化學(xué)治療藥課件

第九章化學(xué)治療藥

ChemotherapeuticAgents本章將討論喹諾酮類抗菌藥、抗結(jié)核病藥、磺胺類抗菌藥、抗真菌藥物、抗病毒藥物及抗寄生蟲(chóng)病藥物第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimicrobialAgents喹諾酮類抗菌藥

QuinoloneAntimicrobialAgents1962年發(fā)現(xiàn)一種具有新的結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥──萘啶酸（Nalidixicacid）?？茖W(xué)家的靈敏嗅覺(jué)導(dǎo)致許多學(xué)者重新致力于全合成抗菌藥的研究，相比之下，用合成方法取得有效的抗菌藥物比用發(fā)酵法制備抗生素乃價(jià)廉物美很多、至1978年十幾年的發(fā)展，從已經(jīng)合成的十多萬(wàn)個(gè)化合物中，開(kāi)發(fā)出十多種最常用的喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用完全可與優(yōu)良的半合成頭孢菌素媲美。從抗菌活性分類1、抗革蘭氏陰性菌藥物如奧索利酸（Oxolinicacid）、吡咯酸（Piromidicacid）。其抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。2、抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物如西諾沙星（Cinoxacin），吡哌酸（PipemidicAcid）。其中一些對(duì)尿路及腸道感染也有作用，副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定。3、抗革蘭氏陽(yáng)性與陰性菌藥物對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌有作用。它們?yōu)橐幌盗蟹Z酮化合物如環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳，是當(dāng)前最常用的合成抗菌藥。從化學(xué)結(jié)構(gòu)分類①萘啶酸類（NaphthyridinicAcides）;②噌啉羧酸類（CinnolinicAcids）;③吡啶并嘧啶羧酸（PyridopyrimidinicAcid）;④喹啉羧酸類（QuinolinicAcids）.常見(jiàn)的喹諾酮類藥物吡哌酸PipemidicAcid化學(xué)名：8-乙基-5，8-二氫-5-氧-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸（8-Ethyl-5，8-dihydro-5-oxo-2-（1-piperazinyl）pyrido[2，3-d]pyrimidine-6-carboxylicacid）。稠雜環(huán)的命名吡啶嘧啶吡哌酸的發(fā)現(xiàn)抗瘧藥喹諾酮類藥物的作用機(jī)制喹諾酮類藥物的作用機(jī)制與藥效團(tuán)抑制細(xì)菌DNA的旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，DNA旋轉(zhuǎn)酶對(duì)于細(xì)菌的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)起決定性作用。而拓?fù)洚悩?gòu)酶IV則是在細(xì)胞壁的分裂中對(duì)細(xì)菌染色體的分裂起關(guān)鍵作用。喹諾酮類藥物通過(guò)抑制上述兩種酶，使細(xì)菌處于一種超螺旋狀態(tài)，因而防止細(xì)菌的復(fù)制。吡哌酸的合成丙二酸二乙酯原甲酸三乙酯乙氨基丙酸甲酯諾氟沙星Norfloxacin化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）。別名：氟哌酸諾氟沙星的用途Norfloxacin為70年代末開(kāi)發(fā)的喹諾酮類抗菌藥，由于引入6位氟原子及分子中哌嗪基團(tuán)的存在，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，具有抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌都有明顯的抑制作用，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病。構(gòu)效關(guān)系研究

Norfloxacin結(jié)構(gòu)改造得到的藥物

Norfloxacin的穩(wěn)定性Norfloxacin在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，但對(duì)光照分解，可檢出如下分解產(chǎn)物。在2mol/L鹽酸中回流50小時(shí)，可生成69％脫羧物。

鹽酸環(huán)丙沙星

CiprofloxacinHydrochloride化學(xué)名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacidhydrochloridemonohydrate）。環(huán)丙沙星的用途Ciprofloxacin雖然抗菌譜與Norfloxacin相似，但對(duì)腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌，脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度（MIC90）為0.008-2μg/ml，這顯然優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。另外，對(duì)耐

-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效，這使得Ciprofloxacin在臨床上被廣泛使用。Ciprofloxacin結(jié)構(gòu)改造得到的藥物

環(huán)丙沙星的合成2,4-二氯氟苯喹諾酮的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)喹諾酮類結(jié)構(gòu)中3、4位為羧基和酮基極易與金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，不僅可以降低抗菌作用還可造成體內(nèi)金屬離子的流失，對(duì)婦女，老人和兒童可引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用，因此不宜多用。同時(shí)不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同服。喹諾酮類在室溫下相對(duì)穩(wěn)定，但光照下可分解。在酸性條件下回流可脫羧。喹諾酮類藥物7—位含氮雜環(huán)在酸性條件下，水溶液光照可分解。第二節(jié)抗結(jié)核藥物

Tuberculostatics

肺結(jié)核:pulmonarytuberculosis（簡(jiǎn)稱TB）結(jié)核病是由結(jié)核桿菌(tuberclebacillus)引起的慢性傳染病，可累及全身多個(gè)器官，但以肺結(jié)核最為常見(jiàn)。本病病理特點(diǎn)是結(jié)核結(jié)節(jié)和干酪樣壞死，易形成空洞。臨床上多呈慢性過(guò)程，少數(shù)可急起發(fā)病。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。

結(jié)核俗稱“癆病”，是結(jié)核桿菌侵入體內(nèi)引起的感染，是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青少年是結(jié)核病的高發(fā)峰年齡。潛伏期4～8周。其中80％發(fā)生在肺部，其他部位(頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼)也可繼發(fā)感染。主要經(jīng)呼吸道傳播，傳染源是接觸排菌的肺結(jié)核患者。解放后人們的生活水平不斷提高，結(jié)核已基本控制，但近年來(lái)，隨著環(huán)境污染和艾滋病的傳播，結(jié)核病又卷土重來(lái)，發(fā)病率有所上升?！懊嫔n白、身體消瘦、一陣陣撕心裂肺的咳嗽……”在１９世紀(jì)的小說(shuō)和戲劇中不乏這樣的描寫(xiě)，而造成這些人如此狀況的就是當(dāng)時(shí)被稱為“白色瘟疫”的肺結(jié)核，也即“癆病”。世界衛(wèi)生組織官員指出，各國(guó)政府迫切需要加強(qiáng)自身的衛(wèi)生系統(tǒng)，以更為有效的遏制肺結(jié)核，尤其是抗藥肺結(jié)核的傳播。肺結(jié)核是一種傳染病，病患咳嗽或打噴嚏，能使其病菌在空氣中傳播。世界衛(wèi)生組織（WHO）的范馬蘭醫(yī)生告訴法新社，2007年單是在中國(guó)，就有了11萬(wàn)2000起抗藥肺結(jié)核新病例；2008年的數(shù)據(jù)還未出爐，但看來(lái)也同2007年相去不遠(yuǎn)。分類合成抗結(jié)核藥:異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇?？菇Y(jié)核抗生素:鏈霉素（Streptomycin）卡那霉素（Kanamycin）利福霉素（Rifamycins）環(huán)絲氨酸（Cycloserin）紫霉素（Viomycin）卷曲（卷須）霉素（Capreomycin）等。異煙肼Isoniazid化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）。別名：雷米封藥物的發(fā)現(xiàn)1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說(shuō)出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸（Para-aminosalicylicAcid）對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用。

Isoniazid是在1952年被偶然發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的