糖皮質(zhì)激素類藥物再認(rèn)識

關(guān)于糖皮質(zhì)激素類藥物再認(rèn)識12糖皮質(zhì)激素類藥物簡介糖皮質(zhì)激素類藥物發(fā)展史為什么叫糖皮質(zhì)激素？糖皮質(zhì)激素的自我調(diào)節(jié)

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3第2頁,共89頁，2024年2月25日，星期天3糖皮質(zhì)激素類藥物發(fā)展史意大利醫(yī)生首先注意到腎上腺的存在英國醫(yī)生Addison發(fā)現(xiàn)一種怪病，以后被命名為Addison病

Brown-Sequard提出腎上腺是維持動物生命的重要器官

1563年

1855年

1856年第3頁,共89頁，2024年2月25日，星期天4糖皮質(zhì)激素類藥物發(fā)展史腎上腺被魏斯洛正式命名庫欣報告了13例垂體腺瘤患者，稱為庫欣綜合癥Brown-Sequard提出腎上腺是維持動物生命的重要器官去氧皮質(zhì)酮合成成功

1923年

1932年

1938年第4頁,共89頁，2024年2月25日，星期天5糖皮質(zhì)激素類藥物發(fā)展史美國Hench首次應(yīng)用可的松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎獲得成功后Sulzberger等報告使用氫化可的松治療炎癥性皮膚病Reichling及Kligman提出間歇療法減少藥物不良反應(yīng)

1949年

1952年

1961年第5頁,共89頁，2024年2月25日，星期天6糖皮質(zhì)激素類藥物發(fā)展史免疫抑制劑的應(yīng)用沖擊療法腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的濫用及腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的恐怖癥

1970年

1980年

1990~年第6頁,共89頁，2024年2月25日，星期天7為什么叫糖皮質(zhì)激素？首先發(fā)現(xiàn)其具有能調(diào)節(jié)糖代謝的活性第7頁,共89頁，2024年2月25日，星期天8糖皮質(zhì)激素的自我調(diào)節(jié)

第8頁,共89頁，2024年2月25日，星期天9腎上腺皮質(zhì)生物合成糖皮質(zhì)激素的部位球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶第9頁,共89頁，2024年2月25日，星期天10糖皮質(zhì)激素合成、分泌的調(diào)控方式下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)（束狀帶）-：負(fù)反饋調(diào)節(jié)+：正反饋調(diào)節(jié)第10頁,共89頁，2024年2月25日，星期天11糖皮質(zhì)激素類藥物構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)第11頁,共89頁，2024年2月25日，星期天12Cortisone可的松Hydrocortisone氫化可的松CortisolPrednisone潑尼松Prednisolone潑尼松龍Fluocinolone氟輕松地塞米松H第12頁,共89頁，2024年2月25日，星期天13藥代動力學(xué)及不同藥物特點第13頁,共89頁，2024年2月25日，星期天14強的松龍強的松氫化可的松可的松252052008計量換算（mg）曲安西龍甲強龍地塞米松倍他米松氯地米松0.50.754第14頁,共89頁，2024年2月25日，星期天15強的松龍強的松氫化可的松可的松0.813.52008抗炎作用曲安西龍甲強龍地塞米松倍他米松氯地米松40305第15頁,共89頁，2024年2月25日，星期天16強的松龍強的松氫化可的松可的松+++++2008鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)曲安西龍甲強龍地塞米松倍他米松氯地米松------第16頁,共89頁，2024年2月25日，星期天17強的松龍強的松氫化可的松可的松30902002008血漿半衰期（分鐘）曲安西龍甲強龍地塞米松倍他米松--100~30030060180第17頁,共89頁，2024年2月25日，星期天18糖皮質(zhì)激素類藥物濫用表現(xiàn)抗生素糖皮質(zhì)激素維生素“臨床三素”第18頁,共89頁，2024年2月25日，星期天19美國仙丹第19頁,共89頁，2024年2月25日，星期天20第20頁,共89頁，2024年2月25日，星期天21第21頁,共89頁，2024年2月25日，星期天22糖皮質(zhì)激素類藥物濫用表現(xiàn)解熱藥當(dāng)作抗生素用于慢性疾病局部治療民間偏方預(yù)防輸液反應(yīng)第22頁,共89頁，2024年2月25日，星期天23●治療腰痛-------------●治療哮喘-------------肺間質(zhì)病●治療COPD----------案例一民間偏方案例二案例三第23頁,共89頁，2024年2月25日，星期天24●患者，女，18歲，孕20周，因“發(fā)熱，咳嗽”15天入院?！裨\斷：淋巴瘤案例四退熱藥第24頁,共89頁，2024年2月25日，星期天25●患者，男，9歲，因“皮診，全身搔癢”2天入院?！裨\斷：過敏性皮炎案例五局部治療第25頁,共89頁，2024年2月25日，星期天26糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥糖皮質(zhì)激素變態(tài)性皮膚病蕁麻疹藥疹過敏性休克結(jié)締組織病紅斑狼瘡皮肌炎干燥綜合癥銀屑病大皰性皮膚病天皰瘡第26頁,共89頁，2024年2月25日，星期天27糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥糖皮質(zhì)激素消化系統(tǒng)疾病呼吸疾病腎臟疾病心血管疾病第27頁,共89頁，2024年2月25日，星期天28糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥糖皮質(zhì)激素兒科疾病內(nèi)分泌疾病血液病骨科疾病第28頁,共89頁，2024年2月25日，星期天29糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥糖皮質(zhì)激素器官移植神經(jīng)外科眼科婦產(chǎn)科第29頁,共89頁，2024年2月25日，星期天30糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥糖皮質(zhì)激素器官移植神經(jīng)外科眼科SARS第30頁,共89頁，2024年2月25日，星期天31糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)第31頁,共89頁，2024年2月25日，星期天32面部、鼻粘摸、眼瞼腫脹，蕁麻疹，胸悶，氣短，喘鳴等過敏反應(yīng)第32頁,共89頁，2024年2月25日，星期天33表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多毛、痤瘡、低血鉀、肌肉萎縮無力、浮腫、高血壓、高血脂、糖尿、易受感染及骨質(zhì)疏松等，一般不需特殊治療，必要時加用對癥性治療措施?？率暇C合征第33頁,共89頁，2024年2月25日，星期天34第34頁,共89頁，2024年2月25日，星期天35第35頁,共89頁，2024年2月25日，星期天36醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全惡心、嘔吐低血糖低血鈉低血氯高血鉀心律不齊低血壓第36頁,共89頁，2024年2月25日，星期天37撤藥方案長療程者需緩慢減藥潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10~14日減少潑尼松5mg/d的劑量潑尼松30mg/d×2周者，可以每3~5日減少潑尼松5mg/d的劑量短療程者可快速減藥地塞米松治療者比潑尼松較減藥停藥困難第37頁,共89頁，2024年2月25日，星期天38常見有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及結(jié)核病灶的擴散激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險性愈高一般來說，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機體抗感染的免疫功能長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素使機體防御機能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U散誘發(fā)和加重感染第38頁,共89頁，2024年2月25日，星期天39同時，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低但是，在風(fēng)濕病抗炎鎮(zhèn)痛時，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥消化性潰瘍是激素常見的不良反應(yīng)之一，與劑量有關(guān)由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力誘發(fā)和加重潰瘍第39頁,共89頁，2024年2月25日，星期天40骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折只要長期使用糖皮質(zhì)激素，不論劑量大小，均應(yīng)常規(guī)補充鈣鹽及維生素D制劑，必要時加用二磷酸鹽制劑特別是兒童和絕經(jīng)期婦女，即使用小劑量也易引起骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄、用量及使用時間有關(guān)第40頁,共89頁，2024年2月25日，星期天41無菌性骨壞死骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略，核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部，其次是髖、肩、膝、腕骨等處地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死第41頁,共89頁，2024年2月25日，星期天42●患者，男，因銀屑病于五年前服用糖皮質(zhì)激素案例六股骨頭壞死第42頁,共89頁，2024年2月25日，星期天43對生殖功能的影響12糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因為月經(jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復(fù)妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對胎兒的影響問題仍有爭論。一般認(rèn)為，潑尼松不易通過胎盤屏障，如果劑量≯30mg/d，對胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會對胎兒的發(fā)育有影響第43頁,共89頁，2024年2月25日，星期天44對兒童生長發(fā)育的影響因此對于兒童自身免疫性疾病的治療，需要注意避免過分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標(biāo)準(zhǔn)大劑量激素（如每日潑尼松1mg/kg體重）治療后，立即停止長高糖皮質(zhì)激素影響兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的第44頁,共89頁，2024年2月25日，星期天45兒童生長發(fā)育的問題科學(xué)的臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期的細(xì)胞（骨髓和生殖細(xì)胞），而對靜止期的細(xì)胞并不敏感。兒童卵巢尚未發(fā)育排卵，仍處在靜止期，因此對環(huán)磷酰胺的耐受性更佳認(rèn)為女孩卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，因此對重癥的兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長期靠激素維持，反而導(dǎo)致生長發(fā)育障礙不少臨床醫(yī)生采用一種“樸素的臨床思維”治療兒童風(fēng)濕病第45頁,共89頁，2024年2月25日，星期天46行為與精神異常123過去的文獻認(rèn)為，有精神異常病史的患者使用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致其復(fù)發(fā)即使無精神病史者也可因糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)精神異常其表現(xiàn)為多方面的，如神經(jīng)質(zhì)、情緒異常乃至抑郁-躁狂或精神分裂第46頁,共89頁，2024年2月25日，星期天47

糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了半個多世紀(jì)，是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了各自的激素用藥習(xí)慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常泛濫。而且在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問題。因此，激素的臨床運用，雖然不是一個新穎的問題，卻是一個值得討論的話題。第47頁,共89頁，2024年2月25日，星期天48問題1一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5mg/kg的病人，有3種用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰是誰非嗎？第48頁,共89頁，2024年2月25日，星期天49問題2

潑尼松10mgq.d（8Am）與地塞米松1.5mgq.d（8Am）一樣嗎？第49頁,共89頁，2024年2月25日，星期天50問題3一位需要靜脈注射激素的病人，是用地塞米松8mg，還是用甲基潑尼松龍40mg？第50頁,共89頁，2024年2月25日，星期天51問題4每月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對嗎？第51頁,共89頁，2024年2月25日，星期天52DBCA藥物選擇給藥療程給藥頻次給藥時間E撤藥方案糖皮質(zhì)激素類藥物臨床合理應(yīng)用第52頁,共89頁，2024年2月25日，星期天53藥物選擇短效中效長效超長效復(fù)方激素泰必治康寧克通A得保松可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼松龍地塞米松倍他米松第53頁,共89頁，2024年2月25日，星期天54長效激素——地塞米松1

抗炎效力強，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松“皮膚鴉片”

第54頁,共89頁，2024年2月25日，星期天55長效激素——地塞米松2而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，選用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲基潑尼松龍，而不是地塞米松第55頁,共89頁，2024年2月25日，星期天56中效激素：潑尼松甲基潑尼松龍

1其中潑尼松是前體藥，進入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性第56頁,共89頁，2024年2月25日，星期天57中效激素：潑尼松甲基潑尼松龍

2對于肝功能正常者，可選用潑尼松；而肝功能嚴(yán)重受損害者，則需選用潑尼松龍或甲基潑尼松龍第57頁,共89頁，2024年2月25日，星期天58中效激素：潑尼松甲基潑尼松龍3對于自身免疫性疾病，如果需要靜脈注射激素，則應(yīng)選用甲基潑尼松龍第58頁,共89頁，2024年2月25日，星期天59中效激素：潑尼松甲基潑尼松龍4由于注射劑型的甲基潑尼松龍（40mg/支）在國內(nèi)上市的時間甚短，許多臨床醫(yī)生習(xí)慣了使用靜脈注射的地塞米松第59頁,共89頁，2024年2月25日，星期天60中效激素：潑尼松甲基潑尼松龍5為了減少自身免疫性疾病使用激素的遠(yuǎn)期副作用，以及降低日后激素減藥的難度，我們呼吁要將這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣糾正過來第60頁,共89頁，2024年2月25日，星期天61中效激素：潑尼松甲基潑尼松龍6危重的自身免疫性疾?。ㄈ缋钳徫Ｏ螅?，常常需要甲基潑尼松龍沖擊治療，每日劑量500mg~1000mg，靜脈滴注，每個療程3日，然后減為標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激素療法第61頁,共89頁，2024年2月25日，星期天62中效激素：潑尼松甲基潑尼松龍7因此，臨床上治療自身免疫性疾病主要是選用中效激素（潑尼松、甲強龍等），不應(yīng)該選用長效激素（地塞米松等），更不應(yīng)該使用“超長效”激素（康寧克通等）！第62頁,共89頁，2024年2月25日，星期天631臨床上常常遇見一些風(fēng)濕病病人，曾經(jīng)反復(fù)肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達(dá)松超長效及復(fù)方激素第63頁,共89頁，2024年2月25日，星期天642在一些學(xué)術(shù)會議上，也可見到一些肌肉注射泰必治、康寧克通A、曲安奈德、得寶松或利美達(dá)松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡的論文在會上交流第64頁,共89頁，2024年2月25日，星期天653不合理第65頁,共89頁，2024年2月25日，星期天664康寧克通A、曲安奈德等是由去炎松、倍他米松或地塞米松，經(jīng)特殊的技術(shù)處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內(nèi)緩慢釋放，使藥效維持1個月左右第66頁,共89頁，2024年2月25日，星期天675由于每月肌肉注射1次，既方便用藥，又可維持療效，對許多基層醫(yī)院的醫(yī)生具有吸引力第67頁,共89頁，2024年2月25日，星期天686然而，在藥效維持1個月的同時，體內(nèi)激素的生理曲線也被壓平1個月，如果連續(xù)肌肉注射幾次，生理曲線就成了直線，其危害可想而知第68頁,共89頁，2024年2月25日，星期天697泰必治是地塞米松和保泰松的復(fù)方制劑?？癸L(fēng)濕治療的激素應(yīng)選用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一種非甾體抗炎藥，雖有很強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，但由于其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，早已被我國列入淘汰藥品。國產(chǎn)的保泰松早被勒令淘汰，有何理由繼續(xù)使用進口的保泰松。因此，反復(fù)注射泰必治無疑是不明智的選擇第69頁,共89頁，2024年2月25日，星期天70雖然對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療保泰松。短效激素（可的松、氫化可的松）第70頁,共89頁，2024年2月25日，星期天71給藥療程1當(dāng)一個病人確實需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長第71頁,共89頁，2024年2月25日，星期天72給藥療程2如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用第72頁,共89頁，2024年2月25日，星期天73給藥療程3但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等第73頁,共89頁，2024年2月25日，星期天74給藥療程4對于這些長療程的激素使用者，需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸第74頁,共89頁，2024年2月25日，星期天75給藥療程5否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險第75頁,共89頁，2024年2月25日，星期天76如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松Tid給藥頻次第76頁,共89頁，2024年2月25日，星期天77如果計劃較長時間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應(yīng)該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服潑尼松Qd給藥頻次第77頁,共89頁，2024年2月25日，星期天78將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差Qod給藥頻次第78頁,共89頁，2024年2月25日，星期天79在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松不主張在治療初期應(yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用Tid-Qd-Qod給藥頻次第79頁,共89頁，2024年2月25日，星期天80給藥時間第80頁,共89頁，2024年2月25日，星期天81糖皮質(zhì)激素合成、分泌的調(diào)控方式下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)（束狀帶）-：負(fù)反饋調(diào)節(jié)+：正反饋調(diào)節(jié)第81頁,共89頁，2024年2月25日，星期天82ACTHGCS睡眠內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律清晨是內(nèi)源性ACTH及GCS分泌高峰，外源性GCS給藥應(yīng)與此吻合，以減少皮質(zhì)抑制的發(fā)生第82頁,共89頁，2024年2月25日，星期天83常用糖皮質(zhì)激素藥動學(xué)特性比較*G.Delespesse,Corticotherapy血漿17-羥類固醇ug