外源化學(xué)物毒性作用的影響因素

外源化學(xué)物毒性作用的影響因素【內(nèi)容】化學(xué)物因素：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)，不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性機(jī)體因素：物種、個體間遺傳學(xué)差異，基因多態(tài)性，環(huán)境基因組計劃，個體因素對毒性易感性的影響環(huán)境因素：溫度、氣濕、氣壓

第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，達(dá)到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時間，并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天了解影響毒作用因素的意義1.在評價化學(xué)物毒性時，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實驗結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好；2.人類接觸化學(xué)物時，這些因素并不能控制，因此，以動物實驗結(jié)果外推人時，特別在制訂預(yù)防措施時，都應(yīng)予以注意。第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)結(jié)構(gòu)理化特性不純物含量化學(xué)物的穩(wěn)定性毒物的生物學(xué)活性化學(xué)物因素第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性：構(gòu)效關(guān)系研究

★影響其毒作用的性質(zhì)

★影響毒作用的大小第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用性質(zhì)

苯：麻醉作用、抑制造血機(jī)能；甲基苯、二甲基苯：對造血機(jī)能抑制作用不明顯；苯胺、硝基苯：形成高鐵血紅蛋白、肝臟毒性。

多環(huán)芳香烴：三環(huán)以下的無致癌活性；五環(huán)的具有明顯致癌活性；七環(huán)以上的母體化合物無致癌活性第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性大小

a.同系物的碳原子數(shù)碳?xì)浠衔铮ㄍ?、醇、酮等）：◆?dāng)碳原子數(shù)在2~7之間時：隨C數(shù)的增加毒性增加。◆超過一定限度(7~9個)后：隨C數(shù)的增加毒性下降。◆當(dāng)碳原子數(shù)相同時：直鏈的>支鏈的；成環(huán)的>不成環(huán)的；

b.鹵代

常使毒性作用增強(qiáng)。如：肝臟毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl

麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天c.羥化：芳香族化合物及脂肪烴羥化，毒性增強(qiáng)。d.胺基：伯胺>仲胺>叔胺e.分子飽和度：碳原子數(shù)相同時，不飽和鍵增加其毒性增加，如乙烷<乙烯<乙炔的毒性。

f.構(gòu)型：①同分異構(gòu)體：一般對位>鄰位>間位②旋光異構(gòu)體：一般L型>D型第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系?研究化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用的關(guān)系在毒理學(xué)中具有重要意義?通過比較，預(yù)測新化學(xué)物同系物生物活性?推測化學(xué)物的毒作用機(jī)理?按照人類要求生產(chǎn)高效低毒的化學(xué)物?結(jié)構(gòu)-活性（SARs）關(guān)系研究，現(xiàn)已成為毒理學(xué)的一個重要分支

第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天?近年來，對化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒作用研究日益深入，特點是應(yīng)用多參數(shù)綜合考慮各種理化參數(shù)，以回歸分析方法，找出化學(xué)物結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)之間的定量關(guān)系，稱為定量構(gòu)效關(guān)系法(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)，即用數(shù)學(xué)模型來定量描述化學(xué)物結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的方法。第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天(二)理化性質(zhì)外源化學(xué)物的理化性質(zhì)?溶解度?電離度?揮發(fā)度?分散度?純度等均與其毒性或毒作用大小有關(guān)第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.溶解度脂/水分配系數(shù)(lipid/waterpartitioncoefficient)：是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時的常數(shù)。一般脂/水分配系數(shù)越大，表明脂溶性高，毒性越大第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天①毒物在水中的溶解度直接影響毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度較As2O3小3萬倍，其毒性亦小。

②影響毒性作用部位：如刺激性氣體中在水中易溶解的氟化氫(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)則可深入至肺泡，引起肺水腫。③脂溶性物質(zhì)易在脂肪蓄積，易侵犯神經(jīng)系統(tǒng)。第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.分散度分散度：是指物質(zhì)被分散的程度。

即顆粒越小分散度越大，反之，顆粒越大分散度越小第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天?影響進(jìn)入呼吸道的深度：分散度與顆粒在呼吸道的阻留有關(guān).

大于10μm顆粒在上呼吸道被阻留

5μm以下的顆?？傻竭_(dá)呼吸道深部小于0.5μm的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出小于0.1μm的顆粒因彌散作用易沉積于肺泡壁第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天?影響溶解度：一般來說顆粒越大，越難溶解?影響化學(xué)物活性：顆粒越小即分散度越大，表面積越大，生物活性也越強(qiáng)，如一些金屬煙（鋅煙、銅煙）因其表面活性大，可與呼吸道上皮細(xì)胞或細(xì)菌等蛋白作用，產(chǎn)生異性蛋白，引起發(fā)燒，而金屬粉塵（鋅塵和銅塵）則無此作用。第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.揮發(fā)性常溫下容易揮發(fā)的化學(xué)物，其易形成較大蒸氣壓，從而易于經(jīng)呼吸道吸收。有些有機(jī)溶劑的LD50

值相等，即絕對毒性相同，但由于其各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性相差較大。第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天?如苯與苯乙烯的LC50

值均為45mg/L，即其絕對毒性相同?但苯容易揮發(fā)，而苯乙烯的揮發(fā)度僅及苯的1/11，所以苯乙烯在空氣中較難形成高濃度，實際上比苯的危害性則低得多第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天相對毒性:

將物質(zhì)的揮發(fā)度估計在內(nèi)的毒性稱為相對毒性。相對毒性指數(shù)對有機(jī)溶劑來說，更能反映化合物經(jīng)呼吸道吸收的危害程度。第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.比重在密閉，長期空氣不流通的環(huán)境，如沼氣、礦井、地溝等，化學(xué)物因比重不同而分層，如下水溝H2S中毒事件。第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天5.電離度與荷電性化學(xué)物主要以簡單擴(kuò)散的方式跨膜轉(zhuǎn)運：如pKa值不同化學(xué)物在pH不同的局部環(huán)境中電離程度不同，從而影響跨膜轉(zhuǎn)運荷電性影響空氣化學(xué)物的沉降和在呼吸道的阻留率第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（三）不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性工業(yè)品往往混有溶劑，未參加反應(yīng)的原料、雜質(zhì)、合成副產(chǎn)品等商品中往往還含有賦形劑或添加劑。這些雜質(zhì)有可能影響、加強(qiáng)、甚至改變原化學(xué)物的毒性或毒性效應(yīng)第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

例:

除草劑2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期對此化合物進(jìn)行研究時，由于樣本中夾雜有相當(dāng)量的四氯二苯-對位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此種雜質(zhì)毒性非常大，急性經(jīng)口LD50(雌大鼠)僅為2,4,5-T的雌大鼠經(jīng)口LD50的400萬分之一。因此，2,4,5-T的胚胎毒性是由于雜質(zhì)所引起，而不是2,4,5-T本身所致。

第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二、機(jī)體因素（individualfactors)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的許多因素都可能影響化學(xué)物的毒作用，主要包括：?物種間遺傳學(xué)差異?個體遺傳學(xué)差異?機(jī)體其他因素第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（一）物種間遺傳學(xué)的差異

不同物種（species)、品系(strain)的動物，由于其遺傳因素決定了對外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異轉(zhuǎn)化方式不同可能因某些物種動物體內(nèi)代謝反應(yīng)類型存在缺陷，從而產(chǎn)生不同的代謝產(chǎn)物，表現(xiàn)出不同的毒作用第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天選擇毒性（selectivetoxicity)：是指化學(xué)物在接觸條件完全相同情況下，對某種(些）生物物質(zhì)（livingmatter)的毒性較大，而對另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象。生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞等。第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天引起選擇毒性的原因：1.代謝途徑差異：包括量的差異和質(zhì)的差異，是造成選擇毒性的主要因素2.細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和生化機(jī)制不同：如細(xì)菌和霉菌與高等生物細(xì)胞不同，細(xì)胞內(nèi)壓很高，其細(xì)胞外有一層很厚的細(xì)胞壁，很多抗生素就是通過改變細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)和功能，引起細(xì)菌和霉菌的崩解而發(fā)揮抗菌作用第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（二）個體間遺傳學(xué)的差異

同一物種同一品系的不同個體動物，在相同條件下，接觸相同外源化學(xué)物均存在不同的劑量-反應(yīng)關(guān)系，說明實驗動物存在個體差異。?個體差異：是指同一種屬（品系）之內(nèi)，不同個體對外源化學(xué)物的反應(yīng)方面存在的差異。第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天?高敏感性（hypersesitivity)：是指對一般人不引起毒作用的劑量，對某些人卻發(fā)生極為嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。?耐受性（tolerance)：是指機(jī)體反復(fù)接觸某一化學(xué)物或結(jié)構(gòu)類似物，誘導(dǎo)解毒酶活性升高或抑制活化酶，從而到達(dá)靶部位的化學(xué)物或其活性代謝物量減少，即長期接觸某一化學(xué)物的個體（群體）對其毒作用的敏感性逐漸降低的現(xiàn)象。第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天決定個體差異的因素：

基因多態(tài)性代謝酶多態(tài)性修復(fù)功能差異第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天個體易感性差異的決定因素是遺傳因素，表現(xiàn)為基因多態(tài)性?基因多態(tài)性（geneticpolymorphism)：是指一個基因座位最常見的等位基因頻率不超過99％，這個基因即具有多態(tài)性。?在群體中有大于1％的個體存在不同的等位基因形式，其基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和活性可能不同第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天基因多態(tài)性分類1.單核苷酸多態(tài)性2.小衛(wèi)星DNA重復(fù)序列3.微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（三）機(jī)體其他因素

性別年齡營養(yǎng)與健康狀況第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天限量飲食（dietaryrestriction，DR)：是指給予動物應(yīng)有飼料量的60％，但補(bǔ)充足夠量的維生素和礦物質(zhì)DR具有延長壽命和抑癌作用第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

三、環(huán)境因素

氣象條件

季節(jié)或晝夜節(jié)律

第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（一）氣象條件1.溫度：

在正常生理情況下，高氣溫使機(jī)體皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物，吸收速度加快

如：對硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天高溫時多汗，隨汗液排出氯化鈉等物質(zhì)增多，胃液分泌減少、胃酸降低，影響化學(xué)物經(jīng)胃腸吸收同時排汗增多，尿量減少，易于造成經(jīng)腎臟隨尿排出的化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留時間延長第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.

氣濕：高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收速度加快因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強(qiáng)，脂水分配系數(shù)較低的化學(xué)物也易吸收此外化學(xué)物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.氣壓

高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學(xué)物的毒性改變

如：在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強(qiáng)第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天(二)季節(jié)及生物節(jié)律

一般動物（包括人）24小時內(nèi)的生理狀況不完全相同，存在生物節(jié)律外源化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時間或給藥的季節(jié)不同而有差異在衛(wèi)生毒理實際工作中，尤其是進(jìn)行慢性和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應(yīng)固定一致，以防止出現(xiàn)時間毒性的影響第