指南新進展與血脂治療策略

關(guān)于指南新進展與血脂治療策略強化治療－降膽固醇治療的新趨勢

第2頁,共66頁，2024年2月25日，星期天CHD風險與LDL-C的關(guān)系NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第3頁,共66頁，2024年2月25日，星期天強化降脂給病人帶來更大的獲益試驗時間LDL-C降低(mmol/)0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658項他汀臨床試驗（治療者76359；安慰者71962）顯示：LDL-C降低幅度越大，心臟事件減少（%）越多LawMR.BMJ,2003;326:1423第4頁,共66頁，2024年2月25日，星期天臨床研究推動NCEP指南的進展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脈藥物研究赫爾辛基心臟研究CLAS(angio)血管造影試驗(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)薈萃分析(Holme,Rossouw)4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心病：LDL-C

100mg/dL冠心病和冠心病等危癥：LDL-C<100mg/dLHPSPROSPERALLHATASCOTPROVE-IT2004ATPIII新報告極高?；颊撸篖DL-C<70mg/dL第5頁,共66頁，2024年2月25日，星期天ATPIII補充說明的危險分層（一）極高危(Veryhighrisk)

存在確立的心血管病，加以 （1）多種重要危險因子，尤其糖尿病 （2）嚴重和控制不良的危險因子,尤其是繼續(xù)吸煙 （3）代謝綜合征的多種危險因子 （尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且 HDL-C<40mg/dL)

（4）急性冠脈綜合征NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第6頁,共66頁，2024年2月25日，星期天ATPIII補充說明的危險分層（二）高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG史,或有臨床顯著缺血證據(jù)冠心病等危癥:非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病(PAD)、腹主動脈瘤、頸動脈病包括TIA和卒中),糖尿病,2+危險因子和10年危險>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)

2+危險因子(10年危險10-20%)中度危險(Moderaterisk)2+危險因子(10年危險<10%)低危(Lowrisk)

0-1危險因子NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第7頁,共66頁，2024年2月25日，星期天NCEP新報告強調(diào)對高危病人強化降脂風險類別LDL-C目標開始TLC考慮藥物治療高危：CHD或CHD等危癥（10年風險>20%）<100mg/dL(可選目標：<70mg/dL，尤其是極高?；颊?100mg/dL#100mg/dL(<100mg/dL;可選考慮藥物)中度高危：2＋危險因素（10年風險10－20％）<130mg/dL(可選目標：<100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可選考慮藥物)中度危險：2＋危險因素（10年風險<10%）<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危：0－1危險因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可選考慮降LDL藥物#對于高危和中等高?；颊?，只要存在生活方式相關(guān)的危險因素，就應考慮TLC，而無論LDL水平如何NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第8頁,共66頁，2024年2月25日，星期天何為“強化降脂”？第9頁,共66頁，2024年2月25日，星期天NCEP新報告“標準劑量”的概念當在高?；蛑械雀呶；颊呤褂媒礚DL藥物治療時，建議治療強度至少應達到將LDL-C水平降低30％－40％（標準劑量）。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39所以，將LDL-C水平降低>40%才是強化降脂同時ATPIII的補充說明也強調(diào)，對于高危病人，LDLC<70mg/dL也是一種治療選擇第10頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

他汀類藥物（mg）

脂質(zhì)水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%DavidJ.Circulation,2000;101:207*所估計的LDL-C降低幅度是基于各產(chǎn)品美國FDA批準的產(chǎn)品說明書?這些藥物可用到最大劑量80mg。在標準劑量之上，劑量加倍可再降低LDL-C6％?，F(xiàn)有他汀達到30－40％LDL-C降低所需劑量（標準劑量）*第11頁,共66頁，2024年2月25日，星期天強化治療－阻斷/逆轉(zhuǎn)動脈硬化斑塊進展

辛伐他汀逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展的研究第12頁,共66頁，2024年2月25日，星期天40例冠心病患者先飲食治療3個月后以舒降之40mg/d,治療12個月(2例未達標增至80mg/d)IVUS檢測斑塊體積JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第13頁,共66頁，2024年2月25日，星期天為什么用IVUS來評價？第14頁,共66頁，2024年2月25日，星期天外膜中層外彈性膜邊界內(nèi)膜導管腔導絲導絲影

偏心病變正常血管向心病變第15頁,共66頁，2024年2月25日，星期天IVUS與QCA的比較QCAIVUS測量管腔壁，管腔，粥樣斑塊技術(shù)差異測量管腔管腔及管壁的重構(gòu)可分別測量評價局部狹窄程度低估斑塊總負荷不敏感總斑塊體積斑塊結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性更敏感第16頁,共66頁，2024年2月25日，星期天Coronaryplaquevolume(mm3)Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030*45.6vs41.9*p<0.01vs.baseline舒降之減少動脈粥樣硬化斑塊體積（IVUS測定）12個月后LDL-C降低42.6%第17頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

LDL-C與斑塊進展正相關(guān)HDL-C與斑塊進展負相關(guān)LDL-C<75mg/dL,無斑塊進展VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757（60例左主干病變患者，IVUS隨訪平均18個月）血膽固醇水平與冠脈左主干粥樣硬化

進展關(guān)系的研究第18頁,共66頁，2024年2月25日，星期天LDL-C水平與斑塊進展的關(guān)系P&MCSA,plaqueplusmedia(P&M)cross-sectionalarea

(CSA)VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第19頁,共66頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展證明冠心病是可防(Preventable)可逆轉(zhuǎn)（Reversible)

的疾病第20頁,共66頁，2024年2月25日，星期天強化治療－減少臨床終點事件

PROVEIT

ATOZ

第21頁,共66頁，2024年2月25日，星期天PROVE-ITPRavastatinOratorVastatinEvaluationandInfectionTherapy入選病人TC<=240mg/dL,ACS<10天例數(shù)/隨訪時間4162/2年治療用藥Prova40mgVs.Atova80mg療效LDL-C:22%Vs-51%HDL-C:+8%Vs+7%CRP:-83%Vs-89%主要結(jié)果強化治療組：主要血管事件下降16%(P<0.001)CHD死亡,MI或血運重建術(shù)14%(P=0.029)ALT3倍以上(%)增加2倍p<0.001第22頁,共66頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計主要終點：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的聯(lián)合終點辛伐他汀40mg/日安慰劑4個月辛伐他汀80mg/日辛伐他汀20mg/日deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316非強化治療組（N=2232）1個月強化治療組（N=2265）癥狀出現(xiàn)后平均3.7天隨機分組ACS患者N=4497共隨訪6－24個月第23頁,共66頁，2024年2月25日，星期天當征服血脂異常之船不能向我們駛來時，我們就游過去。第24頁,共66頁，2024年2月25日，星期天臨床研究推動NCEP指南的進展1970s198819932001ATPIATPIIATPIIIFraminghamMRFITLRC-CPPT冠脈藥物研究赫爾辛基心臟研究CLAS(angio)血管造影試驗(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)薈萃分析(Holme,Rossouw)4SCARELIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS,VA-HIT,其他冠心?。篖DL-C

100mg/dL冠心病和冠心病等危癥：LDL-C<100mg/dLHPSPROSPERALLHATASCOTPROVE-IT2004ATPIII新報告極高?；颊撸篖DL-C<70mg/dL第25頁,共66頁，2024年2月25日，星期天ATPIII公布后發(fā)表的臨床試驗HPS：心臟保護研究（辛伐他汀40mg）PROSPER：高危老年人服用普伐他汀的前瞻性研究（普伐他汀40mg）ALLHAT-LLT：抗高血壓及降脂治療預防心臟病發(fā)作研究—降脂試驗（普伐他汀40mg）ASCOT-LLA：盎格魯—斯堪地納維亞心臟終點試驗—降脂分支（阿托伐他汀10mg）PROVEIT：普伐他汀/阿托伐他汀療效評估和抗炎治療（普伐他汀40mgvs.阿托伐他汀80mg）這些研究探討了以前的降膽固醇臨床試驗沒有充分研究的問題第26頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

危險分層第27頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

極高危(Veryhighrisk)---有明確的冠心病并伴有：

多種重要危險因素（尤其是糖尿病）嚴重和控制不良的危險因素（尤其是繼續(xù)吸煙）代謝綜合癥（尤其是TG

200mg/dL合并

LDL-C

130mg/dL和HDL-C<40mg/dL)

急性冠脈綜合征極高危有利于作出將LDL-C水平降至<70mg/dL的決定第28頁,共66頁，2024年2月25日，星期天高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性心絞痛、

PTCA/CABG史或有明顯心肌缺血證據(jù)冠心病等危癥:非冠脈粥樣硬化疾病(周圍動脈病、腹主動脈瘤、頸動脈病包括

TIA、頸動脈狹窄>50%)、糖尿病、

2+危險因子且10年冠心病危險>20%第29頁,共66頁，2024年2月25日，星期天中等高危(Moderatelyhighrisk)

2+危險因素(10年危險10-20%)中等危險(Moderaterisk)2+危險因素(10年危險<10%)低危(Lowrisk)0-1危險因素第30頁,共66頁，2024年2月25日，星期天ATPIII補充說明的要點第31頁,共66頁，2024年2月25日，星期天建議高?；颊?，降LDL-C的目標為<100mg/dL

極高危時，可選擇LDL-C目標為<70mg/dL，且即使基線LDL-C<100mg/dL，也可以應用這一目標值。當高?；颊哂蠺G高或HDL-C低時，可考慮使用貝特類或煙酸與降LDL-C藥物合用。

NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第32頁,共66頁，2024年2月25日，星期天中等高?；颊撸ㄗh降LDL-C的目標為<130mg/dL，將目標值定為<100mg/dL也是一種治療的選擇。當患者基線LDL-C水平在100到129mg/dL之間時，可以開始用降LDL藥物，使其降至<100mg/dL，這并非強制的。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第33頁,共66頁，2024年2月25日，星期天對高危或中等高?；颊?，建議治療強度應使LDL-C水平至少降低30％－40％。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第34頁,共66頁，2024年2月25日，星期天當患者處于高?；蛑械雀呶Ｇ矣猩罘绞较嚓P(guān)的危險因素（肥胖、體力活動少、高TG、低HDL-C或代謝綜合征）時，無論LDL-C水平如何，都應采用治療性生活方式，以改變這些危險因素。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第35頁,共66頁，2024年2月25日，星期天對于低危病人，新近的研究并不改變治療的目標值和開始治療水平。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第36頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

修改的ATPIIILDL-C目標值和治療切點危險類別LDL-C目標開始TLC考慮藥物治療高危：

CHD或CHD等危癥（10年風險>20%）<100mg/dL(可選目標：<70mg/dL尤其是極高危患者)100mg/dL100mg/dL(<100mg/dL;可考慮藥物治療)中等高危：

2＋危險因素（10年風險10－20％）<130mg/dL(可選目標：<100mg/dL)130mg/dL130mg/dL(100-129md/dL;可考慮藥物治療)中等危險：

2＋危險因素（10年風險<10%）<130mg/dL130mg/dL160mg/dL低危：0－1危險因素<160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可考慮藥物)第37頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

相當于辛伐他汀40mg可達到

使LDL-C下降達40%

他汀類藥物（mg）

脂質(zhì)水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%DavidJ.Circulation,2000;101:207第38頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2003年4月

FDA批準：

舒降之40mg

作為冠心病和冠心病高?；颊叩钠鹗紕┝康?9頁,共66頁，2024年2月25日，星期天血脂水平為目標易損病人為目標降脂治療觀念的漸變?nèi)巳褐泻Y選需治療的血脂水平只有血脂水平高于正常者獲益從小劑量開始調(diào)整目標是正常水平有流行病學和觀察資料為基礎(chǔ)

心血管高危人群血脂基線低者也能獲益從臨床試驗證實的劑量開始目標是繼續(xù)維持治療以隨機臨床試驗證據(jù)作為基礎(chǔ)第40頁,共66頁，2024年2月25日，星期天辛伐他汀對動脈粥樣硬化的影響第41頁,共66頁，2024年2月25日，星期天辛伐他汀逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展的研究40例冠心病患者先飲食治療3個月后以舒降之40mg/d,治療12個月(2例未達標增至80mg/d)IVUS檢測斑塊體積JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第42頁,共66頁，2024年2月25日，星期天Coronaryplaquevolume(mm3)Simvastatin40mg12monthsBaselineDiet3months504030*45.6vs41.9*p<0.01vs.baseline辛伐他汀減少動脈粥樣硬化斑塊體積

（IVUS測定）12個月后LDL-C降低42.6%第43頁,共66頁，2024年2月25日，星期天血膽固醇水平與冠脈左主干粥樣硬化

進展關(guān)系的研究

（60例左主干病變患者，IVUS隨訪平均18個月）LDL-C與斑塊進展正相關(guān)HDL-C與斑塊進展負相關(guān)LDL-C<75mg/dL,無斑塊進展VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第44頁,共66頁，2024年2月25日，星期天LDL-C水平與斑塊進展的關(guān)系P&MCSA,plaqueplusmedia(P&M)cross-sectionalarea

(CSA)VonBirgelenC.Circulation2003;108:2757第45頁,共66頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有證據(jù)表明人體內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊可消退斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展第46頁,共66頁，2024年2月25日，星期天他汀治療時間與心臟事件減少（%）治療時間

危險性降低（%）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)58項他汀臨床試驗薈萃分析的結(jié)果顯示

LDL-C水平降低1mmol/L時LawMR.BMJ,2003;326:1423第47頁,共66頁，2024年2月25日，星期天LDL-C降低幅度、治療時間與心臟事件減少(%)治療時間LDL-C降低(mmol/l)0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.02658項他汀臨床試驗薈萃分析的結(jié)果LawMR.BMJ,2003;326:1423第48頁,共66頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有的他汀類研究結(jié)果表明他汀類的臨床獲益與LDL-C降低幅度及治療時間相關(guān)治療時間越長,獲益越大LDL-C降低幅度越大,獲益越明顯第49頁,共66頁，2024年2月25日，星期天糖尿病是冠心病的等危癥第50頁,共66頁，2024年2月25日，星期天2001年發(fā)表的ATPIII將糖尿病

視為CHD等危癥糖尿病患者血脂特點：HDL-C降低，TG升高，LDL-C正?；蛏?，但sLDL比例升高。sLDL更易被氧化，更易被巨噬細胞吞噬；另一方面，體內(nèi)LDL易被糖基化，糖化LDL也易氧化，且加強內(nèi)皮受損。第51頁,共66頁，2024年2月25日，星期天糖尿病降脂治療糖尿病患者積極治療血脂異常，可明顯降低冠心病危險性；治療主要是針對降低LDL-C；目標值為LDL-C＜2.6mmol/L(<100mg/dL)降脂治療首選他汀類。

第52頁,共66頁，2024年2月25日，星期天亞洲人是否需要較大劑量他汀類？

安全性如何？第53頁,共66頁，2024年2月25日，星期天GOALLS研究(GettingtoAppropriateLDL-CLevelswithSimvastatin)

STATT研究（SimvastatinTreatsAsiansToTarget）*美國：2.6mmol/L(100mg/dl)歐洲：3.0mmol/L(115mg/dl)ChungNetal.ClinTher2001;23:858-870GarmendiaFetal.CurrMedResOpin2000;16(3):208-219.133名（均為亞洲人）評價舒降之20-80mg/日在療效和耐受性目的14周達到LDL-C推薦目標*的病人百分比主要終點多中心、逐步加量直至治療達標的研究研究設(shè)計既往有冠心病史的患者，LDL-C為115-180mg/dl，TG<=400mg/dl研究對象198名（92%非亞洲人）病例數(shù)STAATGOALLS第54頁,共66頁，2024年2月25日，星期天亞洲和非亞洲患者對舒降之

20-80mg

均有良好的耐受性GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)n(%)n(%)實驗室檢查異常15(8)21(16)與藥物相關(guān)的實驗室檢查異常7(4)18(14)*嚴重的實驗室檢查異常0(0)0(0)因嚴重實驗室檢查異常退出研究1(1)+1(1)#*10病人CK升高，8個ALT升高，但無CK>5倍正常上限或ALT>3倍.#STATT中3個退出研究中的1個由于嚴重的臨床副反應伴嚴重的實驗室異常而退出+

病人舒降之治療36天后出現(xiàn)高甘油三脂血癥第55頁,共66頁，2024年2月25日，星期天

舒降之40mg對國人的療效

和安全性如何？第56頁,共66頁，2024年2月25日，星期天舒降之40mg國內(nèi)經(jīng)驗:具有良好的安全性5(11.9%)4(9.5%)ALT6(14.3%)4(9.5%)CK3(7.1%)3(7.1%)胃腸道反應3(7.1%)3(7.1%)