粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱指南

關(guān)于粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱指南定義中性粒細(xì)胞缺乏指外周血中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)＜0.5×l09/L，或預(yù)計48d后ANC＜0.5×l09/L；嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC＜0.1×l09/L發(fā)熱：指單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1h第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天定義粒缺間避免測定直腸溫度患者的臨床表現(xiàn)差異較大，不能滿足上述定義，仍需仔細(xì)甄別尤其是老年人第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天粒缺伴發(fā)熱患者感染的特點(diǎn)

病情兇險，死亡率高感染易擴(kuò)散，敗血癥、肺炎等嚴(yán)重感染發(fā)生率高，混合感染多臨床表現(xiàn)常不典型，不易形成局部化膿病灶常規(guī)抗菌治療效果差早期診斷難，細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低，難以快速準(zhǔn)確地檢出真正的致病菌第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天常見細(xì)菌病原體G-：大腸埃希菌、肺炎克雷伯、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌G+:凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天治療流程評估病情尋找感染灶病原體排除非感染性因素立即開始適當(dāng)治療第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天風(fēng)險評估：高?；颊撸ㄈ魏我豁棧﹪?yán)重中性粒細(xì)胞缺乏(ANC＜0.1×l09/L)或預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7d。肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30ml/min）。高危患者：第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天風(fēng)險評估：高?；颊哂幸韵氯我环N臨床合并癥（包括但并不限于）：

①血流動力學(xué)不穩(wěn)定；

②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；

③胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；

④新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀；

⑤血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染；

⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病。符合以下任一項標(biāo)準(zhǔn)均被認(rèn)為是高?；颊叩?頁,共30頁，2024年2月25日，星期天風(fēng)險評估：低危患者低?；颊撸褐行粤＜?xì)胞缺乏預(yù)計在7d內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩(wěn)定（需要注意的是：不符合上述低危標(biāo)準(zhǔn)的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療）

第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括完整血細(xì)胞計數(shù)(CBC)、血肌酐和尿素氮水平、電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測定等。并應(yīng)至少每3d進(jìn)行復(fù)查。第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天1、追問感染相關(guān)的病史最后一次化療的時間既往感染病史近期抗生素治療其他具有相似癥狀的家庭成員寵物結(jié)核暴露旅行尋找感染灶HIV狀態(tài)輸血史其他藥物第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天血管內(nèi)插管皮膚肺和竇道消化道陰道周圍/肛周尋找感染灶2、可能發(fā)生感染的特殊部位第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天3、化驗(yàn)室/影像學(xué)檢查判定全血細(xì)胞計數(shù)、血分片、血小板、BUN、Cr、電解質(zhì)和肝功能有呼吸道癥狀行胸部CT檢查，以排除肺炎。有其他臨床指征時，應(yīng)對其他部位（頭、鼻竇、腹部和盆腔）進(jìn)行CT檢查。尋找感染灶第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天明確病原體足量是關(guān)鍵從2個不同的部位取樣（中心靜脈導(dǎo)管CVC和外周或者2個外周部位）如果無CVC，應(yīng)采集不同部位靜脈的兩套血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。①血培養(yǎng)×２組（１組包括２瓶）②尿培養(yǎng)若有尿路感染癥狀若有導(dǎo)尿管留置若發(fā)現(xiàn)異常尿檢結(jié)果第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天③特殊部位培養(yǎng)腹瀉（艱難梭狀芽胞桿菌，腸道保護(hù)菌群）皮膚（抽吸/活檢皮膚病損或傷口）血管通路的表皮部位炎癥（常規(guī)/真菌/分枝桿菌）腦脊液培養(yǎng)明確病原體第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天明確病原體胸部影像學(xué)檢查有病因不明浸潤病灶的患者，推薦經(jīng)支氣管肺泡灌洗(BAL)留取下呼吸道灌洗標(biāo)本。病毒培養(yǎng)粘膜或表皮水皰/潰瘍損害咽喉或鼻咽部（呼吸道病毒感染季節(jié)性爆發(fā)和伴有呼吸道癥狀時）第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天初始治療：感染危險評估潛在感染病原體感染部位局部抗生素敏感性器官功能障礙/藥物過敏廣譜活性繼往抗生素治療初始治療的選擇取決于第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天初始經(jīng)驗(yàn)性治療高危選藥原則：殺菌活性、抗假單胞菌活性和良好安全性的藥物。選可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。推薦單一使用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁或美羅培南）或帕尼培南-倍他米隆）、頭孢吡肟或頭孢他啶。當(dāng)有并發(fā)癥例如低血壓和（或）肺炎、疑有或確診為耐藥菌感染時，可加用其他抗菌藥物。盡管革蘭陽性菌為發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞缺乏期間血流感染的主要原因，但初始治療加用萬古霉素并不能使發(fā)熱時間縮短或總病死率明顯降低。第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天初始經(jīng)驗(yàn)性治療低危初始治療可以接受口服或靜脈注射經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療。推薦聯(lián)合口服環(huán)丙沙星和阿莫西林-克拉維酸，也可以單用左氧氟沙星。第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天初始經(jīng)驗(yàn)性治療高危需加抗G+菌藥物：①血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；②X線影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時間早于同時抽取的外周血標(biāo)本）；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎?？梢赃x擇的藥物包括萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺。第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療2～4天判斷療效。在接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療后，如果患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱＞3d時，應(yīng)再次進(jìn)行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和根據(jù)相應(yīng)癥狀進(jìn)行相關(guān)的檢查以尋找感染源。第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的調(diào)整正在接受經(jīng)驗(yàn)性口服或靜脈治療的低危門診患者，如果其發(fā)熱和臨床癥狀在48h內(nèi)無好轉(zhuǎn)，應(yīng)該住院重新評估，并開始靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的調(diào)整對于病情穩(wěn)定卻有無法解釋的發(fā)熱患者很少需要更換抗菌藥物，如果發(fā)現(xiàn)感染進(jìn)展，則需相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物對于臨床或微生物學(xué)檢查明確的感染患者，應(yīng)根據(jù)感染部位和分離細(xì)菌的藥物敏感報告來調(diào)整初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物對于初始應(yīng)用萬古霉素或其他抗革蘭陽性菌的抗菌藥物治療的患者，如果未發(fā)現(xiàn)革蘭陽性菌感染證據(jù)，應(yīng)盡早停用有持續(xù)性發(fā)熱但無明確來源、血液動力學(xué)不穩(wěn)定的中性粒細(xì)胞缺乏患者，應(yīng)將其抗菌方案擴(kuò)展至能夠覆蓋耐藥性革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌和真菌?？蓪⒊跏加妙^孢菌素類改為碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南），也可以加用一種氨基糖苷類藥物、環(huán)丙沙星、氨曲南或萬古霉素第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的調(diào)整初始使用碳青霉烯類抗菌藥物療效不佳者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽性球菌感染以外，還要考慮對碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細(xì)菌（包括非發(fā)酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦等。應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療4～7d后仍有持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊吆皖A(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞10d的患者建議加用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天治療原則及時、足量、廣譜/聯(lián)合猛擊（hittinghard)StepDownMethod

最初經(jīng)驗(yàn)治療（empirictherapy)選用的抗生素應(yīng)盡量覆蓋可能的病原體如果延遲使用足量（廣譜、劑量）的抗生素治療，容易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，增加治療難度及病死率細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄譜抗生素（TargetTherapy)提供依據(jù)第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物治療的療程適當(dāng)?shù)目咕幬镉弥琳麄€中性粒細(xì)胞缺乏期間（直至ANC≥0.5×l09/L），如需要，可適當(dāng)延長。對于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位：如存在深部組織感染、心內(nèi)膜炎、化膿性血栓性靜脈炎或接受適當(dāng)抗菌藥物治療拔除導(dǎo)管后仍有持續(xù)性血流感染＞72小時的患者，抗菌藥物治療療程需要＞4周或至病灶愈合、癥狀消失；對于由金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌或分枝桿菌所引起的導(dǎo)管相關(guān)性血流感染，在拔除導(dǎo)管的同時全身應(yīng)用抗菌藥物治療至少需要14d；對MRSA血流感染，使用糖肽類藥物、達(dá)托霉素等治療至少14d，合并遷徙性病灶者還要適當(dāng)延長；對耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌或腸球菌引起的血流感染，體溫正常后需持續(xù)抗菌藥物治療5～7d。對無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至血細(xì)胞有明顯的恢復(fù)跡象；一般在ANC≥0.5×l09/L時停藥。如果癥狀控制，仍粒缺可考慮執(zhí)行預(yù)防性用藥方案至血細(xì)胞恢復(fù)。第26頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗菌藥物預(yù)防給藥嚴(yán)重粒缺ANC≤0.1×109/L或持續(xù)時間較長（超過7d）的高危患者，考慮氟喹諾酮類藥物預(yù)防性用藥。(左氧氟沙星

口腔黏膜炎相關(guān)的侵襲性草綠色鏈球菌感染高危險患者)。推薦從粒缺用至ANC＞0.5×109/L或出現(xiàn)明顯的血細(xì)胞恢復(fù)的證據(jù)。通常不推薦在氟喹諾酮預(yù)防性用藥的同時合并使用抗革蘭陽性菌藥物。對于預(yù)計中性粒細(xì)胞缺乏≤7d的低危患者，不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。第27頁,共30頁，2024