胃腸間質瘤診療共識

關于胃腸間質瘤診療共識胃腸間質瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）

的定義：

GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，在生物學行為和臨床表現上可以從良性至惡性，顯示卡哈爾細胞(Cajalcell)分化，大多數病例具有特異的酪氨酸激酶受體c-kit或PDGFＲα（血小板源性生長因子受體）

活化突變。

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Cajal細胞呈網狀結構分布于胃腸道的肌層之間,是胃腸道慢波活動(基本電節(jié)律)的起搏點,類似于心臟竇房結區(qū)的起搏細胞,調節(jié)內臟的運動，參與胃腸道的運動性疾病(如巨結腸病變和胃腸道動力障礙)和胃腸道腫瘤的發(fā)病機制。該細胞是胃腸道中惟一表達c-Kit和CD34的細胞,而胃腸道間質瘤也同時表達上述表型(c-Kit和CD34)。第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天C－KIT:

是一種跨膜生長因子，屬于酪氨酸激酶受體TKR家族的成員，配體為細胞分散因子。C－KIT全長約976個氨基酸，基因定位于第4號染色體長臂上，包含21個外顯子。Besmer等于1986年在健康貓體內首先發(fā)現，1993年將蛋白表達產物C－KIT受體命名為CD117。C－KIT受體發(fā)揮生物學功能包含兩種機制:①與干細胞生長因子(SCF)結合形成二聚體復合物，誘導細胞外區(qū)的分子構象發(fā)生變化激活下游的信號傳導通路，包括PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)、MAPK(絲裂原活化的蛋白激酶)、Ras－Erk、JAK－STA等。②基因突變，包括缺失、插入、錯義、點突變等。進而精細地調控細胞生長、增殖、分化、凋亡、遷移、黏附等一系列生物學行為。第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天PDGFRα基因定位與C-Kit極為相近，均位于人類4q12-13，它的產物:PDGFRα為一種單鏈跨膜糖蛋白，分子質量185KDa，與C-Kit同屬Ⅲ型酪氨酸蛋白激酶家族，且結構相似，當PDGFRα與配體PDGF結合后可激發(fā)酪氨酸殘基磷酸化，從而調節(jié)細胞的生長、增殖、黏附、轉移、分化和凋亡。第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天根據其生長方式,將其分為4型:(1)腔內型:腫瘤位于黏膜下,瘤體向腔內突出.(2)壁內型:腫瘤局限于肌壁間生長.(3)壁外型:腫瘤向漿膜面突出.(4)啞鈴型:腫瘤既向黏膜面生長,又向漿膜面膨出,似啞鈴狀.

大體分型腔內型壁外型第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天①腹部隱痛不適；②腹部腫塊；③潰瘍或出血，伴有黑便；④其他少見癥狀有食欲不振、體重下降、惡心、低血糖、腸梗阻、闌尾炎樣疼痛及阻塞性黃疸等間質瘤無特異性癥狀，常見的癥狀：第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病位置：GIST可以發(fā)生在胃腸道的任何部位,各部位發(fā)病概率如下：胃（約60%）＞小腸（

約30%）＞十二指腸（4%-5%）＞直腸（約4%）＞闌尾（1%-2%）＞食管（<1%）＞網膜、腸系膜、膀胱、膽囊、胰腺、腹膜后腔及子宮（罕見）第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天組織學上，依據瘤細胞的形態(tài)通常將GIST分為3大類:①梭形細胞型(70%)②上皮樣細胞型(20%)③梭形細胞-上皮樣細胞混合型(10%)。少數病例可含有多形性細胞，常見于上皮樣GIST內。間質可呈硬化性，尤見于伴有鈣化的小腫瘤，偶可呈粘液樣。組織病理學：第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天有學者將發(fā)生于胃的GIST以前兩型為主又細分為4種亞型,⑴梭形細胞為主型分為:①硬化性梭形細胞型②柵欄狀和有核旁空泡梭形細胞型③富裕細胞性梭形細胞型④肉瘤樣梭形細胞型

⑵上皮樣細胞為主型分為：①硬化性上皮樣細胞型②細胞黏附不良性上皮樣細胞型③富裕細胞性上皮樣細胞型④肉瘤樣上皮樣細胞型

第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天小腸的GIST：大多數為梭形細胞型,且其超過半數包含有特征性的圓形、橢圓形或長形的嗜酸性的細胞和PAS染色陽性的沉積在細胞外的膠原纖維，少數發(fā)現有肉瘤樣細胞型,多形性罕見。另外發(fā)現在小腸發(fā)生的GIST中有些腫瘤細胞無細胞核,形似神經纖維組織，該形態(tài)在胃中則較少見。第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天診斷：GIST的診斷比較困難，術前確診率低。影像學是術前診斷的主要手段，聯合內鏡、超聲、消化道造影、CT和MRI檢查可明顯提高診斷陽性率。術前活檢能較為準確診斷GIST。第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（1）內鏡活檢：內鏡下活檢常難以獲取腫瘤組織明確病理診斷，且偶可導致嚴重出血，僅適用于病變累及黏膜的病例。（2）空芯針穿刺（coreneedlebiopsy，CNB）活檢：在超聲或CT引導下行CNB。（3）細針穿刺活檢（fineneedleaspiration，FNA）：在有經驗的單位可嘗試內鏡超聲引導下FNA。但獲得組織較少，診斷難度常較大。（4）經直腸穿刺活檢：對于盆腔和直腸的病變，推薦此方式。（5）經皮穿刺活檢：對于轉移性GIST，可推薦此方式。（6）術中冰凍活檢：不推薦常規(guī)進行第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天手術前活檢的適應癥：

(1)對于大多數可完整切除的GIST，術前不推薦進行常規(guī)活檢或穿刺;(2)需要聯合多臟器切除者，或術后可能明顯影響相關臟器功能者，術前可考慮行活檢以明確病理診斷，且有助于決定是否直接手術，還是術前先用藥物治療;(3)對于無法切除或估計難以獲得Ｒ0切除的病變擬采用術前藥物治療者，應先進行活檢;(4)初發(fā)且疑似GIST者，術前如需明確性質(如排除淋巴瘤)，由于造成腔內種植的概率甚小，推薦首選超聲內鏡引導下穿刺活檢;(5)對于直腸和盆腔腫物，如需術前活檢，推薦經直腸前壁穿刺活檢。第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天免疫組化：第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天CD34一種分子質量為115KD的造血前體細胞抗原，主要表達在原始造血細胞、內皮細胞、某些纖維母細胞和其相關腫瘤上。在GIST中有較高表達率（約為50%～80%），在成纖維細胞和內皮細胞腫瘤也有表達，故CD34獨立使用無特異性,常與CD117和S-100聯合使用進行鑒別，但CD34在典型的平滑肌瘤和神經鞘瘤均陰性，因此CD34是鑒別3者非常有用的標記物。CD34在良惡性GIST中的表達差異無顯著性意義，因此不能作為評價GIST良惡性的標記物。第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天KIT(CD117)是c-kit基因的產物,屬于免疫球蛋白超家族,是Ⅲ型酪氨酸激酶生長因子受體,通常表達于正常的ICCs、肥大細胞、黑色素細胞、某些上皮細胞及某些CD34陽性的造血干細胞。在GIST中表達率約為85%。CD117除在CD34陽性GIST中表達外，在一些CD34陰性GIST中也有表達，而在真正的平滑肌瘤和雪旺瘤的胃腸道及外周均不表達，因此CD117的表達也可以將GIST同真正的平滑肌瘤和雪旺瘤分開。第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

DOG1(discoveredonGIST1)位于11q13.3，有3個已知的剪接變異體。在最初發(fā)現DOG1為GIST的標志物時，其功能尚未確定。在結構上，DOG1擁有8個跨膜結構域，與免疫組化所觀察到的細胞膜的位置一致，隨后研究發(fā)現DOG1的功能是為鈣離子激活的離子通道，可能在形成胃腸道基本電節(jié)律過程中發(fā)揮著重要作用，并將DOG1基因更名為Anoctamin1(ANO1)。第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天正常組織中DOG1的免疫組化表達調查結果顯示：DOG1在不同的器官系統表達在一個非常有限的范圍內，不同的DOG1抗體將在整個胃腸道的Cajal細胞一致染色，幫助圍繞腸神經叢的神經節(jié)細胞延伸的眾多薄胞質突起顯影，它們還染色增生的Cajal細胞。與此相反，在其他正常的間充質細胞中未檢測到DOG1的表達，包括神經細胞或平滑肌細胞。雖然原多克隆DOG1抗體顯示肥大細胞的弱染色，但沒有其他任何新的單克隆抗體針對正?；蚰[瘤肥大細胞表達免疫組織化學反應。第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天Ki-67是在增殖細胞中表達的一種核抗原,與細胞的有絲分裂有關。Ki-67在多種腫瘤組織中高表達、半衰期短,脫離細胞周期后迅速降解的特點使其已成為檢測腫瘤細胞增殖活性最可靠的指標。Ki-67表達水平的高低對評價細胞的增殖狀態(tài)、研究腫瘤的生物學行為、判斷其危害性具有重要意義。第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

波形蛋白(vimentin)在內皮和血管平滑肌中表達。vimentin在GIST中陽性率較高，而在分化較好的食管和結腸的平滑肌瘤中均陰性。僅表達vimentin者，表明腫瘤分化差；而表達結蛋白（desmin）者，大多為分化好的平滑肌瘤。desmin陽性在食管和結腸中的平滑肌瘤多見，且desmin在體積小的腫瘤中的陽性率顯著大于體積大者。第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天HHF35是一種肌特異性肌動蛋白，在正常胃腸道平滑肌組織中強陽性表達，因此認為大多數GIST有趨于平滑肌方向分化。S-100蛋白是神經源性分化的標記，在雪旺細胞中呈陽性表達S100陽性在GIST中罕見，但在小腸GIST中有一定的陽性率。第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天不同部位的GIST，其免疫組化表達特點亦不相同，在小腸GIST中平滑肌肌動蛋白（SMA）陽性率較食管、直腸、胃高，然而食管、直腸的GIST的CD34陽性率高于小腸。真正的平滑肌瘤CD34和CD117均陰性，而SMA和desmin則陽性率為100% 。第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天此外，免疫組化檢測琥珀酸脫氫酶B(SDHB)有助于識別琥珀酸脫氫酶缺陷型GIST。該型GIST不表達SDHB，臨床上常伴有Carney‘s三聯征(GIST、副神經節(jié)瘤和肺軟骨瘤)或Carney-tratakis綜合征(家族性GIST和副神經節(jié)瘤)，c-kit或PDGFＲA基因突變檢測顯示為野生型。第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天約10%~15%GIST缺乏KIT或PDGFRA突變，這部分GIST中的大多數存在SDH的功能失活，并可通過免疫組化中的SDHB表達缺失得到檢測。對于缺乏KIT或PDGFRA突變的腫瘤，推薦行琥珀酰脫氫酶B（SDHB）的免疫組化檢測，如果存在表達缺失，推薦行胚系檢測。SDH復合體的失活可能是由于基因突變或表觀遺傳學靜默造成的。小部分存在SDH的GIST存在NF1的失活性突變或BRAF的激性突變第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天(1)平滑肌瘤。細胞形態(tài)常不具有多樣化,核長桿狀,兩端圓鈍,胞質豐富嗜伊紅,瘤細胞呈束狀、編織狀、魚骨狀排列;免疫組化標記,SMA彌漫強陽性,CD117,CD34及S-100陰性。

(2)雪旺瘤（神經鞘瘤、神經膜纖維瘤）。瘤細胞纖細或肥胖,核長橢圓形或兩端尖,排列成束狀型和網狀型,常見黏液變性及囊性變;免疫組化標記,S-100彌漫陽性,CD117,CD34及SMA陰性。(3)孤立性纖維瘤。腫瘤切面灰白色,質堅硬,瘤細胞棱形,核長,胞質嗜雙色性,腫瘤中可見不同程度的膠原化區(qū),膠原束粗細不一;免疫組化標記,僅顯示CD34陽性,CD117,SMA和S-100陰性。鑒別診斷第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的病理危險度第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表2GIST患者的預后表3GIST的良惡性第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天需要注意的是，表1、表2和表3中的部分參數并不一致。如3a組被定義為良性，若按表1進行危險度評估，則可分別被評估為中等(胃)和高危(小腸)。根據我國目前的實際情況，專家委員會建議對于原發(fā)完全切除GIST的危險度評估應以表1為主，表2和表3作為參考。另外，與普通型GIST不同的是，核分裂象不能評估SDH缺陷型GIST的危險度。其特點是核分裂象少的可發(fā)生肝轉移，核分裂象多的卻可不轉移。另一特點是發(fā)生轉移的間歇期較長，故需長期隨訪。許多發(fā)生轉移的普通型GIST患者通常在1～2年內死亡，而SDH缺陷型GIST患者經TKI抑制劑治療后常可存活5年或以上。第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天繼2014年版NCCN指南更新增加了胃與小腸GIST的惡性潛能評估表后，新版指南更新時對上述表格做了改動，取消了上一版本中良性、極低惡性、中度惡性、高度惡性的分組表述，而是基于2006年AFIP危險度分層標準，對GIST的惡性潛能加以進一步細分，并提供相應的轉移或腫瘤相關死亡率。第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天腫瘤大小核分裂象計數預測的生物學行為≤2cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率0%≤2cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率0%＞2cm，≤5cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率1.9%＞2cm，≤5cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率16%＞5cm，≤10cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率3.6%＞5cm，≤10cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率55%＞10cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率12%＞10cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率86%2017年第1版NCCN指南中胃的GIST生物學行為預測表格第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天腫瘤大小核分裂象計數預測的生物學行為≤2cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率0≤2cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率50%＞2cm，≤5cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率4.3%-8.3%＞2cm，≤5cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率50%-73%＞5cm，≤10cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率24%＞5cm，≤10cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率85%＞10cm≤5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率34%-52%＞10cm＞5/50HPF轉移或腫瘤相關病死率86%-90%2017年第1版NCCN指南中小腸的GIST生物學行為預測表格第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的手術適應證：

（一）、局限性GIST，原則上可直接進行手術切除;不能切除的局限性GIST，或接近可切除，但切除風險較大或可能嚴重影響臟器功能者，宜先行術前分子靶向藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術。（二）、位于胃的最大徑線≤2cm的無癥狀擬診GIST，應根據其超聲內鏡表現確定風險分級;不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍性、囊性、強回聲和異質性。如合并不良因素，應考慮切除;如無不良因素，可定期復查超聲內鏡。對于位于直腸的＜2cm的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大，保留肛門功能的手術難度相應增大，傾向于手術切除。第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天（三）、對于復發(fā)或轉移性GIST，分為以下幾種情況，需區(qū)別對待:①未經分子靶向藥物治療，但估計能夠完全切除且手術風險不大，可以考慮手術切除并聯合藥物治療；②分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復發(fā)或轉移性GIST，估計所有復發(fā)轉移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術切除全部病灶；③局限性進展的復發(fā)轉移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制滿意，只有單個或少數病灶進展，可以考慮謹慎選擇全身情況良好的患者行手術切除;術中將進展病灶切除，并盡可能切除更多的轉移灶，完成較滿意的減瘤手術；④在分子靶向藥物治療過程中仍然廣泛性進展的復發(fā)轉移性GIST，原則上不考慮手術治療；⑤姑息減瘤手術只限于患者能夠耐受手術并預計手術能改善患者生活質量的情況。（四）、急診手術適應證:在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時，須行急診手術。第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的手術原則

(1)盡量爭?。?切除。（2）GIST很少發(fā)生淋巴結轉移，除非有明確淋巴結轉移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃，對于SDH缺乏的GIST病人，需要考慮切除病理性增大的淋巴結。（3）術前或術中腫瘤破裂是預后較差的原因之一，因此在完整切除腫瘤（保留腫瘤假包膜）的同時，應避免腫瘤的破裂和術中的播散，因此術中探查要細心輕柔。（4）GIST很少有組織間浸潤生長，在完整切除前提下，推薦行所在器官有限的部分切除。（5）如果GIST與鄰近器官緊密愈著或浸潤，必要時應將腫瘤連同受累部分整塊切除。（6）R1切除是指切除腫瘤標本的鏡下切緣有腫瘤殘留，沒有證據說明再次手術可能有生存獲益，一般不主張再次補充手術。第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST的分子靶向治療一線治療藥物：伊馬替尼二線治療藥物：舒尼替尼三線治療藥物：瑞戈非尼伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療后疾病進展索拉非尼、尼洛替尼、達沙替尼（D842V突變的患者）第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天作用機制：一種小分子化合物甲磺酸伊馬替尼(商品名Glivec,格列衛(wèi))酪氨酸激酶受體抑制劑,原是針對慢性粒細胞白血病的分子起因設計的,是第一個用于臨床治療惡性腫瘤的細胞信號傳導抑制劑。由于GIST的發(fā)生與酪氨酸激酶受體激活并磷酸化有關,活化的酪氨酸激酶受體激活胞內信號通路,致腫瘤細胞增殖同時凋亡受到制,其發(fā)生機制見圖1。格列衛(wèi)靶向定位于血小板源性生長因子受體和干細胞生長因子受體,通過競爭性抑制激酶催化中心的三磷酸腺苷結合位點,抑制酪氨酸激酶的磷酸化,阻斷細胞信號的傳導通路,減少腫瘤血液供應的流量和速度,促進腫瘤細胞凋亡。第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天伊馬替尼的推薦劑量：術前伊馬替尼，針對可以手術切除且獲得陰性切緣、但伴有明顯并發(fā)癥風險的GIST：伊馬替尼劑量為400mg每天。檢測到KIT外顯子9突變的病人，如果能耐受，伊馬替尼劑量增量至800mg每天（400mg，每天兩次），或能獲得益處。

不可切除和/或轉移性GIST起始劑量為400mg每天。檢測到KIT外顯子9突變的病人，如果能耐受，伊馬替尼劑量增量至800mg每天（400mg，每天兩次），或能獲得益處。

如證實疾病進展：病人在接受低劑量治療時疾病進展且無嚴重藥物毒副反應，臨床可耐受，可考慮伊馬替尼劑量增量至800mg每天（400mg，每天兩次）。術后伊馬替尼：400mg每天，在GIST腫瘤完全切除之后。第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天伊馬替尼應伴隨低脂飲食和一杯水服用。

劑量更改（咨詢完整處方信息而獲知劑量更改的具體情況）在接受伊馬替尼治療的病人，推薦選擇不伴或少有增強酶作用的藥物同期使用。強CYP3A4增強劑應避免，建議謹慎同期使用伊馬替尼與強CYP3A4增強劑。同期必須使用CYP3A4增強劑的病人，推薦更改伊馬替尼劑量。第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天減低伊馬替尼劑量①減低25%劑量，當病人存在嚴重肝損害。②減低50%起始劑量，當患者有中度腎功能障礙。后續(xù)可增加劑量，如患者能夠夠耐受。③成年患者之前膽紅素和轉氨酶升高已經降至正常水平，伊馬替尼可繼續(xù)保持減量后的劑量。（比如：400mg減至300mg，600mg減至400mg，或800mg減至600mg）。④對于復發(fā)性的ANC<1.0x109/L和/或血小板<50x109/L。重新服用伊馬替尼，ANC≥1.5x109/L和/或血小板≥75x109/L，繼續(xù)劑量后的劑量300mg.

第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天在以下情況中斷伊馬替尼：①檢驗發(fā)現膽紅素>3倍于正常參考值范圍上限（LULN），或轉氨酶>5倍于正常參考值范圍上限（LULN）。重新服用伊馬替尼，當膽紅素降至>1.5倍于正常參考值范圍上限（LULN）或轉氨酶<2.5倍于正常參考值范圍上限（LULN）②嚴重的非血液學毒性（如：嚴重肝損害或嚴重水潴留）直至處理好這些毒副反應。治療可以在適當的時候重新進行。③ANC<1.0x109/L和/或血小板<50x109/L。

重新服用伊馬替尼，ANC≥1.5x109/L和/或血小板≥75x109/L第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼

2006年1月,蘋果酸舒尼替尼已被美國FDA批準用于治療甲磺酸伊馬替尼治療耐藥或不耐受的GIST,2008年3月這一適應證也已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)的批準。舒尼替尼是新型抗新生血管形成的藥物,能干擾腫瘤細胞發(fā)展形成新生血管的能力,在分子水平上抑制酪氨酸激酶的活性,阻止新生血管的生長。第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼治療可以使部分伊馬替尼治療失敗或無法耐受的GIST獲益。與伊馬替尼相反，舒尼替尼治療c-kit基因第9外顯子突變GIST和野生型GIST的臨床獲益率要顯著高于c-kit基因第11外顯子突變GIST。SDH缺乏的GIST可能對舒尼替尼具有更高的反應率第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

舒尼替尼的推薦劑量選擇以下之一：

⑴50mg每天口服藥物連續(xù)4周后，停藥2周（4/2方案）。⑵37.5mg每天連續(xù)不間斷口服藥物。舒尼替尼服用可伴或不伴食物。第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天劑量更改在接受舒尼替尼治療的病人，推薦選擇不伴或少有增強酶作用的藥物同期使用。強CYP3A4促進劑應避免。建議謹慎共同使用伊馬替尼與強CYP3A4促進劑。必須使用CYP3A4促進劑的病人，推薦更改舒尼替尼劑量。第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼減低劑量對于起始劑量為50mg（4/2方案）的患者，如同期必須使用強CYP3A4抑制劑，則可減量最小至37.5mg。對于起始劑量為37.5mg，連續(xù)不間斷服藥的患者，如同期必須使用強CYP3A4抑制劑，則可減量最小至25mg每天。舒尼替尼增加劑量

對于起始劑量為50mg（4/2方案）的患者，如同期必須使用CYP3A4增強劑，則可增量最大至87.5mg。對于起始劑量為37.5mg，連續(xù)不間斷服藥的患者，如同期必須使用CYP3A4增強劑，則可增量最大至62.5mg每天。根據藥物的包裝，體外實驗提示舒尼替尼不會增強或者抑制主要細胞色素酶活性。第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天瑞戈非尼(regorafenib)

用于治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的GIST，經國際多中心Ⅲ期臨床研究證實具有進一步的抗瘤活性，可以改善無進展生存期，因此作為三線治療藥物已經獲得美國FDA的批準。第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

瑞戈非尼推薦劑量為：160mg每天口服藥物連續(xù)3周后，停1周（3/1方案）。瑞戈非尼服用伴隨著食物（如<30%脂肪的低脂早餐）。第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天劑量更改（咨詢完整處方信息而獲知劑量更改的具體情況）在接受瑞戈非尼治療的病人，推薦選擇不伴或少有增強酶作用的藥物同期使用。強CYP3A4增強劑及抑制劑應避免。同期必須使用CYP3A4增強劑或抑制劑的病人，推薦更改瑞戈非尼劑量。中斷瑞戈非尼：①NCICTCAE2度手足皮膚反應（HFSR）（掌足紅腫疼痛，PPE）反復出現或藥物減量后7天無明顯改善；3度HFSR中斷藥物治療至少7天。②有癥狀的2度高血壓③任何NCICTCAE3度或4度副反應。第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

減低瑞戈非尼劑量至120mg①發(fā)生2度的HFSR無論時間多長。②任何3度或4度副反應恢復之后。③3度谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）升高；僅針對潛在獲益大于肝臟毒性的患者重新使用瑞戈非尼。

減低瑞戈非尼劑量至80mg①120mg劑量強度時反復的2度的HFSR②任何120mg劑量強度時發(fā)生的3度或4度副反應恢復之后（肝臟毒性除外）瑞戈非尼減低劑量第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天以下情況永久性停止使用瑞戈非尼：①無法耐受80mg劑量②任何一次谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）升高高于正常參考值范圍上限20倍③任何一次谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）升高高于正常參考值范圍上限3倍并伴有膽紅素高于正常參考值范圍上限2倍④在120mg劑量強度時，反復發(fā)生谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）升高高于正常參考值范圍上限5倍⑤任何4度的毒副反應；僅針對潛在獲益大于風險的患者重新使用瑞戈非尼。第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天GIST術前治療1.術前治療的意義：（1）有效減小腫瘤體積，降低臨床分期，縮小手術范圍，最大程度地保留器官功能，降低手術風險，提高病人術后生存質量。（2）對于瘤體巨大、術中破裂出血風險較大的病人，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。（3）減少術后復發(fā)轉移的可能。第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2.術前治療的適應癥：推薦術前治療前行基因檢測突變分析，以排除對伊馬替尼治療耐藥的基因型（1）術前估計難以達到R0切除；（2）腫瘤體積巨大（大于10cm），術中易出血、破裂?？赡茉斐舍t(yī)源性播散；（3）特殊部位的腫瘤（如胃食管結合部。十二指腸、低位直腸等），手術易損害重要臟器的功能；（4）腫瘤雖可以切除，但估計手術風險較大，術后復發(fā)率、死亡率較高；（5）估計需要進行多臟器聯合切除手術。3.術前治療時間、治療劑量及手術時機的選擇：達到腫瘤最佳療效后（通常6-12個月）可進行手術，推薦伊馬替尼的術前治療初始劑量從400mg/d提高至600mg/d。腫瘤發(fā)生進展的患者，如可完整切除病灶，應及時停用藥物，準備手術治療。4.術前停藥時間及術后治療時間：停藥1周左右，術后