特發(fā)性IPF肺纖維化治療展望

關(guān)于特發(fā)性IPF肺纖維化治療展望正確的治療在于正確的診斷第2頁,共54頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)今對IPF的共識彌漫性肺疾病(DPLD或ILD)

≠

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)間質(zhì)性肺炎≠特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎≠特發(fā)性肺纖維化(IPF)UIP/IPF，但是UIP病理表現(xiàn)不限于IPF第3頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DPLD混亂的名稱DPLD彌漫性間質(zhì)性肺?。ˋTS專家共識）ILD間質(zhì)性肺?。ǖ?3版希氏內(nèi)科學(xué)2008）DLD彌漫性肺?。ǖ?版呼吸內(nèi)科學(xué)2008）疾病侵犯部位：彌漫，雙側(cè)異質(zhì)性：多種多樣有別于：氣道病，感染性疾病，腫瘤性病，血管性疾病……..第4頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DPLDDPLD的分類也是眾說紛紜，2000年發(fā)表的歐美專家共識是大多數(shù)人的認(rèn)識一般說來：不是急性，不是腫瘤，不是一般生物源性感染第5頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DPLD≠IIP第7頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DPLD間質(zhì)性肺炎≠IIP第8頁,共54頁，2024年2月25日，星期天舉例1藥物相關(guān)-胺碘酮施舉紅等，胺碘酮致肺損傷的臨床病理分析中華結(jié)核和呼吸雜志2006，35：394第9頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共54頁，2024年2月25日，星期天舉例3結(jié)節(jié)病第11頁,共54頁，2024年2月25日，星期天

慢性外源性過敏性肺泡炎-HP第12頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DPLD-IIPIPF不等于

NSIPCOPDIPRBILDLIP第13頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DPLD-IIPUIP不等于特發(fā)性肺纖維化第14頁,共54頁，2024年2月25日，星期天UIP/IPFCRP的有機結(jié)合是正確診斷的必要而正確診斷是正確治療的基礎(chǔ)第15頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF現(xiàn)狀診斷不足–有之過度診斷–同樣存在不恰當(dāng)?shù)闹委熗瑯咏o患者帶來痛苦第16頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF診斷共識主要指標(biāo)排除其它已知原因的間質(zhì)性肺疾病異常肺功能結(jié)果HRCT顯象示：雙肺基底部網(wǎng)狀異常改變經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）或支氣管肺泡灌洗液結(jié)果均，無組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)改變支持其它疾病診斷AmRespCritCareMed.2000;161:646-664第17頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF診斷共識說明：（1）肺活檢顯示UIP的組織病理學(xué)改變（2）排除其它間質(zhì)性肺病，如藥物所致，環(huán)境接觸，膠原結(jié)締組織病等（3）肺功能異常改變（4）影像學(xué)異常（5）當(dāng)無肺活檢時需有4條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少3條次要標(biāo)準(zhǔn)第18頁,共54頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF的治療第20頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療藥物治療抗炎癥性藥物：皮質(zhì)類固醇，效果不滿意抗纖維化藥物：目前學(xué)界熱切探索的目標(biāo)

N乙酰半胱氨酸（福露詩，易維適….)

其他已曾被臨床應(yīng)用但效果欠佳：

INF-gamma,免疫抑制劑，秋水仙堿，雷公藤甙……

正在開發(fā)和研究的新途徑和新藥：很多，如吡非尼酮,酪氨酸激酶抑制劑….第21頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療非藥物治療器官移植-單肺或雙肺移植胚胎，間充質(zhì)或其他體細(xì)胞移植第22頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IFIGENIAstudy“Studyoftheeffects

ofhigh-doseN-acetylcysteine(NAC)

inidiopathicpulmonaryfibrosis”IdiopathicpulmonaryFibrosis

InternationalGroup

ExploringNACIAnnualDemedtsetal.,NEJM2005第23頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IFIGENIAhypothesis“TreatmentofIPF

withprednisoneandazathioprine

plusNAC

hasabettereffectonFVCandDlco

thanwithprednisoneandazathioprine

plusplacebo”Demedtsetal.,NEJM2005第24頁,共54頁，2024年2月25日，星期天N-acetylcysteineinIPFVitalcapacity(%pred.)Months0612-0.1-0.2第25頁,共54頁，2024年2月25日，星期天DL,CO(%pred.)MonthsMonths0661212p=0.00300-8Demedtsetal.,NEJM2005第26頁,共54頁，2024年2月25日，星期天NAC治療IPF安全，副作用不大部分患者維持一定時間的穩(wěn)定未能防止急性加重的發(fā)生明確適應(yīng)癥，探求合宜的劑量提高其療效第27頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療Cat.No.ProductName1093PirfenidoneChemicalName:5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone

第28頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療吡非尼酮是一種口服具有活性的小分子藥物，它能夠抑制膠原的合成，減少多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞的繁殖及其相應(yīng)細(xì)胞因子的興奮作用。主要藥效學(xué)實驗結(jié)果顯示，該藥具有良好的抗肺纖維化作用。我們的實驗室結(jié)果顯示，吡非尼酮可以明顯抑制體外成纖維細(xì)胞的增殖，從而減少膠原纖維的生成。動物急性毒性試驗表明：小鼠灌胃給藥的LD50為1112.4mg/kg。動物長期毒性研究結(jié)果表明未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品使用較為安全第29頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療由于基礎(chǔ)研究的進展，許多學(xué)者認(rèn)為IPF是肺上皮細(xì)胞受損后，成纖維細(xì)胞過度增生，導(dǎo)致肺內(nèi)膠原過度沉積的結(jié)果。從抑制肺內(nèi)膠原纖維過度生成入手，對IPF進行干預(yù)治療。應(yīng)當(dāng)是一條合理的途徑第30頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療臨床研究的背景資料RaghuG,JohnsonWC,LockhartD,etal.Treatmentofidiopathicpulmonaryfibrosiswithanewantifibroticagent,pirfenidone:resultsofaprospective,open-labelphaseIIstudy.AmJRespirCritCareMed.1999;159(4Pt1):1061-1069.第31頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療AzumaA,NukiwaT,TsuboiE,etal.Doubleblind,placebo-controlledtrialofpirfenidoneinpatientswithidiopathicpulmonaryfibrosis.AmJRespirCritCareMed.2005;171(9):1040-1047SelmanM,CarlosEG,AdrianS,etal.ADouble-blind,MulticenterStudyComparingPirfenidoneandPrednisoneforModerate-to-SeverePulmonaryFibrosis.Chest.2003;124(4):S116.第32頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療日前日本鹽野義公司已經(jīng)完成了治療IPF的Ⅲ期臨床試驗。據(jù)2008年4月美國胸科學(xué)會的學(xué)術(shù)會議介紹：入選的患者隨機接受吡非尼酮或安慰劑治療，52周后，163例給藥的患者與104例服用安慰劑的患者相比，其肺活量較為穩(wěn)定。吡非尼酮的主要副作用為日光性皮炎和食欲下降。第33頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療幾乎在同期，（2005-2008年）國內(nèi)也在上海睿新基因技術(shù)有限公司支持下開展了：吡非尼酮膠囊治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的Ⅱa期臨床試驗第34頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療本試驗管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員：康健教授，李振華教授中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李惠萍教授上海市肺科醫(yī)院陳萍教授沈陽軍區(qū)總醫(yī)院代華平教授首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院王思勤教授河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計分析人員：魏朝暉博士泰格醫(yī)藥科技有限公司第35頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療監(jiān)查、稽查情況申辦單位先后委派劉湘麗、周麗、張嶺、張華、馬彥麗、趙瑞、陳學(xué)峰、王曉婷監(jiān)查本試驗，從2006年3月至2008年4月，共進行了145次現(xiàn)場監(jiān)查第36頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療嚴(yán)格按照GCP新藥臨床試驗要求保證每一位入選患者診斷符合要求嚴(yán)格按照方案隨訪和治療3年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：對疾病，對患者，對新藥觀察，對共同合作第37頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療

試驗總體設(shè)計采用隨機、雙盲、多劑量、安慰劑對照、有基礎(chǔ)治療的多中心研究方法。治療組：400mg，tid組，24例

600mg，tid組，24例；安慰劑組（零劑量組）：也分為4粒，tid，12例

6粒，tid，12例治療組和安慰劑組的分配比例為2:2:1:1，采用分層隨機的方法分配病例。觀察時間1年第38頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療-吡非尼酮觀察指標(biāo)療效主要觀察指標(biāo)：肺功能變化(包括動脈血氣分析)

六分鐘步行試驗(6MWT)結(jié)果變化生存率比較療效次要觀察指標(biāo)：試驗期間病人急性加重事件(頻率和嚴(yán)重程度)

臨床癥狀變化（呼吸困難、咳嗽）胸部X線/HRCT所顯示肺間質(zhì)變化情況生活質(zhì)量變化(St.George醫(yī)院呼吸困難問題調(diào)查問卷)安全性指標(biāo)：不良事件生命體征、體格檢查、實驗室檢查第39頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療本試驗管理結(jié)構(gòu)主要研究者：朱元玨教授，徐作軍教授北京協(xié)和醫(yī)院參加研究人員：康健教授，李振華教授中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李惠萍教授上海市肺科醫(yī)院陳萍教授沈陽軍區(qū)總醫(yī)院代華平教授首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院王思勤教授河南省人民醫(yī)院管理人員：吳駿，王漪上海睿星基因技術(shù)有限公司監(jiān)查人員：張嶺，周麗，劉湘麗，張華，馬彥麗，趙瑞，陳學(xué)峰，王曉婷上海睿星基因技術(shù)有限公司統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人：蘇炳華教授泰格醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計分析人員：魏朝暉博士泰格醫(yī)藥科技有限公司第40頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療目的是通過臨床試驗觀察吡非尼酮膠囊對IPF患者肺功能(包括動脈血氣分析)、六分鐘步行試驗(6MWT)、生存率、生活質(zhì)量和X線影像學(xué)的治療效果，以評價吡非尼酮膠囊的安全性和有效性，同時確定最適當(dāng)?shù)呐R床治療劑量。第41頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療受試者評價例數(shù)：72例男61女11平均年齡61.8±7.4歲平均病程23.6±33.1月SGRQ評分為45.6±19.9分CPR呼吸困難評分平均為5.9±3.6分FAS中，除吸煙史外（P<0.05，無臨床意義）治療前各組受試者在年齡、性別、病程、其他吸煙情況、環(huán)境接觸、身高、體重、SGRQ評分、癥狀、各項體征、咳嗽評分和呼吸困難評分等一般情況方面均沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。各組情況詳見表2和表3。第42頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療基線時：平均VC占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為67.7±18.8％；平均FEV1.0占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為72.0±18.0％；平均TLC占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為66.8±14.4％。平均DLco占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為47.1±17.8％。平均DLco/VA占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)為73.0±19.7％。平均PaO2為74.8±11.6mmHg。平均SaO2為94.6±2.3%。

6分鐘步行試驗：試驗前平均即刻SpO2為94.9±2.2%，停止平均即刻SpO287.9±7.2％平均距離為410.7±104.3m。FAS中，治療前各組受試者的肺功能檢查、血氣、影像學(xué)積分及6分鐘步行試驗等各項指標(biāo)沒有統(tǒng)計學(xué)差異。P值均大于0.05。各組情況詳見表4至表6。第43頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療療效評價

表11.1顯示FAS中，受試者治療前后DLco的變化在12個月時較基線的差異三組之間有統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0016。

表11.2顯示結(jié)果與表11.1FAS相似，在PPS中，受試者治療前后DLco的變化在12個月時較基線的差異三組之間有統(tǒng)計學(xué)差異。經(jīng)兩兩比較，這種差異主要來自于安慰劑與600mg治療組之間，P值為0.0084。（表11.1和表11.2見第36和37頁）第44頁,共54頁，2024年2月25日，星期天IPF治療表11.1治療前后DLco的變化（FAS）時間點測量值差值（后－前）三組間比較P值A(chǔ)組B組C組A組B組C組基線N(Missing)23(1)20(3)24(0)Mean

SD9.25±3.418.87±4.678.63±4.36Median(Min-Max)9.72(3.88～16.77)8.57(1.72～19.10)7.55(2.30～18.92)治療第3月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.4123Mean

SD7.45±4.248.11±2.768.78±4.47-1.65±3.88-0.32±4.390.15±3.72Median(Min-Max)6.74(3.86～19.49)8.00(5.16～12.60)9.34(2.53～16.30)-0.87(-11.70～6.59)-0.18(-12.09～9.05)-0.24(-6.07～9.61)治療第6月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.5389Mean

SD6.95±4.517.62±3.468.46±3.96-2.13±4.12-0.65±4.72-0.17±3.73Median(Min-Max)5.44(2.78～16.86)7.10(3.69～13.46)7.31(3.39～16.65)-0.90(-11.70～3.96)-0.76(-13.56～7.82)-0.44(-6.23～11.49)治療第9月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.7164Mean

SD6.62±4.416.14±3.287.51±4.59-2.45±4.86-2.22±5.29-1.12±4.34Median(Min-Max)4.84(2.28～14.94)5.55(2.78～13.52)7.90(2.09～15.89)-2.91(-11.70～8.48)-0.76(-14.57～7.48)-1.16(-8.70～8.54)治療第12月N(Missing)24(0)23(0)24(0)23(1)20(3)24(0)0.0049Mean

SD5.92±5.005.76±3.589.05±3.58-3.14±4.44-2.61±5.360.42±3.45Median(Min-Max)3.90(1.52～15.67)5.25(2.40～13.60)8.19(3.39～17.75)-2.36(-10.48～9.38)-1.69(-15.09～7.07)-0.33(-5.31～11.94)第45頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療DLco％的差異。FAS中各組患者治療前后受試者動脈血DLco％的變化，可見治療12個月時三組間的DLco％較基線的差異有統(tǒng)計學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與600mg組之間（P=0.014）。但在PPS中三組間差異的P值為0.1745，沒有統(tǒng)計學(xué)意義第46頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療治療前后受試者動脈血SaO2的變化治療12個月時三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計學(xué)差異，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0055）PPS分析中各組患者治療前后SaO2的變化，與FAS分析的結(jié)果相似，可見治療12個月時三組間的SaO2較基線的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P值小于0.05。經(jīng)兩兩比較，這種差異來自于安慰劑組與400mg組之間（P=0.0085）。第47頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化三組間在治療12個月時顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，P值為0.0168，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0062。表17.2顯示的是PPS中，治療前后6分鐘行走終止即刻的SpO2變化，三組間在治療12個月時顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，P值為0.0234，這種差異來自400mg治療組與安慰劑組之間，P值為0.0084。第48頁,共54頁，2024年2月25日，星期天吡非尼酮-IPF治療安全性觀察是新藥II期試驗中的最重要的部分安慰劑、400mg和6