抗慢性心功能不全藥已打印藥理學(xué)

關(guān)于抗慢性心功能不全藥已打印藥理學(xué)慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）多種病因引起的心臟疾病的終末階段。由于心臟泵血功能低下，心排出量絕對/相對減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時又是一種超負(fù)荷心臟病,

心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

病因

各種原因引起的心臟負(fù)荷加重和心肌病變都可導(dǎo)致慢性心功能不全。第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響心功能的幾種因素：

1.收縮性收縮性由興奮—收縮偶聯(lián)決定，關(guān)鍵物質(zhì)是鈣。心肌細(xì)胞內(nèi)鈣增多，收縮性增強(qiáng)，相反則減弱。收縮性反映在收縮時心肌的張力和肌纖維縮短的速率上。

心功能不全時，心肌的收縮性下降。第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響心功能的幾種因素：

2.心率

每分輸出量是每搏輸出量與心率的乘積。心率加快在一定范圍內(nèi)能增加每分輸出量，但超過一定限度，如超過120次/分，反而使每分輸出量減少。

心功能不全時，心率是加快的。第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響心功能的幾種因素：

3.前負(fù)荷

肌纖維在收縮前受到的牽引力，即肌纖維處于被拉長的狀態(tài)，在一定的初長度下進(jìn)入收縮。

心肌的初長度取決于收縮前進(jìn)入心室的血液量，或由這些血量在心室內(nèi)所形成的側(cè)壓力。

心功能不全時，前負(fù)荷增加。第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天影響心功能的幾種因素：

4.后負(fù)荷

是肌纖維在收縮時所遇到的負(fù)荷或阻力，后負(fù)荷能阻礙肌肉收縮時的縮短。對心室肌而言，后負(fù)荷是主動脈壓或全身血管阻力。

心功能不全時，后負(fù)荷常有所增加。第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負(fù)荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌

1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構(gòu)

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機(jī)制及藥物作用環(huán)節(jié)第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天治療CHF藥物的分類作用于血管緊張素系統(tǒng)的藥物－血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等－血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦、纈沙坦等強(qiáng)心苷類地高辛等利尿藥噻嗪類

受體阻斷藥美托洛爾等血管擴(kuò)張藥

硝普鈉等第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天治療CHF藥物的分類其他治療CHF藥

受體激動藥：多巴酚丁胺多巴胺類：異波帕明

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)

鈣增敏劑：匹莫苯

鈣通道阻滯藥：氨氯地平

第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天甾核Steroid

不飽和內(nèi)酯環(huán)Lactonering三分子洋地黃毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用強(qiáng)度和時間）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β構(gòu)型。否則苷元失去強(qiáng)心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天不同強(qiáng)心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內(nèi)過程比較表藥物羥基

吸收率

蛋白結(jié)合肝腸循環(huán)生物轉(zhuǎn)化腎排出血漿

(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷190~100972730~70105~7d

地高辛260~85<306.85~1060~9033~36h

毛花苷丙多個20~405少極少90~10033h毒毛花苷K

多個2~55少090~10012~19h強(qiáng)心苷[體內(nèi)過程]第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【EffectandMechanisms】對心臟的作用對心肌收縮力作用對心率影響對心肌耗氧量影響心肌電生理特性影響對ECG影響對神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

①Positiveinotropicaction:

心肌收縮敏捷而有力表現(xiàn)：（1）↑心肌縮短速度，使收縮期↓，舒張期↑

。（2）↑心肌收縮最大張力，↑張力上升速度（3）↑CHF心臟作功效率，心室功能曲線上升，左移，射血分?jǐn)?shù)↑。特點(diǎn)：（1）直接↑心肌收縮性；（2）對正常及CHF心臟均有作用；（3）↑CHF心臟CO，不↑正常心臟CO。

1.對心臟的作用第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

心室功能曲線第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天 強(qiáng)心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Na+

超負(fù)荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+

交換機(jī)制Ca2+超負(fù)荷異位節(jié)律點(diǎn)

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天1.對心臟的作用②Negativechronotropicaction：特點(diǎn)：只減慢CHF心臟竇性頻率機(jī)制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走和結(jié)狀N節(jié)及SAN對ACh敏感性。大量直接抑制竇房結(jié)意義：負(fù)性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善。第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天1.對心臟的作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧影響心肌氧耗量的主要因素：

心室壁肌張力(或心室容積)

心肌收縮力心率心室容積變化最重要。第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天1.對心臟的作用③↓CHF心臟耗氧量：↑正常心臟耗氧（1）對CHF心臟→收縮力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室內(nèi)殘余血量↓→心室容積

↓→室壁張力↓→耗氧量↓;（3）負(fù)性頻率→耗氧量↓→總耗氧量↓；第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天④對心肌電生理特性的影響↓竇房結(jié)自律性↓房室傳導(dǎo)↓心房ERP↑浦肯野纖維自律性，↓ERP

機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機(jī)制）1.對心臟的作用與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】一、治療CHF：各型藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能強(qiáng)心苷第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天強(qiáng)心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風(fēng)濕活動期，效差5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效。【臨床應(yīng)用】強(qiáng)心苷第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

二、心律失常：

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強(qiáng)心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)↑→心室率↓

2.心房撲動：240-430次/分（F波）強(qiáng)心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)強(qiáng)心苷【臨床應(yīng)用】房撲房顫fff第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)強(qiáng)心甙安全范圍小，治療量接近中毒量的60％，容易引起中毒，發(fā)生率高達(dá)20％。第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)?。?！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律

(33%),室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天〔中毒救治〕停藥??！

①補(bǔ)鉀：快速型心律失常。與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶結(jié)合；②苯妥英鈉：強(qiáng)心苷引起的室性心動過速。使與強(qiáng)心苷結(jié)合的Na+-K+-ATP酶解離下來，恢復(fù)酶活性；/抑制遲后除極③利多卡因：室性心動過速和室顫；④阿托品：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩；⑤地高辛抗體Fab片段：極嚴(yán)重中毒。第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測）

2.血藥濃度監(jiān)測:地高辛>3ng/ml,洋地黃毒甙>45ng/ml--停藥；

3.注意藥物相互作用：

奎尼?。?0%患者血藥濃度提高一倍—合用時減少地高辛用量

30-50%。

排鉀利尿藥：低血鉀—加重毒性，注意補(bǔ)鉀；

鈣阻滯劑：維拉帕米—抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌—減量50%；

肝藥酶誘導(dǎo)劑：消膽胺類樹脂--吸附劑--血藥濃度↓?！局卸绢A(yù)防措施】第29頁,共42頁，2024年2月25日，星期天腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥氯沙坦、纈沙坦等三、醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅰ抑制藥（ACEI）

[抗CHF的作用機(jī)制]抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成↓降低兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)β1緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解↓醛固酮生成↓；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基改善血流動力學(xué)：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁張力，↑腎血流等。抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控。1、ACEI

AngII細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含量蛋白質(zhì)合成促生長作用

2、ACEI

AngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá)細(xì)胞生長增殖

第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天二、AngII受體(AT1)拮抗藥抗CHF特點(diǎn)不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，同樣拮抗非

ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngⅡ；不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等抗CHF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)減輕心臟負(fù)荷藥

一、利尿藥(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量

↓前負(fù)荷

②血管擴(kuò)張

↓后負(fù)荷（促鈉，↓血管內(nèi)Ca2+）2.Clinicaluses：

輕度CHF： 噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米

/螺內(nèi)酯第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

二、血管擴(kuò)張藥

特點(diǎn)：（1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。第35頁,共42頁，2024年2月25日，星期天二、血管擴(kuò)張藥【抗CHF機(jī)制】擴(kuò)張V→回心血量↓→心臟前負(fù)荷↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ壓明顯升高，肺淤血明顯者）擴(kuò)張小A→外周阻力↓→后負(fù)荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明顯減少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。

硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V。第36頁,共42頁，2024年2月25日，星期天非強(qiáng)心苷類正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和擴(kuò)血管→外周阻力↓→心輸出量↑。用于心衰短時間的支持療法，尤其對強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時間。氨力農(nóng)(amrinone)、米力農(nóng)(milrinone)第37頁,共42頁，2024年2月25日，星期天β-受體阻滯劑【EffectandMechanism】①拮抗CHF時過高的交感神經(jīng)活性