烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)

關(guān)于烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)2掌握Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)和活潑亞甲基C-烴化反應(yīng)的基本概念、反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)的影響因素以及在藥物合成中的重要應(yīng)用；基本要求了解炔烴的C-烴化反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容;熟悉格氏試劑的C-烴化反應(yīng)的相關(guān)內(nèi)容。第2頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天3一、芳烴的烴化(alkylationofaromatichydrocarbons)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)（重點(diǎn)）Friedel-Crafts反應(yīng)是芳香族化合物的親電取代反應(yīng)。1877年，由法國(guó)化學(xué)家查爾斯·傅里德（Friedel,C.）和美國(guó)化學(xué)家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts,J.）共同發(fā)現(xiàn)。該反應(yīng)主要分為兩類(lèi)：烷基化反應(yīng)和酰基化反應(yīng)。第3頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天4引入的烴基可為：脂肪鏈烷基、環(huán)烷基、芳烷基催化劑：烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：Br?nsted酸：HF、H2SO4、H3PO4等Lewis酸：AlCl3、FeCl3、SbCl5、BF3、ZnCl2、TiCl4等取代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳醛、芳香羧酸、雜環(huán)芳烴(如呋喃、噻吩、吲哚等)第4頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天5F-C烴化反應(yīng)是碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻。碳正離子來(lái)自鹵代烴與Lewis酸的絡(luò)合物、質(zhì)子化的醇及質(zhì)子化的烯等。1.反應(yīng)機(jī)理第5頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天6（1）烴化劑結(jié)構(gòu)的影響R的結(jié)構(gòu)如有利于碳正離子的生成，烴化反應(yīng)易進(jìn)行。R為叔烴基或芐基時(shí)，最易反應(yīng)；R為仲烴基時(shí)次之；伯烴基最慢，應(yīng)采用更強(qiáng)的催化劑或反應(yīng)條件。烴基結(jié)構(gòu)的影響2.影響因素第6頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天7鹵原子的影響鹵代烴的活性也決定于鹵原子。AlCl3催化鹵代正丁烷與苯反應(yīng)時(shí)，活性順序?yàn)镕>Cl>Br>I。第7頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天8（2）芳環(huán)結(jié)構(gòu)的影響芳環(huán)上有給電子基團(tuán)(Electron-DonatingGroup)時(shí)，有利于反應(yīng)的進(jìn)行如－Me、－OMe等

。如果環(huán)上含有吸電子基團(tuán)

(Electron-WithdrawingGroup)，如－NO2、－SO3H、－CN、和與環(huán)直接相連的羰基(包括醛、酮、羧酸和酯)的芳環(huán)底物、使芳環(huán)活性降低，F(xiàn)riedel-Crafts烷化反應(yīng)不易發(fā)生。第8頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天9相同條件下，下列化合物進(jìn)行傅-克（Friedel-Crafts）烷基化反應(yīng)的活性順序是（）。A.1>2>3>4；B.2>3>1>4；C.2>1>3>4；D.4>1>3>2隨堂練習(xí)題第9頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天10為什么Lewis酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺類(lèi)化合物時(shí)催化劑常?；钚院艿突蚴セ钚裕孔⒁猓旱?0頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天11第11頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天12（3）催化劑的影響Lewis酸的活性順序：Br?nsted酸（質(zhì)子酸）的活性順序：AlBr3>AlCl3>SbCl5>FeCl3>TeCl2>SnCl4>TiCl4>TeCl4>BiCl3>ZnCl2HF>H2SO4>P2O5>H3PO4Lewis酸中無(wú)水AlCl3為最常用，因其催化活性強(qiáng)！價(jià)格便宜！第12頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天13（1）烴基的異構(gòu)化：制備穩(wěn)定的烷基芳烴氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正離子，該正離子可轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的異丙基碳正離子，然后進(jìn)攻苯環(huán)得異丙苯。3.應(yīng)用特點(diǎn)第13頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天14第14頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天15（2）烴基的定位：烷基芳烴的位置選擇性一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物第15頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天16（3）氯甲基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）(掌握)在無(wú)水ZnCl2存在下，芳烴與甲醛及氯化氫作用，芳環(huán)上的氫原子被氯甲基(-CH2Cl)取代，稱(chēng)氯甲基化反應(yīng)(chloromethylationreaction)(Blanc反應(yīng))。Blanc反應(yīng)的應(yīng)用很廣，因?yàn)椋瑿H2Cl可以轉(zhuǎn)變成：－CH2CN、－CH2OH、－CHO、－CH2COOH、－CH2NMe2、－CH3第16頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天17苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在AlCl3催化下烴化。（4）其它烴化劑的應(yīng)用第17頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天18地芬諾酯中間體的合成地芬諾酯，用于急慢性功能性腹瀉及慢性腸炎第18頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天19哌克昔林，又名心舒寧，為鈣拮抗藥，具有抑制Ca2+內(nèi)流作用，能舒張血管平滑肌，明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量。哌克昔林中間體的合成第19頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天20普尼拉明中間體的合成普尼拉明，又名心可定，可用于心絞痛的防治。又能抑制心室的傳導(dǎo)和減弱心肌收縮力，對(duì)早搏和室性心動(dòng)過(guò)速有一定效果。第20頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天21延胡索乙素中間體的合成延胡索乙素，又名四氫巴馬汀，羅通定片主要成分，胃腸、肝膽系統(tǒng)疾病的鈍痛止痛效果好，對(duì)外傷等劇痛效果差；有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用。可用于暫時(shí)性失眠。第21頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天22Friedel-Crafts烷基反應(yīng)的特點(diǎn)：反應(yīng)引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選擇適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋邷氐葪l件可得單烷化產(chǎn)物。反應(yīng)是可逆的。Friedel-Crafts烷化反應(yīng)只有在動(dòng)力學(xué)控制條件下才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)受熱力學(xué)控制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。第22頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天23多于3個(gè)碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時(shí)常發(fā)生異構(gòu)化。含強(qiáng)吸電子基的芳環(huán)(或稱(chēng)鈍化的芳烴)，不發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)。強(qiáng)吸電子基團(tuán)如－NO2、－SO3H、－CN、－NH(R)3+或與環(huán)直接相連的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等)化合物。具有－NHR、－NR2、－NH2(有時(shí)－OR基)等活化基的芳環(huán)，由于催化劑(Lewis酸，AlCl3等)常與這些基團(tuán)發(fā)生絡(luò)合，使催化劑失去活性，故上述基團(tuán)不僅不能促進(jìn)Friedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)行，反而使Friedel-Crafts反應(yīng)更難進(jìn)行。第23頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天24二、炔烴的C-烴化(C-alkylationofalkyne)（了解）乙炔及其它末端炔（R—C≡CH）由于它們分子中有兩個(gè)或一個(gè)氫原子和碳碳三鍵相連，因而具有酸性，在液氨中與強(qiáng)堿如氨基鈉作用可得炔化鈉，炔化鈉作為親核試劑與鹵代烴及羰基化合物反應(yīng)生成炔烴衍生物。第24頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天25KenkichiSonogashira（1931.10-）Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)(SonogashiraCoupling)TetrahedronLett.1975,50,4467.1956年

大阪大學(xué)理學(xué)部化學(xué)科卒業(yè)（中川正澄教授）1961年

大阪大學(xué)大學(xué)院理學(xué)研究科博士課程修了1961年

大阪大學(xué)産業(yè)科學(xué)研究所助手1966年

ミュンヘン工科大學(xué)フンボルト奨學(xué)生1968年

大阪大學(xué)産業(yè)科學(xué)研究所助教授1981年

大阪市立大學(xué)原子力基礎(chǔ)研究所教授1989年

大阪市立大學(xué)工學(xué)部教授1995年

大阪市立大學(xué)名譽(yù)教授1995年

福井工業(yè)大學(xué)工學(xué)部教授2004年

退職薗頭健吉第25頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天26三、格氏試劑的C-烴化(C-alkylationofGrignardreagent)（熟悉）1901年，法國(guó)化學(xué)家維克多·格林尼亞（VictorGrignard）發(fā)現(xiàn)，有機(jī)鹵素化合物（鹵代烷、活潑鹵代芳烴）與金屬鎂在絕對(duì)無(wú)水乙醚中反應(yīng)形成有機(jī)鎂試劑，稱(chēng)為“格林尼亞試劑”，簡(jiǎn)稱(chēng)“格氏試劑”(Grignardreagent)。VictorGrignard（1871.05-1935.12）Nobelprizeinchemistryin1912第26頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天27格氏試劑與鹵代烴或羰基化合物的反應(yīng)第27頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天28抗抑郁藥-多塞平的合成（掌握）多塞平，用于治療抑郁癥及焦慮性神經(jīng)癥第28頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天29四、羰基化合物α位的C-烴化（α-alkylationofcarbonylcompounds）1.活潑亞甲基化合物的C-烴化（重點(diǎn)）亞甲基上連有吸電子基團(tuán)，使亞甲基上氫原子的活性增大，成為活性亞甲基。-二酮、-羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、腈基乙酸酯、芳基乙腈等活性亞甲基在醇鹽作用下與鹵代烴反應(yīng)，發(fā)生C-烴化產(chǎn)物。第29頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天30反應(yīng)機(jī)理第30頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天31影響因素吸電子基團(tuán)的強(qiáng)弱順序：-NO2>-COR>-SO2R

>-CN>-COOR>-SOR>-Ph被烴化物的結(jié)構(gòu)的影響亞甲基旁的活性基團(tuán)吸電子能力越強(qiáng)，越易于形成碳負(fù)離子，烴化反應(yīng)越易于發(fā)生。第31頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天32堿的影響堿性越強(qiáng)，CH2

上的氫原子越容易失去，烴化反應(yīng)易進(jìn)行；

根據(jù)活性CH2上氫原子的活性，可選擇不同的堿，醇鈉最常用。t-BuONa>i-PrONa>EtONa>MeONa第32頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天33副反應(yīng)的影響消除反應(yīng)用仲或叔鹵代烴進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)，仲或叔鹵代烴在堿性條件下會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)，生成烯烴類(lèi)副產(chǎn)物。脫羧反應(yīng)當(dāng)丙二酸酯或氰基乙酸酯的烴化產(chǎn)物在乙醇鈉、乙醇溶液中長(zhǎng)時(shí)間加熱時(shí)，可發(fā)生脫羧副反應(yīng)。第33頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天34應(yīng)用實(shí)例1-異戊巴比妥中間體的合成催眠鎮(zhèn)靜藥異戊巴比妥烷基的引入規(guī)則：先體積大基團(tuán)后體積小基團(tuán)第34頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天35應(yīng)用實(shí)例2-咳必清中間體的合成咳必清，又名噴托維林，能選擇性地抑制咳嗽中樞，并對(duì)呼吸道粘膜有局部麻醉作用。常用于上呼吸道感染引起的無(wú)痰干咳和百日咳等。第35頁(yè),共42頁(yè)，2024年2月25日，星期天36應(yīng)用實(shí)例3-哌替啶中間體的合成哌替啶，又