胃癌輔助化療

胃癌D2根治術(shù)后輔助化療第2頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

v.1.2011NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南繼續(xù)推薦R0術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性或T3T4或T2N0胃癌高?；颊咻o助化放療第3頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

北美0116試驗(yàn)提示：胃癌術(shù)后患者，在局部放療之前，放療的同時(shí)，以及同步化放療之后，應(yīng)用LV5-FU化療5周期的胃癌術(shù)后同期化放療的方法，使胃癌術(shù)后患者的5年OS改善約15%，這是美國(guó)的胃癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療。ESMO專家組認(rèn)為由于腹部化放療的遲發(fā)性不良反應(yīng)，以及該研究的手術(shù)質(zhì)量問(wèn)題(D2切除不到10%，D1切除36%，D0切除54%)，胃癌術(shù)后輔助同期化放療的方法在歐洲未被廣泛認(rèn)可。近年來(lái)非隨機(jī)的一些試驗(yàn)證實(shí)胃癌D2切除后輔助化放療有潛在生存益處。隨著放療技術(shù)的提高和更強(qiáng)的化放療方案應(yīng)用，胃癌術(shù)后輔助化放療的益處有可能進(jìn)一步提高。第5頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/15亞洲胃癌患者無(wú)論僅有局部病變或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于美國(guó)白人或黑人胃癌患者；但有遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者預(yù)后相似。2011ASCOAbs1548第6頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天北美胃癌患者僅占全世界的3%,相關(guān)經(jīng)驗(yàn)僅供參考第7頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

NCCN指南中文版根據(jù)中國(guó)國(guó)情推薦胃癌患者根治術(shù)后輔助化療第8頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天日本經(jīng)驗(yàn)：1059例D2根治術(shù)后II/III期胃癌，隨機(jī)分為治療組(S-180-120mg/d,連續(xù)4周,休息2周,術(shù)后45天內(nèi)開(kāi)始,持續(xù)1年)和術(shù)后觀察組。輔助化療3年生存率提高10%；5年生存率提高11.2%(72.6%vs61.4%)。HR：II/IIIA/IIIB期分別為0.48,0.69,0.79。第9頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃癌患者術(shù)后輔助輔助化療薈萃分析JAMA2010第10頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/152011-6-3至2011-6-7第47屆ASCO年會(huì)在美國(guó)芝加哥召開(kāi)?！禔SCODaily》頭版頭條報(bào)道：XELOX輔助化療改善D2根治術(shù)后胃癌患者DFS第11頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.

先前未接受過(guò)放化療1035例XELOX希羅達(dá):1000mg/m2bid,d1–15q3w奧沙利鉑:130mg/m2d1q3w8周期術(shù)后觀察CLASSIC研究設(shè)計(jì)隨機(jī)化主要終點(diǎn):3年DFS次要終點(diǎn)：OS、反應(yīng)率及安全性2011ASCOAbsLBA4002第12頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天CLASSIC研究由韓國(guó)、中國(guó)參加研究最終入組1035個(gè)病人，為歷史上最大規(guī)模的國(guó)際多中心胃癌輔助臨床研究首個(gè)含中國(guó)患者的胃癌國(guó)際多中心三期輔助化療研究國(guó)家中心數(shù)病人數(shù)韓國(guó)21910/899中國(guó)(含臺(tái)灣)16125/125Total371035/1024103591012502004006008001000總數(shù)韓國(guó)中國(guó)總數(shù)入組患者BangYJ,etcASCO2011LBA4002.第13頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天入組患者基線特征觀察組n=515XELOXn=520分期,n(%)IBIIIIIAIIIBIV0(0)261(51)184(36)69(13)1(<1)1(<1)253(49)193(37)73(14)0(0)腫瘤部位,n(%)胃竇(下1/3)胃體(中1/3)234(45)172(33)237(46)166(32)中位受檢淋巴結(jié)數(shù)42(9–101)43(10–127)淋巴結(jié)狀態(tài),n(%)N0N1/256(11)459(89)47(9)473(91)ITT人群,大多數(shù)腫瘤位于胃竇（下1/3）和胃體（中1/3）；*AJCC/UICC分期第六版BangYJ,etcASCO2011LBA4002.第14頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天15XELOX組3年DFS顯著高于觀察組1.00.00.20.40.60.80DFS36912151821242730333639424548513年絕對(duì)差值:14.0%XELOX (n=520) 74%

觀察組 (n=515)60%

HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFS時(shí)間(月)ITT人群XELOX方案輔助化療顯著減少胃癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%

BangYJ,etcASCO2011LBA4002.第15頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同亞組的3年DFS類別亞組nHR性別女性男性3047310.810.49年齡組,歲<65≥657662690.630.46AllAll1,0350.58淋巴結(jié)狀態(tài)N0N1/21039320.830.56疾病分期II期IIIA期IIIB期5153771430.550.560.57HR(95%CI)210.60.40.2ITT人群第16頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天17XELOX：有改善OS趨勢(shì)1.00.00.20.40.60.80OS3691215182124273033363942454851XELOX (n=520) 觀察組 (n=515) HR=0.74(0.53–1.03)

p=0.0775時(shí)間(月)52045139530421612035164685154413782862031123412458XELOX觀察組剩余例數(shù)tITT人群中位隨訪34.4個(gè)月(范圍16–51)第17頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃癌術(shù)后輔助化療3年DFS與5年OS韓國(guó)GASTRIC組對(duì)胃癌根治術(shù)后患者輔助化療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行IPDmeta分析。通過(guò)多變量分析，研究3年DFS替代5年OS的有效性。結(jié)果13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)3161例，3年腫瘤復(fù)發(fā)率71%。在臨床試驗(yàn)水平有12項(xiàng)獲得了兩個(gè)終點(diǎn)在0.05顯著性水平上的相同的結(jié)果，總體生存率和無(wú)病生存率的危險(xiǎn)比間的R2值等于0.85。結(jié)論本研究初步結(jié)果顯示，5年OS和3年DFS高度相關(guān)，提示胃癌術(shù)后輔助化療3年DFS可能是5年OS的一個(gè)良好的替代指標(biāo)。ASCO2009（結(jié)腸癌輔助化療MOSIC試驗(yàn)結(jié)論相似）第18頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天XELOXsafetypopulation,n=496安全參數(shù),%所有等級(jí)3/4級(jí)腹瀉472惡心668嘔吐397口腔炎12<1手足綜合征191外周神經(jīng)病變562嗜中性白細(xì)胞減少6022血小板減少268心臟病2<1XELOX組的不良事件第19頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天復(fù)發(fā)情況觀察組n=515XELOXn=520復(fù)發(fā)患者，n15594復(fù)發(fā)部位，%

-局部復(fù)發(fā)14.813.8

-局部淋巴結(jié)11.07.4

-遠(yuǎn)處淋巴結(jié)12.313.8

-肝23.922.3

-肺3.94.3

-其他49.060.6BangYJ,etcASCO2011LBA4002.第20頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天Totaln=1035Totaln=1059Totaln=397Totaln=546Totaln=30420115

6個(gè)月20074q6w,1年

20063q4w,6周期

19951q43d,7周期

1999218個(gè)月DFSHR**無(wú)顯著性差異CLASSIC是迄今為止降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

最多的大型臨床研究1.MarioLise,etal.JCO;13(11):2757-63.2.TNakajima,etal.TheLancet;354:273-73.D.Nittietal.AnnalsofOncology;17(2):262-9.4.NEnglJMed357;1810-20;5.BangYJ,etcASCO2011LBA4002.300例以上對(duì)照單純手術(shù)的胃癌輔助化療研究無(wú)顯著差異32％44％25％22％第21頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天CapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracilandFolinicAcidAsAdjuvantTherapyforStageIIIColonCancer.JCO20111886例III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療隨機(jī)接受XELOX組944例(oxaliplatin130mg/m2d1pluscapecitabine1,000mg/m2bidd1-14q3weksX24周;或LV5-FU組942例（MayoClinic方案664例X24周和RoswellPark方案278例X32周）.結(jié)果：隨診57個(gè)月后,XELOX組295例復(fù)發(fā)(31.3%)；LV5-FU組（Mayo方案組和RoswellPark組）353例復(fù)發(fā)(37.5%)；DFS[HR]0.80;P=.0045).3年DFSXELOX70.9%vsLV5-Fu66.5%.OS:XELOXvsLV5-FUHR0.87P=.148.5-yearOS:XELOX77.6%vsLV5-FU74.2%。評(píng)論：希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑輔助化療改善III期結(jié)腸癌術(shù)后DFS。第22頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療6個(gè)月是廣泛的共識(shí)

studyDuration5yDFS5yOS------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Intergroup00895-FU/Lev12月55%64%N=3759Mayo6月60%66%RP8月58%66%5-FU/LV/Lev6月49%54%Intergroupn=8915-EU/Lev12月63%68%0089-45-615-FU/Lev6月63%70%5-FU/LV12月57%65%5-FU/LV6月68%81%GERCORn=9055-FU/LV6月68%81%5-FU/LV9月67%78%SAFFAn=8015-FU/LV6月67%72%PVI5-FU3月73%76%----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------第23頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

借鑒結(jié)腸癌經(jīng)驗(yàn)(1)：

延遲術(shù)后輔助化療可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加

801例II/III期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療6個(gè)月。5年無(wú)復(fù)發(fā)存率66.7%--73.3%，5年OS71.5%--75.7%。術(shù)后8周內(nèi)開(kāi)始輔助化療有明顯生存益處(p=0.044)。AnnalsofOncology2005

分析手術(shù)切除的III期結(jié)腸癌4,382例，與術(shù)后1個(gè)月內(nèi)開(kāi)始輔助化療的患者相比：

術(shù)后2-3個(gè)月內(nèi)開(kāi)始輔助化療者，死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.41；術(shù)后3個(gè)月以上開(kāi)始輔助化療者，死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.62。

Cancer2006第24頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天借鑒結(jié)腸癌經(jīng)驗(yàn)(2)：

縮短術(shù)后輔助化療可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加

分析14357例結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的起始時(shí)間(TTAC)與預(yù)后關(guān)系。結(jié)果證實(shí)結(jié)直腸癌患者術(shù)后TTAC每延遲4周,死亡風(fēng)險(xiǎn)就增加12%。2011ASCOGI分析1995年-1999年間，5744例III期結(jié)腸癌患者接受術(shù)后輔助化療vs術(shù)后觀察，比較不同輔助化療時(shí)限與存活。

613例進(jìn)行術(shù)后輔助化療時(shí)間4個(gè)月，與未接觀察的患者相比，兩組死亡率無(wú)明顯差別。

1091例接受輔助化療5-7個(gè)月的患者，其腫瘤相關(guān)死亡率僅為術(shù)后輔助化療4個(gè)月患者的1/2。

JCO2006第25頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)CLASSIC研究證實(shí)XELOX方案應(yīng)作為胃癌D2術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案XELOX組3年mDFS提高14%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44％

本研究是亞洲胃癌術(shù)后輔助化療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最多的大型臨床研究亞組分析顯示XELOX明顯改善II期，IIIA期和IIIB期胃癌患者術(shù)后DFS，對(duì)>65歲、LNM+的男性胃癌DFS改善更明顯XELOX方案用于胃癌術(shù)后輔助化療的安全性較好第26頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天全面獲益，引領(lǐng)標(biāo)準(zhǔn)

－XELOX胃癌術(shù)后輔助化療第27頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天局部晚期胃癌的新輔助化療第28頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天局部晚期胃癌多學(xué)科治療的選擇--病例分享患者男，68歲，既往體健。2010年2月起上腹部不適，無(wú)便血，無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大，無(wú)藥敏史；胃鏡提示胃體巨大潰瘍，活檢病理胃分化差的腺癌；胸腹盆腔增強(qiáng)CT掃描：腫瘤侵犯肝臟、網(wǎng)膜，腹腔腹膜后腫大淋巴結(jié)融合成團(tuán)。胸部、盆腔未見(jiàn)腫瘤情況;CA72-4，CA199明顯升高;上消化道造影見(jiàn)病灶周圍網(wǎng)膜包裹明顯；肝腎功能電解質(zhì)、Hb8g/dl，粒細(xì)胞/血小板/心電圖等大致正常。臨床分期與預(yù)后？首選治療？1.盡快手術(shù)，2.射頻消融、介入治療3.姑息放療，4.新輔助化療，5.其他第29頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天III期胃癌需要提高總生存率IIIA期：T2N3M0,T3N2Mo,T4aN1M0IIIB期：T3N3M0,T4aN2M0,T4bN0-1M0IIIC期：T4a/bN3M0,T4bN2m0-------------------------------------------------------------------------------

1年2年3年4年5年生存率No-------------------------------------------------------------------------------IIIA 66.542.429.9 23.519.0882IIIB 61.6 35.422.9

17.814.01367IIIC 47.4 21.814.2 11.08.0934-------------------------------------------------------------------------------

ASCO2010第30頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

對(duì)于有不能切除的局部晚期胃癌患者，通過(guò)有效的新輔助化療，爭(zhēng)取獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。第31頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天局部晚期胃癌的新輔助化療

德國(guó)作者分析218例局部晚期胃癌的存活，與未接受新輔助化療單純手術(shù)的患者相比，接受術(shù)前新輔助化療的局部晚期胃癌患者的OS明顯改善（p<0.0001）。進(jìn)一步亞組分析，術(shù)前化放療僅對(duì)食管癌和胃食管連接部癌有生存益處。ASCO2010

國(guó)內(nèi)分析12個(gè)隨機(jī)研究1447例局部晚期但可切除胃癌，與單純手術(shù)切除相比，術(shù)前新輔助化療明顯提高R0切除率(p=0.002),改善5年生存率(p=0.03)。ASCO2010第32頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天仔細(xì)的臨床檢查是多學(xué)科治療的基礎(chǔ)準(zhǔn)確臨床分期決定首選治療第33頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天基于MAGIC試驗(yàn)和REAL2試驗(yàn)結(jié)果:

新版指南繼續(xù)推薦ECF及其改良方案用于胃癌術(shù)前術(shù)后新輔助化療。選擇有效的胃癌新輔助化療方案第34頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天MAGIC試驗(yàn)--胃癌新輔助化療---------------------------------------------------------------手術(shù)+化療組單純手術(shù)組p---------------------------------------------------------------No2502535年生存率36%23%.009

腫瘤直徑3cm5cmT1/T254%36%.01---------------------------------------------------------------英國(guó)胃癌ECF方案術(shù)前術(shù)后輔助化療各3周期，5年生存率提高13%?？偣灿?8%的患者完成術(shù)前3周期化療，55%的者完成術(shù)后3周期化療。40%的患者完成全部6周期的術(shù)前術(shù)后新輔助化療。第35頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天英國(guó)61個(gè)中心1,002例晚期胃癌和食管癌，隨機(jī)接受ECF，EOF，ECX，EOX方案化療第36頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天EOX治療晚期更有優(yōu)勢(shì):

REAL-2試驗(yàn)結(jié)果

NoRR%非血液學(xué)毒性%ANC減少%1y%MST(m)---------------------------------------------------------------------------ECF2634136

42

37.7

9.9EOF2454242

30

40.4

9.3ECX2504633

51

40.8

9.9EOX2444845

28

46.8

11.2----------------------------------------------------------------------------ECX方案：EPI50mg/2d1,Oxal130mg/m2d2,Xeloda1000mg/m2bidpod1-14q3wks第37頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天卡培他濱替代5-FU的ECX方案為術(shù)前化療的選擇第38頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天2024/4/15第39頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天指南重點(diǎn)推薦DCF及其該良方案第40頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天V-325研究：與DDP/5-FU相比，DCF化療后明顯延緩?fù)砥谖赴┗颊逰PS下降速度。第41頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天V-325研究：DCF化療明顯延緩?fù)砥谖赴┗颊唧w重下降和食欲下降的速度Pain-freesurvivalpain-relatedopioidintakeweightlossworseningofappetite第42頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天多西他賽，奧沙利鉑，卡培他濱治療進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胃癌：德國(guó)AIO研究組.49例可評(píng)價(jià):多西他賽35mg/m2d1，d8，奧沙利鉑70mg/m2ond1，d8,卡培他濱800mg/m2bidd1-14q3wks。RR:45%；mPFSof6.3月；8例(16%)獲R0切除。評(píng)論:DOX是治療晚期胃癌有效和耐受性好的化療方案，與其他含5-FUciv的三藥化療方案相比(PFS:DCF方案5.6月；FLOT方案5.2月),(VanCutsemetal,JClinOncol2006;AlBatranetal.inthephaseIIAIOtrial,AnnOncol2008)。

DOX證實(shí)口服氟尿嘧啶類可使晚期胃癌患者受益。JClinOncol28:15s,2010(abstr4099)第43頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天術(shù)前新輔助化療序貫手術(shù)切除：病例分享(續(xù)1)2010-3-15胃鏡：低分化腺癌，cT4N2M02010年3月23日至2010年4月26日給與新輔助化療DOX方案(多西他賽60mg/m2d1,奧沙利鉑130mg/m2d2,卡培他濱1000mg/2pobidd1-14q3wks)化療共2周期；2010年4月27日再次復(fù)查胸腹盆增強(qiáng)CT掃描：胃竇區(qū)胃壁腫瘤明顯縮小，肝臟/網(wǎng)膜受侵病變消失，腹腔及腹膜后淋巴結(jié)明顯減少、縮小。療效評(píng)價(jià)PR。請(qǐng)腹部外科會(huì)診；2010年5月5日腹部外科：遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)，術(shù)后病理胃壁組織內(nèi)見(jiàn)低分化腺癌伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腫瘤細(xì)胞中度退變，間質(zhì)纖維化和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，符合中度治療后改變。可見(jiàn)脈管瘤栓，腫瘤侵透肌層達(dá)漿膜下脂肪，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10/21，免疫組化HER2-，EGFR+，VEGF+。術(shù)后pTNMT3N3M0，進(jìn)一步治療？第44頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天

新輔助治療指的是在決定實(shí)施手術(shù)之前進(jìn)行的放療或全身治療(包括化療、激素治療和免疫治療)；如果手術(shù)不能進(jìn)行，所給予的治療則不再被定義為新輔助治療。第45頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療結(jié)果病例討論(續(xù)2)2010-3-23胃鏡低分化腺癌，cT4N3M0:DOX新輔助化療2周期2010-5-5胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理T3N3M02010-5-27胸腹盆CT掃描：未見(jiàn)腫瘤情況患者高齡，術(shù)后消化道功能欠佳，乏力，ECOG1?；颊呒凹覍僖筝^長(zhǎng)時(shí)間休養(yǎng)2010-7-2至2010-8-26，再