1-3areinheritedgenetic“hits”-4&5areenvironmental“hits”expressedthroughabnormalgeneticresponsesRISKFACTOR5nervesfiretoofastwhenyoutake“speed”4-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第5頁,共103頁，2024年2月25日，星期天LIFEEVENTSFILTERpersonality/copingskillsgeneticvulnerabilityfactorsfordepression4-3StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第6頁,共103頁，2024年2月25日，星期天evenifyouinheritthegeneforSchizophrenia,thechancesofwhetherornotyoudevelopthediseasemaybeaffectedbyoutsidefactorsbadchildhooddivorcevirusortoxinschizophrenia4-4StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第7頁,共103頁，2024年2月25日，星期天MINORSTRESSORS(DNAwithpredispositionforschizophrenia--highlybiologicallydetermined)SCHIZOPHRENIAMODERATESTRESSORS(DNAwithpredispositionfordepression--moderatelybiologicallydetermined)DEPRESSIONMAJORSTRESSORS(“normal”DNA)PTSD4-5StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第8頁,共103頁，2024年2月25日，星期天發(fā)育異常的表現(xiàn)選擇異常遷移異常突觸連接異常第9頁,共103頁，2024年2月25日，星期天goodneuronalselection=healthyneuron=defectiveneuronbadneuronalselection4-6選擇異常第10頁,共103頁，2024年2月25日，星期天badmigrationgoodmigration4-7遷移異常第11頁,共103頁，2024年2月25日，星期天normalDNAnormalDNA第12頁,共103頁，2024年2月25日，星期天正確連線第13頁,共103頁，2024年2月25日，星期天abnormalDNAabnormalDNA第14頁,共103頁，2024年2月25日，星期天錯誤連線4-9StahlSM,Essentialsychopharmacology(2000)第15頁,共103頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)傳遞異常的表現(xiàn)第16頁,共103頁，2024年2月25日，星期天hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaaDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第17頁,共103頁，2024年2月25日，星期天mesolimbicpathway10-8StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第18頁,共103頁，2024年2月25日，星期天mesolimbicoveractivity=positivesymptomsofpsychosis10-9StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第19頁,共103頁，2024年2月25日，星期天meso-corticalpathway10-10StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第20頁,共103頁，2024年2月25日，星期天primarydopaminedeficiencyD2receptorblockadesecondarydopaminedeficiencymesocorticalpathwayincreaseinnegativesymptoms10-11StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第21頁,共103頁，2024年2月25日，星期天nigrostriatalpathway第22頁,共103頁，2024年2月25日，星期天tuberoinfundibularpathway第23頁,共103頁，2024年2月25日，星期天positivesymptomspsychoticdepressionbipolarchildhoodpsychoticillnessesschizo-affectiveAlzheimer’s10-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第24頁,共103頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥的治療機(jī)制經(jīng)典抗精神病藥物－純D2受體阻斷劑SDA－DA2/5TH2受體阻斷劑多受體機(jī)制藥物DA穩(wěn)定劑第25頁,共103頁，2024年2月25日，星期天D2pureD2blocker11-1經(jīng)典抗精神病藥物第26頁,共103頁，2024年2月25日，星期天pureD2blocker11-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第27頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Increaseinnegativesymptoms11-3StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Mesocorticalpathway第28頁,共103頁，2024年2月25日，星期天EPSs11-4StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Nigrostriatalpathway第29頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Blockadeofreceptorsinthenigrostriataldopaminepathwaycausesthemtoup-regulateThisup-regulationmayleadtotardivedyskinesia11-5StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第30頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Prolactinlevelsrise11-6StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Tuberoinfundibularpathway第31頁,共103頁，2024年2月25日，星期天H1M1D21conventionalantipsychoticdrug11-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第32頁,共103頁，2024年2月25日，星期天constipationLAXATIVEblurredvisiondrymouthdrowsiness11-8StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)M1INSERTED第33頁,共103頁，2024年2月25日，星期天=acetylcholine=dopamine11-9StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第34頁,共103頁，2024年2月25日，星期天=D2blocker11-10StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第35頁,共103頁，2024年2月25日，星期天=anticholinergic11-11StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第36頁,共103頁，2024年2月25日，星期天H1INSERTED11-12StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)drowsinessweightgain第37頁,共103頁，2024年2月25日，星期天drowsinessdecreasedbloodpressuredizziness11-13StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)1INSERTED第38頁,共103頁，2024年2月25日，星期天1D2haloperidol11-15第39頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT2AD2SDA11-16SDA第40頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT7125HT2AD2risperidone11-39StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第41頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT-DAInteractions11-17StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Substantianigraraphenucleusbrakebrake第42頁,共103頁，2024年2月25日，星期天conventionalantipsychoticcaudatenucleus11-25StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第43頁,共103頁，2024年2月25日，星期天serotonin-dopamineantagonistcaudatenucleus11-26StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第44頁,共103頁，2024年2月25日，星期天conventionalantipsychoticCortex11-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第45頁,共103頁，2024年2月25日，星期天serotonin-dopamineantagonistCortex11-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第46頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT75HT65HT35HT2C5HT1AM1H112D1D3D45HT2AD2clozapine11-37多受體機(jī)制藥物第47頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT65HT35HT2CM1H11D1D3D45HT2AD2olanzapine11-40StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第48頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT75HT6H1125HT2AD2quetiapine11-41StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第49頁,共103頁，2024年2月25日，星期天AreAntipsychoticswithMultipleTherapeuticMechanismsBetterthanSelectiveDopamine2Antagonists?11-35StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)multiplemechanisms=sideeffectschlorpromazinesingleselectivemechanisms=lossofsideeffectsHaloperidolmultipletherapeuticmechanisms=improvedefficacyclozapineSDArisperidonequetiapineolanzapine第50頁,共103頁，2024年2月25日，星期天DA部分激動劑或DA穩(wěn)定劑

第51頁,共103頁，2024年2月25日，星期天hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaaDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第52頁,共103頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥的多巴胺假說

高多巴胺通路低多巴胺通路

陽性癥狀陰性癥狀第53頁,共103頁，2024年2月25日，星期天多巴胺部分激動的原理對于多巴胺功能失調(diào)理想的治療

-降低中腦邊緣通路的多巴胺活性

-

增強(qiáng)中腦皮質(zhì)通路的多巴胺活性

-

不影響結(jié)節(jié)漏斗部通路和黑質(zhì)紋狀體通路第54頁,共103頁，2024年2月25日，星期天agonistanxiolyticsedativehypnoticmusclerelaxantanticonvulsantamnesticdependencypartialagonistanxiolyticonlyantagonistnoclinicaleffectpartialinverseagonistpromnestic(memoryenhancing)anxiogenicinverseagonistpromnesticanxiogenicpro-convulsant8-25StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第55頁,共103頁，2024年2月25日，星期天FULLAGONIST--lightisatitsbrightest3-15StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第56頁,共103頁，2024年2月25日，星期天PARTIALAGONIST--lightisdimmedbutstillshining3-16StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第57頁,共103頁，2024年2月25日，星期天NOAGONIST--lightisoff3-17StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第58頁,共103頁，2024年2月25日，星期天PARTIALAGONIST--lightisdimmedbutstillshining3-16StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第59頁,共103頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)退行性變凋亡和壞死第60頁,共103頁，2024年2月25日，星期天“pruning”outofcontrolAdiseasemayletthenormalprocessofpruninggetoutofcontrol.Thediseasecancausetheneurontobe“prunedtodeath.”4-22DA過度傳遞引起細(xì)胞凋亡第61頁,共103頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)退行性變－－細(xì)胞死亡GABA神經(jīng)元發(fā)育不足，谷氨酸神經(jīng)元過渡釋放先天因素和后天因素導(dǎo)致免疫過度激活神經(jīng)過度興奮的毒性作用鈣離子大量內(nèi)流自由基大量生成細(xì)胞死亡第62頁,共103頁，2024年2月25日，星期天abnormalgeneproduct10-18StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第63頁,共103頁，2024年2月25日，星期天overexcitationduetoglutamate10-27StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第64頁,共103頁，2024年2月25日，星期天excesscalciumactivatesenzyme10-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第65頁,共103頁，2024年2月25日，星期天enzymeproducesfreeradicaltheendisnear10-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第66頁,共103頁，2024年2月25日，星期天freeradicalsbegindestroyingthecell10-30StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第67頁,共103頁，2024年2月25日，星期天finally,freeradicalsdestroythecell10-31StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第68頁,共103頁，2024年2月25日，星期天10-20StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)apoptosis/necrosis100%50%015204060第69頁,共103頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥治療藥物治療，主要改變傳遞異常，不能改變發(fā)育異常和阻斷退行性變針對退行性變的非抗精神病藥物治療免疫調(diào)節(jié)劑自由基俘獲劑或清除劑非藥物治療第70頁,共103頁，2024年2月25日，星期天免疫異常和免疫調(diào)節(jié)劑治療既往研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥免疫過度激活第71頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Decreasedproductionofinterleukin-2(IL-2),IL-2secretingcellsandCD4+cellsinmedication-freepatientswithschizophrenia

(Zhang,Zhouetal,JournalofPsychiatricResearch2002)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在IL-2產(chǎn)物生成降低，與T細(xì)胞數(shù)目減少，IL-2分泌減少有關(guān)第72頁,共103頁，2024年2月25日，星期天

Elevatedinterleukin-2,interleukin-6andinterleukin-8serumlevelsinneuroleptic-freeschizophrenia:associationwithpsychopathology(Zhang,Zhouetal,SchizophreniaResearch2002)研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)未服抗精神病藥物的不同亞型精神分裂癥患者細(xì)胞因子改變不同第73頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Changesinseruminterleukin-2,-6,and-8levelsbeforeandduringtreatmentwithrisperidoneandhaloperidol:relationshiptooutcomeinschizophrenia(Zhang,Zhouetal,JournalofClinicalPsychiatry2004)典型和非典型抗精神病藥物均部分改善精神分裂癥患者的細(xì)胞因子異常，且基線的細(xì)胞因子水平可預(yù)測藥物療效第74頁,共103頁，2024年2月25日，星期天CortisolandCytokinesinChronicandTreatment-ResistantPatientswithSchizophrenia:AssociationwithPsychopathologyandResponsetoAntipsychotics(Zhang,Zhouetal,Neuropsychopharmacology2005)未服抗精神病藥物的患者細(xì)胞因子的改變與其HPA軸功能紊亂相關(guān)，且經(jīng)過藥物治療改善后這些改變趨于正常，提示這些改變是癥狀相關(guān)的第75頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Tumournecrosisfactoralphapolymorphism(-1031T/C)isassociatedwithageofonsetofschizophrenia.(Zhangetal,MolecularPsychiatry2005)腫瘤壞死因子－alpha基因11031T/C多態(tài)性與早發(fā)型精神分裂癥有關(guān)第76頁,共103頁，2024年2月25日，星期天其他相關(guān)論文第77頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第78頁,共103頁，2024年2月25日，星期天免疫調(diào)節(jié)劑治療精神分裂癥的研究接受利培酮治療的首發(fā)精神分裂癥celecoxib增效作用的雙盲對照研究Adouble-blind,Placebo-controlledtrialofcelecoxibaddedtorisperidoneintreatment-na?ve,Firstepisodepatientswithschizophrenia(Grant:03T-459)，2003～2006;青蒿素對精神分裂癥的增效作用研究Adouble-blind,placebo-controlledtrialofartemisininaddedtorisperidoneintreatment-na?ve,firstepisodepatientswithschizophrenia(Grant#:05T-726)，2006～2009.第79頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第80頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第81頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第82頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第83頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第84頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第85頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第86頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第87頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第88頁,共103頁，2024年2月25日，星期天1、YLTan,DFZhou,XYZhang.Decreasedplasmabrain-derivedneurotrophicfactorlevelsinschizophrenicpatientswithtardivedyskinesia:associationwithdyskineticmovements.SchizophreniaResearch,2005,74(2-3):176-183.（IF=4.072，2003）2、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.DecreasedBDNFinserumofpatientswithchronicschizophreniaonlong-termtreatmentwithantipsychatics,NeuroscienceLetters,2005,382(6):27-32.（IF=1.996，2003）3、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.AssociationbetweentheBDNFC270Tpolymorphismandnegativesymptomsofschizophrenia.SchizophreniaResearch.2005,77:355-356.（IF=4.072，2003）4、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.EffrctoftheBDNFVal66Metgenotypeonepisoticmemoryinschizophrenia.SchizophreniaResearch.2005(inpress).（IF=4.072，2003）第89頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5、譚云龍，周東豐，張向陽等．遲發(fā)性運(yùn)動障礙患者血漿超氧化物歧化酶、過氧化化氫酶、谷胱苷肽過氧化物酶活性及丙二醛水平的改變．中華精神科雜志，2005，38（3）：166－168．

6、譚云龍，周東豐，鄒義壯等．遲發(fā)性運(yùn)動障礙患者血清泌乳素濃度分析．中國心理衛(wèi)生雜志，2005,19（7）：463－466．7、譚云龍，周東豐，鄒義壯．維生素E對遲發(fā)性運(yùn)動障礙模型大鼠的影響．中華精神科雜志，2004，37（3）：179–181.8、譚云龍，周東豐，鄒義壯．精神分裂癥遲發(fā)性運(yùn)動障礙患者BDNF研究．中國神經(jīng)精神疾病雜志，2004，30（5）：332-334.第90頁,共103頁，2024年2月25日，星期天9、譚云龍，曹連元，周東豐．柴胡桃仁湯對遲發(fā)性運(yùn)動障礙大鼠的治療作用．中國臨床康復(fù)，2004，19（8）：3840－3842.10、譚云龍，曹連元，周東豐．遲發(fā)性運(yùn)動障礙的自由基研究新進(jìn)展．國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊，2003，30（1）：48-51.13、譚云龍，周東豐，鄒義壯．抑郁癥、強(qiáng)迫癥、腦腫瘤患者威斯康星卡片分類測驗(yàn)操作比較．中國心理衛(wèi)生雜志，2003,17（9）:617-619.17、劉翠文，譚云龍，周東豐等．伴發(fā)與非伴發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動障礙慢性精神分裂癥患者認(rèn)知狀況的比較分析．中國神經(jīng)精神病雜志,2005,31（5）：