精神分裂癥病理機制的研究進展

關于精神分裂癥病理機制的研究進展基本病理機制神經(jīng)發(fā)育異常神經(jīng)傳遞異常神經(jīng)退行性變第2頁,共103頁，2024年2月25日，星期天有關發(fā)育異常遺傳和環(huán)境相互作用遺傳方式尚不清楚，多基因遺傳可能性大第3頁,共103頁，2024年2月25日，星期天abnormalgeneINHERITEDDISEASE100%willdeveloptheinheriteddisease(classicalautosomaldominantpattern)4-1StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)abnormalgeneproduct第4頁,共103頁，2024年2月25日，星期天RISKFACTOR1anenzymeistoosloweversincebirthsoitishardtometabolizeneurotransmitterswhenreleaseisveryfastRISKFACTOR2someneuronsmigratedtoofarduringdevelopmentinuteroRISKFACTOR3someofthewrongsynapseswereeliminatedinadolescenceRISKFACTOR4nervesfiretoofastwhenyouseeyourmother1-3areinheritedgenetic“hits”-4&5areenvironmental“hits”expressedthroughabnormalgeneticresponsesRISKFACTOR5nervesfiretoofastwhenyoutake“speed”4-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第5頁,共103頁，2024年2月25日，星期天LIFEEVENTSFILTERpersonality/copingskillsgeneticvulnerabilityfactorsfordepression4-3StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第6頁,共103頁，2024年2月25日，星期天evenifyouinheritthegeneforSchizophrenia,thechancesofwhetherornotyoudevelopthediseasemaybeaffectedbyoutsidefactorsbadchildhooddivorcevirusortoxinschizophrenia4-4StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第7頁,共103頁，2024年2月25日，星期天MINORSTRESSORS(DNAwithpredispositionforschizophrenia--highlybiologicallydetermined)SCHIZOPHRENIAMODERATESTRESSORS(DNAwithpredispositionfordepression--moderatelybiologicallydetermined)DEPRESSIONMAJORSTRESSORS(“normal”DNA)PTSD4-5StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第8頁,共103頁，2024年2月25日，星期天發(fā)育異常的表現(xiàn)選擇異常遷移異常突觸連接異常第9頁,共103頁，2024年2月25日，星期天goodneuronalselection=healthyneuron=defectiveneuronbadneuronalselection4-6選擇異常第10頁,共103頁，2024年2月25日，星期天badmigrationgoodmigration4-7遷移異常第11頁,共103頁，2024年2月25日，星期天normalDNAnormalDNA第12頁,共103頁，2024年2月25日，星期天正確連線第13頁,共103頁，2024年2月25日，星期天abnormalDNAabnormalDNA第14頁,共103頁，2024年2月25日，星期天錯誤連線4-9StahlSM,Essentialsychopharmacology(2000)第15頁,共103頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)傳遞異常的表現(xiàn)第16頁,共103頁，2024年2月25日，星期天hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaaDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第17頁,共103頁，2024年2月25日，星期天mesolimbicpathway10-8StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第18頁,共103頁，2024年2月25日，星期天mesolimbicoveractivity=positivesymptomsofpsychosis10-9StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第19頁,共103頁，2024年2月25日，星期天meso-corticalpathway10-10StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第20頁,共103頁，2024年2月25日，星期天primarydopaminedeficiencyD2receptorblockadesecondarydopaminedeficiencymesocorticalpathwayincreaseinnegativesymptoms10-11StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第21頁,共103頁，2024年2月25日，星期天nigrostriatalpathway第22頁,共103頁，2024年2月25日，星期天tuberoinfundibularpathway第23頁,共103頁，2024年2月25日，星期天positivesymptomspsychoticdepressionbipolarchildhoodpsychoticillnessesschizo-affectiveAlzheimer’s10-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第24頁,共103頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥的治療機制經(jīng)典抗精神病藥物－純D2受體阻斷劑SDA－DA2/5TH2受體阻斷劑多受體機制藥物DA穩(wěn)定劑第25頁,共103頁，2024年2月25日，星期天D2pureD2blocker11-1經(jīng)典抗精神病藥物第26頁,共103頁，2024年2月25日，星期天pureD2blocker11-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第27頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Increaseinnegativesymptoms11-3StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Mesocorticalpathway第28頁,共103頁，2024年2月25日，星期天EPSs11-4StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Nigrostriatalpathway第29頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Blockadeofreceptorsinthenigrostriataldopaminepathwaycausesthemtoup-regulateThisup-regulationmayleadtotardivedyskinesia11-5StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第30頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Prolactinlevelsrise11-6StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Tuberoinfundibularpathway第31頁,共103頁，2024年2月25日，星期天H1M1D21conventionalantipsychoticdrug11-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第32頁,共103頁，2024年2月25日，星期天constipationLAXATIVEblurredvisiondrymouthdrowsiness11-8StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)M1INSERTED第33頁,共103頁，2024年2月25日，星期天=acetylcholine=dopamine11-9StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第34頁,共103頁，2024年2月25日，星期天=D2blocker11-10StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第35頁,共103頁，2024年2月25日，星期天=anticholinergic11-11StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第36頁,共103頁，2024年2月25日，星期天H1INSERTED11-12StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)drowsinessweightgain第37頁,共103頁，2024年2月25日，星期天drowsinessdecreasedbloodpressuredizziness11-13StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)1INSERTED第38頁,共103頁，2024年2月25日，星期天1D2haloperidol11-15第39頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT2AD2SDA11-16SDA第40頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT7125HT2AD2risperidone11-39StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第41頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT-DAInteractions11-17StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)Substantianigraraphenucleusbrakebrake第42頁,共103頁，2024年2月25日，星期天conventionalantipsychoticcaudatenucleus11-25StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第43頁,共103頁，2024年2月25日，星期天serotonin-dopamineantagonistcaudatenucleus11-26StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第44頁,共103頁，2024年2月25日，星期天conventionalantipsychoticCortex11-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第45頁,共103頁，2024年2月25日，星期天serotonin-dopamineantagonistCortex11-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第46頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT75HT65HT35HT2C5HT1AM1H112D1D3D45HT2AD2clozapine11-37多受體機制藥物第47頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT65HT35HT2CM1H11D1D3D45HT2AD2olanzapine11-40StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第48頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5HT75HT6H1125HT2AD2quetiapine11-41StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第49頁,共103頁，2024年2月25日，星期天AreAntipsychoticswithMultipleTherapeuticMechanismsBetterthanSelectiveDopamine2Antagonists?11-35StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)multiplemechanisms=sideeffectschlorpromazinesingleselectivemechanisms=lossofsideeffectsHaloperidolmultipletherapeuticmechanisms=improvedefficacyclozapineSDArisperidonequetiapineolanzapine第50頁,共103頁，2024年2月25日，星期天DA部分激動劑或DA穩(wěn)定劑

第51頁,共103頁，2024年2月25日，星期天hypothalamusdcNucleusaccumbensTegmentumbSubstantianigraBasalGangliaaDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第52頁,共103頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥的多巴胺假說

高多巴胺通路低多巴胺通路

陽性癥狀陰性癥狀第53頁,共103頁，2024年2月25日，星期天多巴胺部分激動的原理對于多巴胺功能失調(diào)理想的治療

-降低中腦邊緣通路的多巴胺活性

-

增強中腦皮質(zhì)通路的多巴胺活性

-

不影響結(jié)節(jié)漏斗部通路和黑質(zhì)紋狀體通路第54頁,共103頁，2024年2月25日，星期天agonistanxiolyticsedativehypnoticmusclerelaxantanticonvulsantamnesticdependencypartialagonistanxiolyticonlyantagonistnoclinicaleffectpartialinverseagonistpromnestic(memoryenhancing)anxiogenicinverseagonistpromnesticanxiogenicpro-convulsant8-25StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第55頁,共103頁，2024年2月25日，星期天FULLAGONIST--lightisatitsbrightest3-15StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第56頁,共103頁，2024年2月25日，星期天PARTIALAGONIST--lightisdimmedbutstillshining3-16StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第57頁,共103頁，2024年2月25日，星期天NOAGONIST--lightisoff3-17StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第58頁,共103頁，2024年2月25日，星期天PARTIALAGONIST--lightisdimmedbutstillshining3-16StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第59頁,共103頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)退行性變凋亡和壞死第60頁,共103頁，2024年2月25日，星期天“pruning”outofcontrolAdiseasemayletthenormalprocessofpruninggetoutofcontrol.Thediseasecancausetheneurontobe“prunedtodeath.”4-22DA過度傳遞引起細胞凋亡第61頁,共103頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)退行性變－－細胞死亡GABA神經(jīng)元發(fā)育不足，谷氨酸神經(jīng)元過渡釋放先天因素和后天因素導致免疫過度激活神經(jīng)過度興奮的毒性作用鈣離子大量內(nèi)流自由基大量生成細胞死亡第62頁,共103頁，2024年2月25日，星期天abnormalgeneproduct10-18StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第63頁,共103頁，2024年2月25日，星期天overexcitationduetoglutamate10-27StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第64頁,共103頁，2024年2月25日，星期天excesscalciumactivatesenzyme10-28StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第65頁,共103頁，2024年2月25日，星期天enzymeproducesfreeradicaltheendisnear10-29StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第66頁,共103頁，2024年2月25日，星期天freeradicalsbegindestroyingthecell10-30StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第67頁,共103頁，2024年2月25日，星期天finally,freeradicalsdestroythecell10-31StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)第68頁,共103頁，2024年2月25日，星期天10-20StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)apoptosis/necrosis100%50%015204060第69頁,共103頁，2024年2月25日，星期天精神分裂癥治療藥物治療，主要改變傳遞異常，不能改變發(fā)育異常和阻斷退行性變針對退行性變的非抗精神病藥物治療免疫調(diào)節(jié)劑自由基俘獲劑或清除劑非藥物治療第70頁,共103頁，2024年2月25日，星期天免疫異常和免疫調(diào)節(jié)劑治療既往研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥免疫過度激活第71頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Decreasedproductionofinterleukin-2(IL-2),IL-2secretingcellsandCD4+cellsinmedication-freepatientswithschizophrenia

(Zhang,Zhouetal,JournalofPsychiatricResearch2002)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在IL-2產(chǎn)物生成降低，與T細胞數(shù)目減少，IL-2分泌減少有關第72頁,共103頁，2024年2月25日，星期天

Elevatedinterleukin-2,interleukin-6andinterleukin-8serumlevelsinneuroleptic-freeschizophrenia:associationwithpsychopathology(Zhang,Zhouetal,SchizophreniaResearch2002)研究進一步發(fā)現(xiàn)未服抗精神病藥物的不同亞型精神分裂癥患者細胞因子改變不同第73頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Changesinseruminterleukin-2,-6,and-8levelsbeforeandduringtreatmentwithrisperidoneandhaloperidol:relationshiptooutcomeinschizophrenia(Zhang,Zhouetal,JournalofClinicalPsychiatry2004)典型和非典型抗精神病藥物均部分改善精神分裂癥患者的細胞因子異常，且基線的細胞因子水平可預測藥物療效第74頁,共103頁，2024年2月25日，星期天CortisolandCytokinesinChronicandTreatment-ResistantPatientswithSchizophrenia:AssociationwithPsychopathologyandResponsetoAntipsychotics(Zhang,Zhouetal,Neuropsychopharmacology2005)未服抗精神病藥物的患者細胞因子的改變與其HPA軸功能紊亂相關，且經(jīng)過藥物治療改善后這些改變趨于正常，提示這些改變是癥狀相關的第75頁,共103頁，2024年2月25日，星期天Tumournecrosisfactoralphapolymorphism(-1031T/C)isassociatedwithageofonsetofschizophrenia.(Zhangetal,MolecularPsychiatry2005)腫瘤壞死因子－alpha基因11031T/C多態(tài)性與早發(fā)型精神分裂癥有關第76頁,共103頁，2024年2月25日，星期天其他相關論文第77頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第78頁,共103頁，2024年2月25日，星期天免疫調(diào)節(jié)劑治療精神分裂癥的研究接受利培酮治療的首發(fā)精神分裂癥celecoxib增效作用的雙盲對照研究Adouble-blind,Placebo-controlledtrialofcelecoxibaddedtorisperidoneintreatment-na?ve,Firstepisodepatientswithschizophrenia(Grant:03T-459)，2003～2006;青蒿素對精神分裂癥的增效作用研究Adouble-blind,placebo-controlledtrialofartemisininaddedtorisperidoneintreatment-na?ve,firstepisodepatientswithschizophrenia(Grant#:05T-726)，2006～2009.第79頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第80頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第81頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第82頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第83頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第84頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第85頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第86頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第87頁,共103頁，2024年2月25日，星期天第88頁,共103頁，2024年2月25日，星期天1、YLTan,DFZhou,XYZhang.Decreasedplasmabrain-derivedneurotrophicfactorlevelsinschizophrenicpatientswithtardivedyskinesia:associationwithdyskineticmovements.SchizophreniaResearch,2005,74(2-3):176-183.（IF=4.072，2003）2、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.DecreasedBDNFinserumofpatientswithchronicschizophreniaonlong-termtreatmentwithantipsychatics,NeuroscienceLetters,2005,382(6):27-32.（IF=1.996，2003）3、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.AssociationbetweentheBDNFC270Tpolymorphismandnegativesymptomsofschizophrenia.SchizophreniaResearch.2005,77:355-356.（IF=4.072，2003）4、YLTan,DFZhou,LYCao,YZZou,XYZhang.EffrctoftheBDNFVal66Metgenotypeonepisoticmemoryinschizophrenia.SchizophreniaResearch.2005(inpress).（IF=4.072，2003）第89頁,共103頁，2024年2月25日，星期天5、譚云龍，周東豐，張向陽等．遲發(fā)性運動障礙患者血漿超氧化物歧化酶、過氧化化氫酶、谷胱苷肽過氧化物酶活性及丙二醛水平的改變．中華精神科雜志，2005，38（3）：166－168．

6、譚云龍，周東豐，鄒義壯等．遲發(fā)性運動障礙患者血清泌乳素濃度分析．中國心理衛(wèi)生雜志，2005,19（7）：463－466．7、譚云龍，周東豐，鄒義壯．維生素E對遲發(fā)性運動障礙模型大鼠的影響．中華精神科雜志，2004，37（3）：179–181.8、譚云龍，周東豐，鄒義壯．精神分裂癥遲發(fā)性運動障礙患者BDNF研究．中國神經(jīng)精神疾病雜志，2004，30（5）：332-334.第90頁,共103頁，2024年2月25日，星期天9、譚云龍，曹連元，周東豐．柴胡桃仁湯對遲發(fā)性運動障礙大鼠的治療作用．中國臨床康復，2004，19（8）：3840－3842.10、譚云龍，曹連元，周東豐．遲發(fā)性運動障礙的自由基研究新進展．國外醫(yī)學精神病學分冊，2003，30（1）：48-51.13、譚云龍，周東豐，鄒義壯．抑郁癥、強迫癥、腦腫瘤患者威斯康星卡片分類測驗操作比較．中國心理衛(wèi)生雜志，2003,17（9）:617-619.17、劉翠文，譚云龍，周東豐等．伴發(fā)與非伴發(fā)遲發(fā)性運動障礙慢性精神分裂癥患者認知狀況的比較分析．中國神經(jīng)精神病雜志,2005,31（5）：