泊沙康唑預防和治療侵襲性真菌病

關于泊沙康唑預防和治療侵襲性真菌病侵襲性真菌感染(IFI)的流行病學特征近年來因侵襲性真菌感染（IFI）所致的發(fā)病和死亡人數(shù)逐年增多。IFI的感染率： 1.美國疾病預防與控制中心(CDC)的流行病學研究顯示：侵襲性真菌感染的年發(fā)病率為178.3/100萬[1]. 2.1999到2003年在對血液科病人回顧性隊列調查發(fā)現(xiàn)，IFI的感染率約為5%[2].1.Pfaller,M.A.andD.J.Diekema,EpidemiologyofinvasivemycosesinNorthAmerica.CritRevMicrobiol,2010.36(1):p.1-53.2.Pagano,L.,etal.,Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天曲霉菌感染

曲霉屬中最常見的是煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉[1]。曲霉感染發(fā)病率的增高更需重視，因為它對患者生命的危害更嚴重。侵襲性曲霉病未能及早診治的病死率高達90-100%[2]。美國霉菌發(fā)病率由20世紀80年代的8.4/100萬增至90年代的12.4/100萬[3]。在歐洲，近幾年曲霉菌的感染比例也逐年增加[4]。1.中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會,重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007).中華內科雜志,2007.2.Kontoyiannis,D.P.andG.P.Bodey,Invasiveaspergillosisin2002:anupdate.EurJClinMicrobiolInfectDis,2002.21(3):p.161-72.3.Rees,J.R.,etal.,TheepidemiologicalfeaturesofinvasivemycoticinfectionsintheSanFranciscoBayarea,1992-1993:resultsofpopulation-basedlaboratoryactivesurveillance.ClinInfectDis,1998.27(5):p.1138-47.4.Koch,S.,F.M.Hohne,andH.J.Tietz,Incidenceofsystemicmycosesinautopsymaterial.Mycoses,2004.47(1-2):p.40-6.第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天毛霉菌感染毛霉菌分布極為廣泛，土壤、空氣、食物中均較常見。毛霉菌易感者主要是白血病及惡性腫瘤化療所致中性粒細胞減少的患者。美國一項人群監(jiān)測項目報告在1992年至1993年間毛霉菌的發(fā)病率為1.7/100萬人[1]。歐洲的2004年SEIFEM數(shù)據(jù)調查表明毛霉病病死率在血液腫瘤病人中接近65%[2]。Rees,J.R.,etal.,TheepidemiologicalfeaturesofinvasivemycoticinfectionsintheSanFranciscoBayarea,1992-1993:resultsofpopulation-basedlaboratoryactivesurveillance.ClinInfectDis,1998.27(5):p.1138-47.Pagano,L.,etal.,Theepidemiologyoffungalinfectionsinpatientswithhematologicmalignancies:theSEIFEM-2004study.Haematologica,2006.91(8):p.1068-75.第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天接合菌?。毫餍胁W和發(fā)病機制接合菌包括許多不同菌種，在非洲、東南亞、和南美洲的發(fā)病率較高主要感染途徑：吸入至鼻竇和肺、口服進入胃腸道和通過皮膚創(chuàng)傷根霉菌是最常見的菌種人類中不常見，但有逐年增高趨勢常見于實體器官移植、HIV、血液腫瘤、糖尿病和創(chuàng)傷/燒傷死亡率高，治療選擇有限未治患者死亡率接近100%*兩性霉素B（只有靜脈制劑）是唯一的治療選擇，腎毒性的副作用嚴重限制了其長期使用25.Clinicalmiobiologyandinfecton2011,17;1859-1867第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天男性，37歲，2013年3月11日，主因發(fā)熱伴牙齦出血1天入院

診斷：ph+急性淋巴細胞白血病

治療：VDCLP聯(lián)合伊馬替尼誘導緩解后VDCP、MA、大劑量MTX等方案聯(lián)合伊馬替尼鞏固治療治療過程中多次發(fā)生侵襲性真菌病。2014年2月26日行非血緣異基因造血干細胞移植治療。Case1第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天化療12天，高熱、體溫39℃，不伴咳嗽咳痰；血常規(guī)：中性粒細胞0.4×109/L；1,3–β-D-葡聚糖陰性。治療：

碳青霉烯聯(lián)合萬古霉素，治療2天，高熱無緩解聯(lián)合伏立康唑+卡泊芬凈治療，4天后，體溫正常停用碳青霉烯、萬古霉素，繼續(xù)伏立康唑+卡泊芬凈治療第一次IFD治療

第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一次IFD第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天

2013年10月給予MA方案鞏固治療后于骨髓抑制期出現(xiàn)高熱、上呼吸道感染癥狀，很快進展為呼吸困難、呼吸衰竭治療：

碳青霉烯聯(lián)合膦甲酸鈉治療2天，仍高熱，低氧血癥無緩解，面罩吸氧進而聯(lián)合伏立康唑+卡泊芬凈治療7天后，體溫逐漸正常，低氧血癥逐漸恢復停用碳青霉烯、膦甲酸鈉，繼續(xù)伏立康唑+卡泊芬凈治療第二次IFD治療

第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二次IFD第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天移植過程及環(huán)孢菌素濃度監(jiān)測移植過程順利，移植+8天曾合并肛周感染，體溫37.5℃,沒有出現(xiàn)侵襲性真菌病情況移植過程中，環(huán)孢菌素濃度穩(wěn)定移植時間-9-8-7-6-5-3-2-1環(huán)孢菌素濃度（ng/ml）----CTX-CTX90Flu+Ara-C113Flu+Ara-C105移植時間01245678環(huán)孢菌素濃度（ng/ml）132202258301294325質子泵抑制劑305338碳青霉烯移植時間911121314151618環(huán)孢菌素濃度（ng/ml）284306336309311352鈣離子拮抗劑327334第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天女，26歲,主因“乏力2月余，發(fā)熱1天”入院血常規(guī)：白細胞2.32×109/L，血紅蛋白51g/L，血小板23×109/L；骨穿及白血病免疫分型考慮急性髓細胞白血病M2b；染色體46XX,t（8，21）[3]/46XX[15]；融合基因AML1-ETO陽性HAD方案化療骨髓抑制期出現(xiàn)頭痛、右眼腫漲及鼻腔分泌物，行鼻窺鏡顯示局部粘膜發(fā)黑，予局部清理，3天后分泌物培養(yǎng)均為毛霉菌核磁示雙側額葉底部感染并局部膿腫形成，右側眶內感染并內直肌與眶內壁間膿腫鼻內窺鏡病理顯示毛霉菌Case2第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天診斷：鼻眶腦型毛霉菌感染兩性霉素B脂質體，逐漸加量至3mg/kg/d一周后行顱內膿腫清除及鼻內鏡鼻竇手術，術后病理顯示毛霉菌，持續(xù)應用兩性霉素B脂質體出現(xiàn)腎損害，將兩性霉素B脂質體減量應用，同時聯(lián)合口服泊沙康唑400mgbid鞏固治療期間持續(xù)應用泊沙康唑，骨髓抑制期聯(lián)合兩性霉素B第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天兩次行鼻竇清理、右眶紙板切除術、篩板切除修補術行自體外周血造血干細胞移植，聯(lián)合應用兩性霉素B及泊沙康唑預防真菌，過程順利停用泊沙康唑及兩性霉素B出院，隨訪至今白血病持續(xù)緩解，感染無反復（泊沙康唑口服持續(xù)14個月）第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天泊沙康唑概述廣譜三唑類藥物特性:與其他唑類相比，針對所有霉菌（包括難治性霉菌感染，念珠菌）唯一對接合菌有效的唑類藥物廣泛的抗真菌活性，包括曲霉菌屬真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隱球菌、足分支菌和著色芽生菌、組織胞漿菌和球孢子菌體內有抗數(shù)種霉菌和酵母的活性在主要研究中患者的安全性及耐受性良好第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天作用機制ModifiedfromMSDprofile：CAN-2010-W-6004-ST-5B第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抗真菌藥物分類分類代表性藥物中文名英文名多烯類兩性霉素B及衍生物AmphotericinB及ABLC、ABCD、L-AmB唑類(吡咯類)咪唑類第一代米康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第一代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代伏立康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconzole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈阿尼芬凈CaspofunginMicafunginAnidulafungin第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天所有三唑類抗真菌藥物都共有一個通用基團（紅色）泊沙康唑和伊曲康唑有一個延長的側鏈（綠色）延長的側鏈可以和受體部位緊密而穩(wěn)定的結合，減少耐藥的風險三唑類藥物的化學結構伏立康唑FFNNCH3NNNOHFNNONOFFNNNHNNOCH3H3CHO泊沙康唑氟康唑FFNNNOHNNN伊曲康唑NNONOOClClNNNHNNOCH3H3C第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天三唑類抗真菌藥物的抗菌譜比較1.SabatelliFetal.

AntimicrobAgentsChemother.2006;50:2009.氟康唑僅作用于酵母菌有活性伊曲康唑不是對所有曲霉菌均有活性只有泊沙康唑對接合菌有活性ND，沒有確定。第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天接合菌（毛霉、根霉）敏感性數(shù)據(jù)15.AlmyroudisNG,SuttonDA,FothergillAW,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(7):2587-90.根霉屬毛霉屬第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天上皮細胞與抗真菌藥物（泊沙康唑、伏立康唑）共培養(yǎng)4小時，移除培養(yǎng)基中的抗真菌藥物，將上皮細胞A549與煙曲霉共培養(yǎng)，只有泊沙康唑組的上皮細胞表現(xiàn)出抗真菌的活性，持續(xù)時間長達48小時。采用巨噬細胞系RAW264.7也觀察到類似情況。第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天肺內濃度分布（健康志愿者N=21）9.ConteJEetal.AntimicrobAgentsChemother.2009;53:703-707.給藥第8天（400mgbidpo，高脂飲食后10min）肺內濃度分布血漿肺泡細胞肺上皮黏液層泊沙康唑在肺部可達到理想濃度n=21第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天常用唑類藥代動力學參數(shù)參數(shù)泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物利用度受劑量和食物影響>90%50-75%>95%蛋白結合率>98%11%99%58%Vd/F(L/kg)7-250.7-0.8114.6Tmax(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代謝肝：葡萄糖苷酸化(UDP酸化代謝)肝：11%代謝肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T1/2(h)15-3522-3135-646-24（變化的）排泄途徑<1%原形從尿中排出66%原形從糞便中排出80%原形從尿中排出肝<1%原形從尿中排出肝<2%原形從尿中排出T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表觀分布容積；CL：表觀總清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天26食物增加泊沙康唑吸收3.CourtneyR,WexlerD,RadwanskiE,etal.BrJClinPharmacol.2004;57:218–222.AUC、Cmax增加4.0倍AUC增加2.6倍

Cmax增加3.0倍00726048362412100200300400500600Time,h泊沙康唑血漿濃度ng/mL單次給藥，健康志愿者(N=20)高脂飲食

(48.5g脂肪)無脂飲食

(0g脂肪)空腹(基線)第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天唑類的與細胞色素P450酶的相互作用泊沙康唑不是CYP酶系統(tǒng)底物11僅抑制CYP3A41211.Druginteractions.MedLetter.2003;45(W1158B):46–48.12.WexlerD,etal.EurJPharmSci.2004;21:645-653.第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細胞色素P450同工酶的抑制劑或誘導劑

---三唑類之間存在很大差異DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39泊沙康唑僅僅作為CYP3A4的抑制劑與P450酶系統(tǒng)存在相互作用第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天2929泊沙康唑：可能的藥物相互作用泊沙康唑主要以原型形式排泄僅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1不是CYP酶的底物，因此不會受到這些酶的誘導劑或者抑制劑的影響1泊沙康唑是P–糖蛋白的底物并且抑制P–糖蛋白的外排作用2泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代謝（＜20%）3,41.WexlerDetal.EurJPharmSci.2004;21:645-653.2.StudyreportP02811,pp47-49.Kenilworth,NJ,USA;February2004.3.KrieterPetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:3543-3551.4.GhosalAetal.DrugMetabDispos.2004;32:267-271.通路的抑制劑或者誘導劑可能會影響血漿濃度第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑環(huán)孢素↑環(huán)孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑環(huán)孢素血藥濃度↑環(huán)孢素AUC(1,7fold)↑環(huán)孢素血藥谷濃度他克莫司↑他克莫司血藥濃度(5fold)↑他克莫司血藥濃度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西羅莫司↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司血藥濃度↑西羅莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西羅莫司血藥濃度(9fold)三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用

---免疫抑制劑的藥物劑量調整環(huán)孢素劑量他克莫司劑量西羅莫司劑量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%↓開始伏立康唑治療時劑量減半b↓66%↓開始伏立康唑治療時劑量減為1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%↓開始泊沙康唑治療時劑量減為3/4c↓75-80%↓開始泊沙康唑治療時劑量減為1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天32腎功能不全對泊沙康唑藥代動力學的影響單次給藥400mg，與食物同服(N=24)020406080100120140泊沙康唑血漿濃度，ng/mL02004006008001000重度,GFR<20mL/min輕度,GFR=50–80mL/min中度,GFR=20–49mL/min正常,GFR>80mL/min腎功能10.CourtneyR,SansoneA,SmithW,etal.JClinPharmacol.2005;45(2):185-92.時間(h)第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天33肝功能不全對泊沙康唑藥代動力學的影響時間(h)6.NOXAFIL?PrescribingInformationFileofMSD單次給藥200mg，與食物同服(N=16)CP：Child-Pugh分級.0024487296120100200300400500600正常中度(CP評分7–9)輕度(CP評分5–6)肝功能重度(CP評分10–15)泊沙康唑血漿濃度，ng/mL第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天粒缺患者的抗真菌預防：泊沙康唑vs.氟康唑/伊曲康唑第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天實驗設計隨機、開放、多中心、對照實驗新發(fā)或第一次復發(fā)的急性髓性白血?。ˋML）或骨髓增生異常綜合癥（MDS）預計粒缺時間(絕對粒細胞計數(shù)ANC≤500/μl)≥7天實驗藥物(口服混懸液/口服液)泊沙康唑:

200mg 一天三次標準唑類:

氟康唑

400mg一天一次或

伊曲康唑

200mg一天兩次與每個化療周期同步使用，最長使用84天CornelyO.A.etal.NEJM2007第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天確診/臨床診斷IFI情況氟康唑/伊曲康唑(n=298)泊沙康唑(n=304)0510152025發(fā)生IFI的數(shù)量3035225720所有真菌感染曲霉感染藥物暴露期(預防結束后+7天)2331426所有真菌感染曲霉感染固定治療期(100天)2%1%5%1%8%7%11%9%.CornelyOA,etal.NEnglJMed.2007;356:348-359.P<0.001P<0.001P=0.003P<0.001第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天總死亡率–

時間生存曲線logrank,P=.035生存率1.000.750.500.000.25020406080100天數(shù)（隨機分組后）泊沙康唑氟康唑/伊曲康唑Censoringtimeislastcontactorday100.CornelyO.A.etal.NEJM2007第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天對于合并嚴重GVHD患者的抗真菌預防泊沙康唑vs.氟康唑第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天研究目的及主要研究目標目的:評價泊沙康唑在600名異基因HSCT合并急性或慢性GVHD患者中預防IFI的安全性和耐受性

主要目標:判定從隨機分組開始到第112天，泊沙康唑與氟康唑對確診或臨床診斷的IFI的預防保護效果HSCTindicateshematopoieticstemcelltransplant;GVHD,graft-versus-hostdisease.Ullmannetal.NEJM2007第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天入組條件13歲的異基因HSCT受者急性或慢性廣泛型GVHD接受免疫抑制治療大劑量類固醇激素抗胸腺細胞球蛋白包含2種免疫抑制藥物或療法的激素減量治療Ullmannetal.NEJM2007第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天實驗設計雙盲、雙模擬、隨機實驗泊沙康唑200mg一日三次氟康唑膠囊400mg一天一次無法口服用藥的患者:實驗藥物可以使用至患者無法耐受時為止非唑類的靜脈預防藥物替代不能超過5天Ullmannetal.NEJM2007第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天42累計預防時間泊沙康唑

(n=301)氟康唑

(n=299)預防持續(xù)時間平均值±SD80±42.977±42.7中位值(范圍)111(1–138)108(1–130)所有接受預防的患者(ITT人群中接受≥1劑量):泊沙康唑(n=291);氟康唑(n=288).Ullmannetal.NEJM2007第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天異基因造血干細胞移植伴有GVHD患者的預防研究：

治療相關不良反應(2%)BodySystem/PreferredTermPatients,n(%)Posaconazole(n=301)Fluconazole(n=299)發(fā)生不良反應的總患者數(shù)107(36)115(38)整體

厭食3(1)7(2)

頭暈4(1)5(2)

藥物水平改變5(2)2(1)

乏力4(1)6(2)

頭痛3(1)8(3)

虛弱3(1)5(2)心血管系統(tǒng)

高血壓2(1)5(2)中樞和外周神經系統(tǒng)

震顫4(1)6(2)視覺系統(tǒng)

視力模糊3(1)5(2)Ullmannetal.NEJM2007在胃腸道相關不良反應發(fā)生上，泊沙康唑與氟康唑組無差異第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天44肝膽功能相關實驗室檢測結果