細(xì)胞通訊和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

關(guān)于細(xì)胞通訊和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1.什么是細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊(cellcommunication)

是指在多細(xì)胞生物的細(xì)胞社會(huì)中,細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)通過(guò)高度精確和高效地發(fā)送與接收信息的通訊機(jī)制,并通過(guò)放大引起快速的細(xì)胞生理反應(yīng)，或者引起基因活動(dòng),爾后發(fā)生一系列的細(xì)胞生理活動(dòng)來(lái)協(xié)調(diào)各組織活動(dòng),使之成為生命的統(tǒng)一整體對(duì)多變的外界環(huán)境做出綜合反應(yīng)。第2頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.細(xì)胞通訊的方式與反應(yīng)細(xì)胞有三種通訊方式：①通過(guò)信號(hào)分子②通過(guò)相鄰細(xì)胞間表面分子的粘著或連接③通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘著第3頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.信號(hào)傳導(dǎo)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)（cellsignaling）：強(qiáng)調(diào)信號(hào)的產(chǎn)生、分泌與傳送,即信號(hào)分子從合成的細(xì)胞中釋放出來(lái),然后進(jìn)行傳遞。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（celltransduction）：強(qiáng)調(diào)信號(hào)的接收與接收后信號(hào)轉(zhuǎn)換的方式(途徑)和結(jié)果,包括配體與受體結(jié)合、第二信使的產(chǎn)生及其后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)等,即信號(hào)的識(shí)別、轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)換。第4頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.細(xì)胞信號(hào)的主要類(lèi)型有三種類(lèi)型的信號(hào)分子：激素（hormone)局部介質(zhì)（localmediators）神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitters）第5頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天表1.某些激素的性質(zhì)與功能名稱(chēng)合成部位化學(xué)特性主要作用腎上腺素腎上腺酪氨酸衍生物提高血壓、心率、增強(qiáng)代謝皮質(zhì)醇腎上腺類(lèi)固醇在大多數(shù)組織中影響蛋白、糖、脂肪的代謝雌二醇卵巢類(lèi)固醇誘導(dǎo)和保持雌性副性征胰高血糖素胰α細(xì)胞肽在肝、脂肪細(xì)胞刺激葡萄糖合成、糖原斷裂、脂斷裂胰島素胰β細(xì)胞蛋白質(zhì)刺激肝細(xì)胞等葡萄糖吸收、蛋白質(zhì)及脂的合成睪酮睪丸類(lèi)固醇誘導(dǎo)和保持雄性副性征甲狀腺素甲狀腺酪氨酸衍生物刺激多種類(lèi)型細(xì)胞的代謝第6頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.受體與信號(hào)的接受

信號(hào)分子識(shí)別并結(jié)合的受體通常位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞內(nèi)，所以有兩類(lèi)受體：細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體第7頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞表面受體第8頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)示意圖第9頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天6.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與第二信使

兩種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

G蛋白偶聯(lián)方式結(jié)合配體激活受體的酶活性第10頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞應(yīng)答與信號(hào)級(jí)聯(lián)放大1.細(xì)胞應(yīng)答細(xì)胞對(duì)外部信號(hào)的應(yīng)答通常是綜合性反應(yīng)，包括基因表達(dá)的變化、酶活性的變化、細(xì)胞骨架構(gòu)型的變化、通透性的變化、DNA合成的變化、細(xì)胞死亡程序的變化等。這些變化并非都是由一種信號(hào)引起的，通常要幾種信號(hào)結(jié)合起來(lái)才能產(chǎn)生較復(fù)雜的反應(yīng)，而且通過(guò)信號(hào)的不同組合產(chǎn)生不同的反應(yīng)。多種細(xì)胞外信號(hào)引起動(dòng)物細(xì)胞的應(yīng)答第11頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.信號(hào)級(jí)聯(lián)放大

從細(xì)胞表面受體接收外部信號(hào)到最后作出綜合性應(yīng)答是一個(gè)將信號(hào)逐步放大的過(guò)程，稱(chēng)為信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)。組成級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)成員稱(chēng)為一個(gè)級(jí)聯(lián)(cascade),主要是由磷酸化和去磷酸化的酶組成。信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大作用對(duì)細(xì)胞來(lái)說(shuō)至少有兩個(gè)優(yōu)越性:第一,同一級(jí)聯(lián)中所有具有催化活性的酶受同一分子調(diào)控,第二:通過(guò)級(jí)聯(lián)放大作用,使引起同一級(jí)聯(lián)反應(yīng)的信號(hào)得到最大限度的放大。第12頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第二信使（secondmessenger）

細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來(lái)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)稱(chēng)為第二信使,而將細(xì)胞外的信號(hào)稱(chēng)為第一信使(firstmessengers)。第二信使的產(chǎn)生及作用

第二信使至少有兩個(gè)基本特性:①是第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)、僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信號(hào)分子；②能啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)信號(hào)應(yīng)答。第13頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第二信使都是小的分子或離子。細(xì)胞內(nèi)有五種最重要的第二信使:cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油(diacylglycerol,DAG)、1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol1,4,5-trisphosphate,IP3)、Ca2+

等。細(xì)胞內(nèi)5種第二信使的結(jié)構(gòu)

第二信使（secondmessenger）3',5'-環(huán)腺苷酸3,5-環(huán)-磷酸烏苷第14頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天7.G蛋白偶聯(lián)受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞質(zhì)膜上最多，也是最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由G-蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有兩個(gè)重要的特點(diǎn):①系統(tǒng)由三個(gè)部分組成:7次跨膜的受體、G蛋白和效應(yīng)物(酶);②產(chǎn)生第二信使。

G蛋白，即GTP結(jié)合蛋白(GTPbindingprotein)，又叫鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，參與細(xì)胞的多種生命活動(dòng),如細(xì)胞通訊、核糖體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合、小泡運(yùn)輸、微管組裝、蛋白質(zhì)合成等。從組成上看,有單體G蛋白(一條多肽鏈)和多亞基G蛋白(多條多肽鏈組成)。第15頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的G蛋白是由三個(gè)不同亞基組成的異源三體,三個(gè)亞基分別是α、β、γ,總相對(duì)分子質(zhì)量在100kDa左右,β亞基為36kDa左右,γ亞基為8-11kDa左右。β、γ兩亞基通常緊密結(jié)合在一起,只有在蛋白變性時(shí)才分開(kāi),鳥(niǎo)苷結(jié)合位點(diǎn)位于α亞基上。此外,α亞基還具有GTPase的活性結(jié)構(gòu)域和ADP核糖化位點(diǎn)。G蛋白屬外周蛋白,它們?cè)谀さ募?xì)胞質(zhì)面通過(guò)脂肪酸鏈錨定在質(zhì)膜上。G蛋白是一個(gè)大家族,目前研究得較多的是Gs(轉(zhuǎn)導(dǎo)激素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化過(guò)程)、Gi(轉(zhuǎn)導(dǎo)激素對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用),另外還有其他的一些三體G蛋白。G蛋白有多種調(diào)節(jié)功能,包括Gs和Gi對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活和抑制、對(duì)cGMP磷酸二酯酶的活性調(diào)節(jié)、對(duì)磷脂酶C的調(diào)節(jié)、對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)等。另外還參與門(mén)控離子通道的調(diào)節(jié)。第16頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天效應(yīng)物G蛋白作用腺苷酸環(huán)化酶Gs激活酶活性Gi抑制酶活性K+離子通道Gi打開(kāi)離子通道磷脂酶CGp激活酶活性cGMP磷酸二脂酶Gt激活酶活性表2某些G蛋白的功能第17頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

G蛋白循環(huán)（Gproteincycle）

在G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中，G蛋白能夠以兩種不同的狀態(tài)結(jié)合在細(xì)胞質(zhì)膜上。一種是靜息狀態(tài)，即三體狀態(tài);另一種是活性狀態(tài)，G蛋白由非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變成活性狀態(tài)，爾后又恢復(fù)到非活性狀態(tài)的過(guò)程稱(chēng)為G蛋白循環(huán)(Gproteincycle)。G蛋白的這種活性轉(zhuǎn)變與三種蛋白相關(guān)聯(lián):GTPase激活蛋白(GTPase-activatingprotein，GAPs)

鳥(niǎo)苷交換因子(guaninenucleotide-exchangefactors，GEFs)

鳥(niǎo)苷解離抑制蛋白(guaninenucleotide-dissociationinhibitors，GDIs)第18頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

G蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用

在G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中G蛋白起重要作用，它能夠?qū)⑹荏w接受的信號(hào)傳遞給效應(yīng)物，產(chǎn)生第二信使，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，某些G蛋白可直接控制離子通道的通透性。一個(gè)典型的例子是通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿調(diào)節(jié)心肌收縮。G蛋白偶聯(lián)受體能夠激活心肌質(zhì)膜的K+離子通道打開(kāi)第19頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天PKA系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)PKA系統(tǒng)（proteinkinaseAsystem，PKA）是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。信號(hào)分子作用于膜受體后，通過(guò)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,產(chǎn)生第二信使cAMP后,激活蛋白激酶A進(jìn)行信號(hào)的放大。故將此途徑稱(chēng)為PKA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。如胰高血糖素和腎上腺素都是很小的水溶性的胺,它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上沒(méi)有相同之處,并作用于不同的膜受體,但都能通過(guò)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,最后通過(guò)蛋白激酶A進(jìn)行信號(hào)放大。PKA系統(tǒng)G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)由三部分組成:表面受體、G蛋白和效應(yīng)物,由于這三種復(fù)合物都是結(jié)合在膜上,故此將它們稱(chēng)為膜結(jié)合機(jī)器(membrane-boundmachinery)。第20頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天配體受體效應(yīng)物生理效應(yīng)腎上腺素β-腎上腺受體腺苷酸環(huán)化酶糖原水解血管緊張素血管緊張素受體腺苷酸環(huán)化酶行為敏感好學(xué)光視紫紅質(zhì)cGMP磷酸二酯酶視覺(jué)興奮IgE抗原復(fù)合物肥大細(xì)胞Ig-受體磷脂酶C分泌f-Met肽趨化受體磷脂酶C趨化性乙酰膽堿毒蠅堿受體K+通道降低起搏活性表3.異質(zhì)G蛋白介導(dǎo)的生理效應(yīng)第21頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第二信使：cAMP

腺苷酸環(huán)化酶是膜整合蛋白,它的氨基端和羧基端都朝向細(xì)胞質(zhì)。AC在膜的細(xì)胞質(zhì)面有兩個(gè)催化結(jié)構(gòu)域,還有兩個(gè)膜整合區(qū),每個(gè)膜整合區(qū)分別有6個(gè)跨膜的α螺旋。哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)6個(gè)腺苷酸環(huán)化酶異構(gòu)體。由于AC能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP,引起細(xì)胞的信號(hào)應(yīng)答,故此,AC是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的效應(yīng)物。腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP第22頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

很多不同類(lèi)型的細(xì)胞都是通過(guò)cAMP濃度的變化引起細(xì)胞的應(yīng)答(表5-4)，在無(wú)脊椎動(dòng)物中cAMP也可作為第二信使起作用。組織激素應(yīng)答肝腎上腺素和胰高血糖素糖原水解，葡萄糖合成，糖原合成的抑制骨骼肌腎上腺素糖原分解，糖原合成的抑制心肌腎上腺素加速收縮脂肪腎上腺素，ACTH，胰高血糖素三酰甘油降解腎加壓素（ADH）提高表皮細(xì)胞對(duì)水的通透性甲狀腺血清促甲狀腺素（TSH）甲狀腺激素分泌腎上腺腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的分泌骨甲狀旁腺素甲狀旁腺素卵巢黃體生成素（LH）增強(qiáng)膽固醇激素的分泌表4.某些通過(guò)cAMP介導(dǎo)的激素應(yīng)答實(shí)例

第23頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

蛋白激酶A與底物磷酸化

蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)：又稱(chēng)依賴于cAMP的蛋白激酶A(cyclic-AMPdependentproteinkinaseA)，是一種結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單、生化特性最清楚的蛋白激酶。

PKA全酶分子是由四個(gè)亞基組成的四聚體,其中兩個(gè)是調(diào)節(jié)亞基(regulatorysubunit,簡(jiǎn)稱(chēng)R亞基)，另兩個(gè)是催化亞基(catalyticsubunit,簡(jiǎn)稱(chēng)C亞基)。R亞基的相對(duì)分子質(zhì)量為49～55kDa,C亞基的相對(duì)分子質(zhì)量為40kDa,總相對(duì)分子質(zhì)量約為180kDa；全酶沒(méi)有活性。在大多數(shù)哺乳類(lèi)細(xì)胞中,至少有兩類(lèi)蛋白激酶A,一類(lèi)存在于胞質(zhì)溶膠,另一類(lèi)結(jié)合在質(zhì)膜、核膜和微管上。第24頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

激酶是激發(fā)底物磷酸化的酶,所以蛋白激酶A的功能是將ATP上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到特定蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基上進(jìn)行磷酸化,被蛋白激酶磷酸化了的蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)靶蛋白的活性。一般認(rèn)為,真核細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的cAMP的作用都是通過(guò)活化PKA,從而使其底物蛋白發(fā)生磷酸化而實(shí)現(xiàn)的。cAMP與PKA的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使PKA的調(diào)節(jié)亞基與催化亞基分開(kāi)，被激活的催化亞基可使底物磷酸化。cAMP激活蛋白激酶A第25頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

蛋白激酶A的細(xì)胞質(zhì)功能和細(xì)胞核功能cAMP與蛋白激酶對(duì)細(xì)胞活性的影響PKA既可直接修飾細(xì)胞質(zhì)中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用，也可以進(jìn)入細(xì)胞核作用于基因表達(dá)的調(diào)控蛋白,啟動(dòng)基因的表達(dá)。第26頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白激酶A的細(xì)胞質(zhì)功能:

糖原分解：在脊椎動(dòng)物中,糖原的分解受一些激素的控制,如腎上腺素和胰高血糖素中的任何一種激素同細(xì)胞膜受體結(jié)合,都會(huì)激活磷酸化酶,使糖原分解成1-磷酸葡萄糖,然后進(jìn)一步分解為6-磷酸葡萄糖、葡萄糖后進(jìn)入血液。蛋白激酶A的細(xì)胞核功能:

調(diào)節(jié)基因表達(dá)：被cAMP激活的PKA,大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細(xì)胞質(zhì)靶蛋白,也有少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中多數(shù)是被稱(chēng)為CREB(cAMPresponseelementbinding,cAMP效應(yīng)元件結(jié)合因子)的轉(zhuǎn)錄因子。第27頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

cAMP信號(hào)終止1.通過(guò)cAMP磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)將cAMP的環(huán)破壞,形成5＇-AMP。2.通過(guò)抑制型的信號(hào)作用于Ri,然后通過(guò)Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的α亞基結(jié)合，Gi的α亞基與Giβγ復(fù)合物分離，并在細(xì)胞膜的胞質(zhì)面進(jìn)行擴(kuò)散；當(dāng)Gi的α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合后則抑制其活性；而Giβγ復(fù)合物則可同激活型的Gsα作用，阻止它去激活腺苷酸環(huán)化酶。cAMP磷酸二酯酶催化cAMP生成5‘-AMP第28頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天PKC系統(tǒng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

由于該系統(tǒng)中的第二信使是磷脂肌醇,故此這一系統(tǒng)又稱(chēng)為磷脂肌醇信號(hào)途徑(phosphatidylinositolsignalpathway)。

在這一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中,膜受體與其相應(yīng)的第一信使分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白(一種G蛋白),然后由Gq蛋白激活磷酸脂酶Cβ(phospholipaseCβ,PLC),將膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositolbiphosphate,PIP2)分解為兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)的第二信使：二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。IP3動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放Ca2+到細(xì)胞質(zhì)中與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，隨后參與一系列的反應(yīng)；而DAG在Ca2+的協(xié)同下激活蛋白激酶C，然后通過(guò)蛋白激酶C引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)行細(xì)胞的應(yīng)答,故此將該系統(tǒng)稱(chēng)為PKC系統(tǒng),或稱(chēng)為IP3、DAG、Ca2+信號(hào)通路。第29頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

系統(tǒng)組成與信號(hào)分子

系統(tǒng)組成：由三個(gè)成員組成:受體、G蛋白和效應(yīng)物。Gq蛋白也是異源三體,其α亞基上具有GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn),作用方式與cAMP系統(tǒng)中的G蛋白完全相同。該系統(tǒng)的效應(yīng)物是磷酸肌醇特異的磷脂酶C-β(phosphatidylinositol-specificphospholipaseC-β,PI-PLCβ),此處的β表示一種異構(gòu)體。

信號(hào)分子：與該系統(tǒng)受體結(jié)合的信號(hào)分子有各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些局部介質(zhì)。信號(hào)分子靶細(xì)胞反應(yīng)腎上腺素肝細(xì)胞（α1受體）糖原裂解加壓素肝細(xì)胞糖原裂解PDGF成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖乙酰膽堿平滑?。ǘ鞠墘A性受體）收縮凝血酶血小板凝結(jié)表5.某些激活磷脂酶C的信號(hào)分子第30頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第二信使的產(chǎn)生

該途徑有三個(gè)第二信使:IP3、DAG、Ca2+。產(chǎn)生過(guò)程包括磷脂酶C的激活、IP3/DAG的生成、Ca2+的釋放。

磷脂酶C-β的激活：磷脂酶C-β相當(dāng)于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)。當(dāng)信號(hào)分子識(shí)別并同受體結(jié)合后，激活Gq蛋白的亞基。激活的Gq-α亞基通過(guò)擴(kuò)散與磷脂酶C-β接觸，并將磷脂酶C-β激活。

第二信使IP3/DAG的生成：被激活的磷脂酶C-β水解質(zhì)膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，產(chǎn)生三磷酸肌醇(inositol1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DAG)(圖5-36)。IP3

啟動(dòng)第二信使Ca2+的釋放由PIP2水解后產(chǎn)生的IP3是水溶性的小分子，它可以離開(kāi)質(zhì)膜并迅速在胞質(zhì)溶膠中擴(kuò)散。IP3同內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上專(zhuān)一的IP3受體(IP3receptor)結(jié)合，使IP3-門(mén)控Ca2+

通道打開(kāi)，使Ca2+

從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放出來(lái)。第31頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第二信使Ca2+的作用

由IP3動(dòng)員釋放到細(xì)胞內(nèi)的Ca2+

除了參與蛋白激酶C的激活以外，在細(xì)胞的生命活動(dòng)中還有許多重要作用，包括細(xì)胞分裂、分泌活動(dòng)、內(nèi)吞作用、受精、突觸傳遞、代謝以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。細(xì)胞中Ca2+濃度及其控制：細(xì)胞質(zhì)膜中的Ca2+通道和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的IP3及ryanodine(阿諾堿受體)受體Ca2+通道的打開(kāi)可使胞質(zhì)溶膠中的Ca2+濃度升高;細(xì)胞質(zhì)膜中Ca2+泵、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中的Ca2+泵、細(xì)胞質(zhì)膜中的Na+-Ca2+交換泵，以及線粒體中的Ca2+泵降低胞質(zhì)溶膠中的Ca2+濃度。細(xì)胞中Ca2+濃度的調(diào)節(jié)第32頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

IP3/DAG/Ca2+信號(hào)的終止胞質(zhì)溶膠中IP3的命運(yùn)Ca2+信號(hào)的解除：Ca2+信號(hào)的解除主要是通過(guò)降低胞質(zhì)溶膠中的Ca2+濃度。由IP3磷酸化生成的四磷酸肌醇參與打開(kāi)細(xì)胞質(zhì)膜上的Ca2+

通道，讓胞外的Ca2+(10-3M)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+

濃度較為持久地升高。胞內(nèi)Ca2+濃度持久升高，會(huì)使鈣調(diào)蛋白活化，活化的鈣調(diào)蛋白與膜(質(zhì)膜一內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜)上的Ca2+-ATP酶結(jié)合，提高它對(duì)Ca2+的親和力，并使酶的活力提高6～7倍，提高轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的能力。通過(guò)將胞質(zhì)溶膠中的Ca2+迅速泵到細(xì)胞外以及泵進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，從而使胞質(zhì)中的Ca2+濃度迅速恢復(fù)到基態(tài)水平(10-7M)，并使激活的CaM-蛋白激酶復(fù)合物解離，從而失去活性，最終使細(xì)胞恢復(fù)到靜息狀態(tài)。第33頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體與第二信使cGMP

這種酶聯(lián)受體的特點(diǎn)是:受體本身就是鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,其細(xì)胞外部分有同信號(hào)分子結(jié)合的位點(diǎn),細(xì)胞內(nèi)部分有一個(gè)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的催化結(jié)構(gòu)域,可催化GTP生成cGMP。而cGMP可激活cGMP依賴性的蛋白激酶G(cyclicGMP-dependentproteinkinaseG,G-kinase),被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白質(zhì)的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化,從而引起細(xì)胞反應(yīng)。因此，此途徑中的第二信使是cGMP。鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化GTP生成cGMP第34頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

受體的結(jié)構(gòu)

細(xì)胞內(nèi)有兩種形式的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC):與細(xì)胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型GC和胞漿可溶型GC。作為酶聯(lián)受體信號(hào)途徑的主要是膜結(jié)合型GC(membrane-boundformofguanylatecyclase,mGC)。mGC是一種跨膜蛋白,氨基末端在膜外側(cè),是激素配體結(jié)合區(qū);膜內(nèi)側(cè)約為多肽鏈的1/2，含有一個(gè)類(lèi)蛋白激酶區(qū)以及羧基末端的催化區(qū)域。與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶第35頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

cGMP介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

心房促尿鈉排泄因子(atrialnatriureticfector,ANF)類(lèi)激素的信號(hào)是通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體與第二信使cGMP進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的。心房促尿鈉排泄肽激素是在血壓升高時(shí),由心房肌細(xì)胞分泌的一類(lèi)肽激素。ANF刺激腎分泌Na+和水,并誘導(dǎo)血管壁中的平滑肌細(xì)胞松弛,這兩種效應(yīng)都會(huì)降低血壓，分別是通過(guò)腎細(xì)胞和血管壁平滑肌細(xì)胞中的ANF受體介導(dǎo)的。ANF受體是一種單次跨膜蛋白,細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域有ANFs結(jié)合位點(diǎn),細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化位點(diǎn),ANF的結(jié)合會(huì)激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生第二信使cGMP,cGMP同蛋白激酶G結(jié)合并使之活化,被激活的蛋白激酶G能夠使一些靶蛋白磷酸化,引起上述對(duì)血壓升高的反應(yīng),但是其詳細(xì)機(jī)理仍不清楚。另外，cGMP在光對(duì)視網(wǎng)膜的影響中也有重要作用，cGMP通過(guò)對(duì)cGMP門(mén)控離子通道的通透性的控制，影響光受體細(xì)胞的膜電位。第36頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天

PKG（cGMPdependentproteinkinase）cGMP的靶蛋白是依賴于cGMP的蛋白激酶G，簡(jiǎn)稱(chēng)為PKG。它是一種二聚體，含有一個(gè)催化亞基和一個(gè)同cGMP結(jié)合的調(diào)節(jié)亞基。它作用的底物有:組蛋白(H1，H2A，H4)、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和膽固醇脂水解酶等。第37頁(yè),共44頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體酪氨酸激酶/Ras途徑

受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTKs)是最大的一類(lèi)酶聯(lián)受體,它既是受體,又是酶,能夠同配體結(jié)合,并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個(gè)部分組成的:含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。已發(fā)現(xiàn)50多種不同的RTKs,主要的幾種類(lèi)型包括:①表皮生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor,EGF)受體;②血小板生長(zhǎng)因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)受體和巨噬細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF);③胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulinandinsulin-likegrowthfactor-1,IGF-