卵巢癌診斷和治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

卵巢癌診斷和治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展卵巢癌是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，僅次于子宮頸癌、子宮體癌。早期癥狀隱匿，常在癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，60%?70%的患者就診時(shí)已處于晚期。死亡率一直居女性生殖道惡性腫瘤的首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，I?II期卵巢癌患者經(jīng)過手術(shù)及化療后5年生存率可達(dá)到80%?95%,而III?IV期僅為20%?30%。因此，早期診斷及治療卵巢癌在提高卵巢癌患者生存率上顯得極其重要。近年來，卵巢癌的早期診斷及治療的研究取得了很大的進(jìn)展，這將最大限度地改善卵巢癌的診斷、治療和預(yù)后，但是目前晚期卵巢癌患者長期生存率仍不超過20%。因此及時(shí)總結(jié)卵巢癌的診斷、治療現(xiàn)狀及進(jìn)展是很有必要的，現(xiàn)總結(jié)如下。卵巢癌的診斷方法高危因素年齡我國卵巢上皮性癌平均發(fā)病年齡為50歲（美國63歲）；生殖細(xì)胞癌平均發(fā)病年齡為44歲，其中無性細(xì)胞癌在20歲以下，惡性畸胎瘤在14?21歲；各類低分化癌多見于老年。家族史有家族遺傳傾向。第一代（母親，姐妹）較第二代（祖母，阿姨）發(fā)病危險(xiǎn)性高。上皮性卵巢癌的發(fā)生與三個(gè)遺傳性癌綜合征有關(guān)：遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（HBOC）,遺傳性位點(diǎn)特異性卵巢癌綜合征（HSSOC）和遺傳性非息肉性結(jié)腸癌綜合征（HNPCC）。其中第一種最常見,發(fā)生卵巢癌的可能性為50%。月經(jīng)初潮年齡小易患卵巢癌，14歲較18歲后初潮者發(fā)病危險(xiǎn)性高4倍。與絕經(jīng)年齡無明顯關(guān)系。婚姻與生育未婚與未育者較已婚與已育者發(fā)病率高；生育次數(shù)少者較生育次數(shù)多者發(fā)病率高。口服避孕藥和哺乳可減少發(fā)病危險(xiǎn)性。輸卵管結(jié)扎或子宮切除并保留卵巢者發(fā)病危險(xiǎn)性低。使用促生育藥者發(fā)病危險(xiǎn)性高。腫瘤標(biāo)志物血清腫瘤標(biāo)記物的異常往往早于影像學(xué)異常，故對無臨床相關(guān)癥狀的患者，腫瘤標(biāo)志物的測定有重要意義。腫瘤標(biāo)志物可用于卵巢癌的早期診斷，亦可用于卵巢惡性腫瘤治療后療效評價(jià)及術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測，目前主要應(yīng)當(dāng)于卵巢惡性腫瘤的有以下幾種。CA125CA125是目前研究最多、最深入，應(yīng)用最廣泛的血清腫瘤標(biāo)志物，也是最普遍的卵巢癌早期診斷依據(jù)之一。它是一種糖蛋白，在來自間質(zhì)細(xì)胞及苗勒管衍生物所發(fā)生的腫瘤，主要存在于下列組織中：間皮細(xì)胞組織，苗勒管上皮，間皮細(xì)胞及苗勒管衍生物發(fā)生的腫瘤。卵巢上皮性癌細(xì)胞中CA125有很高的表達(dá)，同時(shí)可分泌到血液及腹水中。因此，CA125在上皮性卵巢癌的診斷、評估療效、估計(jì)復(fù)發(fā)及預(yù)后方面發(fā)揮重要的作用。Shah等報(bào)道，單檢測血清CA125對卵巢癌的敏感性79.4%、特異性82.5%。通過CA125的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)卵巢癌的復(fù)發(fā)，及早采取相應(yīng)的治療措施，對卵巢癌的治療及預(yù)后有非常重要的意義。溶血磷脂酸（LPA）LPA是體內(nèi)磷脂酸代謝的中間產(chǎn)物，磷脂酸中甘油第2個(gè)碳原子上的脂肪酸被水解除去后形成。它是在細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中發(fā)揮作用，是一種重要的腫瘤標(biāo)志物。經(jīng)測定，正常健康女性血漿中LPA通常很低，而早期卵巢癌患者則增高。LPA檢測卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的特異性為87%，可作為診斷早期卵巢癌的標(biāo)志物。血清人附睪蛋白（HE4）HE4又叫核心表位蛋白2（WFDC2），屬于抑蛋白酶家族。通過cDNA微陣列分析發(fā)現(xiàn)HE4基因與卵巢癌有關(guān)。盧仁泉等研究結(jié)果表明，HE4具有較高的靈敏度、特異性，在臨床卵巢癌的輔助診斷中具有較好的應(yīng)用價(jià)值。這為卵巢癌早期篩查提供了新方向。HE4是一種較理想的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，其血清水平對婦科盆腔腫塊良惡性疾病的鑒別診斷具有一定的應(yīng)用價(jià)值，與CA125聯(lián)合檢測可以提高盆腔腫塊患者中卵巢癌的鑒別診斷價(jià)值。HE4進(jìn)行廣泛的臨床推廣，還需要大樣本的臨床驗(yàn)證及進(jìn)一步提高檢測技術(shù)的穩(wěn)定性。相關(guān)檢查婦科盆腔檢查簡單的雙合診、三合診，是婦女體檢必需進(jìn)行的。盆腔檢查簡單方便，可觸及腫大的盆腔腫物，因此，是卵巢癌早期篩查方法之一。B超檢查B超檢查為卵巢癌篩查和早期診斷的首選方法。目前常用的檢查有經(jīng)腹、經(jīng)陰道二維超聲、彩色多普勒血流顯像、彩色多普勒能量圖、三維能量多普勒、經(jīng)陰道彩色多普勒超聲。彩色多普勒可根據(jù)血流速度、阻力指數(shù)、搏動指數(shù)做腫瘤動力學(xué)的觀察。彩色多普勒能量圖可根據(jù)腫瘤的血流信號，周邊形狀等判斷腫瘤的良惡性。三維能量多普勒技術(shù)可以觀察腫瘤血管的異常。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，簡單方便，形象直觀，廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科臨床檢查中。影像學(xué)檢查對于卵巢癌的早期改變和卵巢的良性病變通常分辨不清，將經(jīng)陰道彩色多普勒超聲和卵巢腫瘤標(biāo)記物檢測相結(jié)合，卵巢癌的早期診斷率將提高。CT和MRICT、MRI對機(jī)體組織有較高的分辨率，能顯示盆腔器官的組織結(jié)構(gòu)及與周圍組織的關(guān)系，對于卵巢癌早期診斷很重要的作用，特別是MRI對人體的軟組織具有較高的分辨能力。兩者價(jià)格高，不適宜作為卵巢癌的常規(guī)檢查方法。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）PET是利用發(fā)射正電子的同位素作為標(biāo)記物，將其引入腦內(nèi)某一局部地區(qū)參與已知的生化代謝過程，利用現(xiàn)代化計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)將標(biāo)記物所參與的特定代謝過程的代謝率以立體成像的形式表達(dá)出來?；诖嗽恚琍ET可以很好的對良惡性腫瘤進(jìn)行鑒別。聯(lián)合陰道超聲、核磁共振、正電子發(fā)射斷層掃描檢查可提高卵巢癌的早期診斷率。卵巢癌的治療方法卵巢癌初始治療以手術(shù)為主，化療為輔，其目的和原則：卵巢上皮性癌主要目標(biāo)是早期爭取治愈，晚期控制復(fù)發(fā)，延長生命及改善生活質(zhì)量。主要的治療方案是手術(shù)加紫杉醇和鉑類的聯(lián)合化療。卵巢生殖細(xì)胞惡性腫瘤治療的目標(biāo)是治愈，主要治療方案為手術(shù)加PEB/PVB為主要方案的化療，保留生育功能是它的治療原則。對于卵巢性索間質(zhì)性腫瘤的目標(biāo)也是治愈，手術(shù)是主要手段，對年輕的早期患者可實(shí)施單側(cè)卵巢切除，保留生育功能。手術(shù)治療2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南指出，卵巢上皮性癌，治療方案為剖腹探查+全子宮及雙附件切除術(shù)，同時(shí)進(jìn)行全面分期手術(shù)，包括盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)+大網(wǎng)膜+闌尾切除。對于有生育要求的年輕患者，經(jīng)過全面的分期手術(shù)，確定腫瘤局限于一側(cè)卵巢時(shí)（IA或IC）,不管腫瘤分化程度如何，都可以保留子宮和健側(cè)附件以保留患者的生育功能。II?IV期患者需行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡力切除可見的肉眼病灶，達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（殘留病灶直徑1cm）。對于較晚期的III/IV期巨塊型腫瘤或盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移患者，可通過B超或盆腔CT引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活檢或腹腔鏡下活檢行病理學(xué)診斷，確診為卵巢癌后行新輔助化療2?3療程后行中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。張蓉等對晚期卵巢癌158例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，有、無新輔助化療總中位生存時(shí)間分別為2113個(gè)月和2710個(gè)月（P0.05）,術(shù)后化療6個(gè)療程與26個(gè)療程，總中位生存時(shí)間分別為17個(gè)月與39個(gè)月（P0.01）。提示術(shù)前新輔助化療可明顯提高手術(shù)滿意減瘤率，但總生存期與常規(guī)手術(shù)組差異并不顯著。所以，估計(jì)腫瘤能夠通過手術(shù)切除的患者，應(yīng)選擇先行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后再化療，必要時(shí)行中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或二次探查術(shù)。對于惡性生殖細(xì)胞腫瘤的患者，不管處在什么期別，初治時(shí)都可接受保留生育功能的手術(shù)，如果患者無生育要求，則行全面分期手術(shù)。對于惡性性索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤的患者，如果患者有生育要求，IA/IC期卵巢間質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者，初治時(shí)可接受保留生育功能的手術(shù)，如果患者無生育要求，則行全面分期手術(shù)。在行保留生育功能手術(shù)時(shí)應(yīng)完成分期，分期手術(shù)中可不切除淋巴結(jié)。另外，近年來腹腔鏡手術(shù)方法的提高，術(shù)者技術(shù)的熟練及新能量設(shè)備的應(yīng)用，對于早期（I?II期）的卵巢惡性腫瘤患者，可在腹腔鏡下行全面的分期手術(shù)。2007年Ghezzi等采用隨機(jī)對照研究將早期卵巢惡性腫瘤的腹腔鏡手術(shù)治療與標(biāo)準(zhǔn)的開腹分期手術(shù)進(jìn)行比較，進(jìn)一步證實(shí)腹腔鏡手術(shù)能夠達(dá)到與開腹手術(shù)同樣安全和完全有效的手術(shù)分期效果，隨訪兩組手術(shù)后的復(fù)發(fā)率和生存率無明顯差異。其有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快，臨床效果好，方法可行?；瘜W(xué)治療靜脈化療晚期卵巢癌術(shù)后輔以化療是目前國內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療原則，以鉑類+紫杉醇聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)方案明顯提高卵巢癌患者的5年存活率。對于上皮性卵巢癌，IA或IB期、G1患者，單純的手術(shù)治療，術(shù)后患者的生存率超過90%,所以術(shù)后可以不化療；G2可以觀察，也可以接受TC（紫杉醇+卡鉑）方案靜脈化療3?6個(gè)療程。高?；颊?，如IA或IB期、G3和所有IC期及透明細(xì)胞癌患者均需接受TC（紫杉醇+卡鉑）方案化療共3?6個(gè)療程。對于晚期（II、III和IV期）的患者，推薦使用紫杉醇類+鉑類方案化療，共6?8個(gè)療程。對于惡性生殖細(xì)胞腫瘤及索間質(zhì)細(xì)胞腫瘤，I期無性細(xì)胞瘤和I期、G1未成熟畸胎瘤患者術(shù)后不需要化療。其余患者均需接受術(shù)后化療。常用化療方案為PEB/PVB,共為3?4療程。腹腔化療大量研究證實(shí)，腹腔化療可以延長患者的生存時(shí)間。卵巢癌主要沿腹腔種植生長、很少浸潤、基本局限于腹腔，基于這一特點(diǎn)，經(jīng)過手術(shù)治療后，殘留癌灶完全切除或明顯減少后，腹腔化療可以與腫瘤病灶直接接觸，明顯提高局部藥物濃度，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。另外，腹腔用藥有不先經(jīng)肝臟代謝、增加并延長藥物直接接觸腫瘤、干擾腹腔內(nèi)環(huán)境等優(yōu)點(diǎn)，術(shù)后可予腹腔化療，即使存在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔化療可以通過微淋巴管的藥物吸收起到抗腫瘤作用。美國GOG一項(xiàng)III期臨床研究（606-172）結(jié)果表明，與靜脈化療組相比，腹腔與靜脈聯(lián)合化療降低了卵巢癌患者20%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和25%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。隋珊珊針對晚期卵巢癌腹腔化療的毒性反應(yīng)進(jìn)行了Meta分析，證明在晚期卵巢癌的治療中，腹腔化療用藥途徑本身并不會帶來化療相關(guān)全身毒性反應(yīng)發(fā)生率的增加，還可能降低部分全身毒性反應(yīng)的發(fā)生率。其他治療方法生物治療目前卵巢癌的生物治療以免疫治療為主，作為晚期或復(fù)發(fā)卵巢癌重要的輔助治療方法之一。腫瘤生物治療將作為手術(shù)，化療等傳統(tǒng)治療方法的重要補(bǔ)充，在控制微小殘余癌灶，延緩復(fù)發(fā)，提高生存期和生存質(zhì)量等方面發(fā)揮越來越重要的作用。現(xiàn)在單克隆抗體治療的臨床研究較多，針對CA125的抗體在臨床試驗(yàn)中顯示出一定的臨床療效，特別是CA125單克隆抗體療法較，給卵巢癌特別是術(shù)后復(fù)發(fā)及化療耐藥患者的治療帶來新的希望。貝伐單抗是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，其單劑或聯(lián)合化療用于治療卵巢癌已有多項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。美國GOG218和ICON7兩項(xiàng)試驗(yàn)顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療初治性卵巢癌療效優(yōu)于單純化療。目前貝伐單抗尚未被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌的治療，但是多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)顯示貝伐單抗在卵巢癌治療中的應(yīng)用價(jià)值，包括明顯的抗腫瘤效果和較低的毒性。此外，還有細(xì)胞因子治療、過繼性免疫治療等，在卵巢癌的治療中取得一定的療效，是安全、可接受的治療。關(guān)于卵巢癌生物治療的效果及究竟采取何種治療方案最為有效、合理，尚需大規(guī)模多中心的前瞻性研究。激素治療卵巢癌為激素依賴型腫瘤，多數(shù)源自卵巢生發(fā)上皮。卵巢癌是一種激素依賴惡性腫瘤，類固醇激素及其受體對卵巢癌的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。目前已有多種激素藥物進(jìn)入卵巢癌的臨床試驗(yàn)，絕大多數(shù)主要用于治療復(fù)發(fā)性和難治性卵巢癌，如他莫昔芬、亮丙瑞林、西曲瑞克等。許多學(xué)者將GnRHa作為載體結(jié)合細(xì)胞毒性藥物，從而提高了藥物療效，減少了毒性反應(yīng)。放射治療卵巢癌具有腹腔內(nèi)種植的生物學(xué)特性，放療的范圍必須包括一些正常組織在內(nèi)，多數(shù)卵巢癌對放療不敏感，且放療的副反應(yīng)常常持久而不可逆。故放療多只用于極晚期、局部復(fù)發(fā)性、或難治