第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第三篇藥學(xué)生化第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系

一、藥物體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動(dòng)態(tài)變化，稱為藥物的體內(nèi)過程

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（trans-portationofdrug）

生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)代謝變化過程稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）

藥物消除

藥物的代謝和排泄合稱為消除（elimination）

二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念

藥物的代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，藥物及其他非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的過程,多數(shù)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化成為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)

2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位藥物代謝轉(zhuǎn)化主要是在肝進(jìn)行的,有些藥物在腎臟、肺臟或小腸粘膜上皮細(xì)胞等肝外組織進(jìn)行3、藥物代謝酶催化藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱為藥物代謝酶

4、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)

(1)解毒（失活）與致毒（激活）二重性

有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活性、毒性降低，有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活性、毒性反而增強(qiáng)，如多芳香烴類：3、4-苯并吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素等經(jīng)加單氧氧化反應(yīng)生成環(huán)氧化物，具有強(qiáng)烈的致癌作用生物轉(zhuǎn)化的主要目的是增加極性，以便增加水溶性，減少其重吸收，有利于從腎臟或肝臟排出，但也有個(gè)別物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后水溶性反而降低，脂溶性增強(qiáng)

如磺胺類藥物經(jīng)乙?；磻?yīng)后水溶性降低，在酸性環(huán)境中易結(jié)晶，因此在給病人磺胺類藥物時(shí)給一定量的碳酸氫鈉（小蘇打）酸化尿液，防止磺胺結(jié)晶(2)反應(yīng)的多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合(3)反應(yīng)的連續(xù)性：兩相反應(yīng)三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系（一）藥物代謝第一相反應(yīng)包括氧化、還原、水解反應(yīng)，屬于非結(jié)合反應(yīng)

1．氧化反應(yīng)

（1）微粒體藥物氧化酶系

微粒體氧化酶系催化的藥物氧化反應(yīng)主要包括羥化、脫烴基、脫氨基、S－氧化、N-氧化和羥化、脫硫代氧等反應(yīng)

羥化是加單氧反應(yīng)，加單氧酶（羥化酶）催化將氧分子的一個(gè)氧加到底物上一般形成羥基，另一個(gè)氧結(jié)合又還原性輔酶Ⅱ（NADPH+H+）提供的氫結(jié)合生成水，又稱為混合功能氧化酶

由CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶等組成

RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O加單氧酶（羥化酶）123445678NADPH細(xì)胞色素P450還原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5還原酶系2H+

1）羥化

包括芳香環(huán)的羥化、芳香環(huán)側(cè)鏈的羥化、脂肪烴鏈的羥化

A、芳香環(huán)的羥化苯羥化生成苯酚

乙酰苯胺羥化生成乙酰氨基酚或鄰羥基乙酰苯胺

水楊酸胺羥化生成龍膽酰胺

有許多化學(xué)致癌物質(zhì)在進(jìn)入體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化以前沒有致癌作用，但經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后有了很強(qiáng)的致癌作用

多芳香烴：3、4-苯并吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素等加單氧形成環(huán)氧化物有很強(qiáng)的致癌作用鄰羥基乙酰苯胺多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程

巴比妥酸衍生物5位碳上的側(cè)鏈烴基的羥化

大黃酚和甲苯磺丁脲的甲基羥化生成羥甲基,羥甲基進(jìn)一步氧化成醛基，后者進(jìn)一步氧化成羧基,中間產(chǎn)物醛不已分離醇氧化成醛和醛進(jìn)一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脫氫酶和醛脫氫酶催化下進(jìn)行，脫下的氫由NAD+接受B、側(cè)鏈的羥化或脂肪烴的羥化芳香環(huán)側(cè)鏈或者脂肪烴羥化生成醇，醇進(jìn)一步氧化成醛，醛進(jìn)一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脫氫酶和醛脫氫酶催化下進(jìn)行，以NAD+為輔酶醇脫氫酶

醛脫氫酶

R-CH3R-CH2OHR-CHOR-COOH羥化酶2)脫烴基包括N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基A、N-脫烴基仲胺或者叔胺脫去烴基生成伯胺和醛

RNHCH3[RNHCH2OH]RNH2+HCHO3）脫氨基4）S-氧化5）N-氧化和羥化6）脫硫代氧（2）微粒體藥物氧化酶作用機(jī)制：催化上述藥物氧化反應(yīng)的酶系存在于肝細(xì)胞光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體），稱為藥物氧化酶系（3）其他氧化酶系1）單胺氧化酶

2）醇和醛氧化酶2、還原反應(yīng)（1）醛酮還原酶（2）偶氮或硝基化合物還原酶3、水解反應(yīng)（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）1.葡糖醛酸結(jié)合2.硫酸鹽結(jié)合3.乙?；Y(jié)合5.氨基酸結(jié)合6.硫氰化物的生成第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素一、藥物相互作用（一）藥物代謝的誘導(dǎo)劑藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化（二）藥物代謝的抑制劑1.藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化2.非藥用化合物抑制藥物的代謝二、其他因素對(duì)藥物代謝的影響第三節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義一、清除外來異物二、改變藥物活性或毒性三、對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活四、闡