揭開肥胖的奧秘瘦素

揭開肥胖奧秘---瘦素揭開肥胖的奧秘瘦素第1頁(yè)

Ⅰ、什么是瘦素（Leptin,LP)What'sLeptin?瘦素（Leptin，LP）是由白色脂肪組織細(xì)胞分泌一個(gè)肽類蛋白質(zhì)。人們之前普遍認(rèn)為它進(jìn)入血液循環(huán)后會(huì)參加糖、脂肪及能量代謝調(diào)整，促使機(jī)體降低攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞合成，進(jìn)而使體重減輕。揭開肥胖的奧秘瘦素第2頁(yè)Ⅱ－Ⅰ瘦素發(fā)覺DiscoveryofLeptin美國(guó)科學(xué)家道格拉斯·高爾曼（Douglas﹒Coleman）在20世紀(jì)60至80年代，在參加關(guān)于糖尿病和體重問(wèn)題老鼠試驗(yàn)后，提出體重是與生物本身基因有親密關(guān)聯(lián)科學(xué)猜測(cè)。隨即即開始了關(guān)于2種因基因突變而出現(xiàn)嚴(yán)重肥胖老鼠研究，結(jié)果成功發(fā)覺，部分老鼠因無(wú)法產(chǎn)生某種抑制食欲蛋白質(zhì)而致肥，另一部分則制造過(guò)量相關(guān)蛋白質(zhì)，但因身體缺乏接收相關(guān)蛋白質(zhì)訊息受體，令其出現(xiàn)肥胖問(wèn)題。高爾曼設(shè)置體重與蛋白質(zhì)及基因之間假設(shè)，在80年代被于紐約洛克菲勒大學(xué)工作弗理德曼重拾，他在長(zhǎng)達(dá)10年試驗(yàn)中，終于定位了一個(gè)造成老鼠體重問(wèn)題基因，并將這種物質(zhì)命名為“瘦素”；他證實(shí)了一些人確實(shí)是在蛋白質(zhì)信號(hào)傳遞失衡情況下產(chǎn)生肥胖揭開肥胖的奧秘瘦素第3頁(yè)Ⅰ－Ⅱ瘦素發(fā)覺DiscoveryofLeptin道格拉斯·高爾曼發(fā)覺，極少數(shù)人食量驚人，因?yàn)樗麄冊(cè)隗w內(nèi)存在著瘦素基因突變，產(chǎn)生瘦素太少，這種病人在接收瘦素替換療法以后體重快速下降，所以瘦素發(fā)覺讓人們對(duì)肥胖癥了解和認(rèn)識(shí)有了飛躍，又向著擺脫肥胖前進(jìn)了一步。因?yàn)槭菟貙?duì)于治療肥胖癥有著非常好療效，堪稱“減肥素”。預(yù)計(jì)在很快未來(lái)以瘦素為主要成份減肥藥，也很有可能會(huì)出現(xiàn)在我們生活當(dāng)中，從而在很大程度上改變普通人生活。揭開肥胖的奧秘瘦素第4頁(yè)Ⅱ瘦素歷史

1994年Zhang等首次發(fā)表了利用定位克隆技術(shù)成功克隆了小鼠ob基因和人類同源序列并由基因預(yù)見ob蛋白論文，開創(chuàng)了人類肥胖和能量代謝研究新領(lǐng)域。Halaas等于1995年應(yīng)用DNA重組技術(shù)，由大腸桿菌中合成ob基因表示產(chǎn)物，將該蛋白命名為——瘦素（leptin）瘦素及其受體基因突變可造成病態(tài)肥胖。在一項(xiàng)為期24周研究中，每日皮下注射瘦素可使體重有不一樣程度減輕。Wang等人研究（）認(rèn)為，瘦素，一個(gè)在脂肪組織中氨基酸，它作用在于存放葡萄糖、降低體重、增加熱量、促進(jìn)和刺激青春期下丘腦—垂體—性腺軸發(fā)育成熟揭開肥胖的奧秘瘦素第5頁(yè)Ⅲ瘦素生物學(xué)特征

瘦素（Leptin）是由脂肪細(xì)胞分泌蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織產(chǎn)生。其前體由167個(gè)氨基酸殘基組成，N末端有21個(gè)氨基酸殘基信號(hào)肽，該前體信號(hào)肽在血液中被切掉而成為146氨基酸，分子量為16KD，含有強(qiáng)親水性，以單體形式存在血漿中，通常血液濃度約為10-9g/ml。Leptin含有廣泛生物學(xué)效應(yīng)，其中較主要是作用于下丘腦代謝調(diào)整中樞，發(fā)揮抑制食欲，降低能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成作用。研究表明編碼基因ob，缺失ob基因大鼠，食欲旺盛，體重顯著增加，造成病態(tài)肥胖。6揭開肥胖的奧秘瘦素第6頁(yè)Ⅳ

瘦素起源

伴隨年以來(lái)對(duì)瘦素探討不停深入，人們開始認(rèn)識(shí)到瘦素不但由脂肪組織分泌，其它組織如乳腺上皮細(xì)胞、胎盤、胃黏膜上皮細(xì)胞也中可檢測(cè)到，其受體不但存在于丘腦、脂肪組織，還廣泛存在于全身各個(gè)組織。瘦素與機(jī)體系統(tǒng)病理生理關(guān)系正逐步被人們了解。揭開肥胖的奧秘瘦素第7頁(yè)Ⅴ瘦素分泌規(guī)律

瘦素分泌呈脈沖式，動(dòng)物體重、進(jìn)食和饑餓狀態(tài)能夠影響脈沖頻率和幅度。瘦素mRNA表示呈日周期改變，夜間表示量最高。禁食使瘦素表示和分泌顯著降低，同時(shí)日周期節(jié)律消失，再時(shí)食可使之恢復(fù)正常。揭開肥胖的奧秘瘦素第8頁(yè)Ⅵ瘦素存在形式

在血液中運(yùn)輸有游離和結(jié)合兩種形式，在人血清中每種運(yùn)輸形式各占50％，其中，游離型形式含有生物活性，是脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)絡(luò)外周信號(hào)。瘦素血漿水平可同時(shí)受各種原因調(diào)整，如飲食、體溫、一些酶類及細(xì)胞因子分泌等。揭開肥胖的奧秘瘦素第9頁(yè)Ⅶ瘦素作用原理

當(dāng)外周脂肪增多時(shí)，血中瘦素水平升高，經(jīng)過(guò)抑制乙酰輔酶A羧化酶來(lái)抑制脂肪合成。并與下丘腦長(zhǎng)型受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)各種神經(jīng)內(nèi)分泌蛋白質(zhì)作用，引發(fā)食欲下降，機(jī)體消耗增加，體重減輕。同時(shí)下丘腦發(fā)出神經(jīng)沖動(dòng)興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，燃燒脂肪，使大量?jī)?chǔ)存能量轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃?，從而降低體內(nèi)脂肪含量。揭開肥胖的奧秘瘦素第10頁(yè)Ⅶ-Ⅰ影響脂肪代謝調(diào)控

瘦素可經(jīng)過(guò)特殊方式經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，與下丘腦中瘦素受體結(jié)合，影響神經(jīng)肽YNPY合成和釋放，經(jīng)過(guò)神經(jīng)肽Y降低抑制攝食并降低產(chǎn)熱。電生理學(xué)方法也證實(shí)，瘦素可抑制大鼠下丘腦弓狀核神經(jīng)元，影響NPY信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)食欲減退和體重下降。揭開肥胖的奧秘瘦素第11頁(yè)Ⅶ－Ⅱ減肥效果

1999年11月，一位學(xué)者披露了他研究結(jié)果，說(shuō)是用瘦素治療肥胖癥，能夠加緊體重下降速度，而使用大劑量瘦素則可使身體脂肪降低更多。在對(duì)123名肥胖者進(jìn)行4周試驗(yàn)表明：使用瘦素劑量（毫克）0.01mg0.10mg0.30mg體重減輕（千克）0.7kg2.4kg7kg揭開肥胖的奧秘瘦素第12頁(yè)Ⅶ－Ⅲ影響生殖發(fā)育

瘦素在生殖和發(fā)育信號(hào)傳遞中起主要作用，它可作用于下丘腦—垂體—性腺這一生殖軸各個(gè)層次。瘦素經(jīng)過(guò)位于下丘腦長(zhǎng)型受體調(diào)整性行為和促性腺蛋白質(zhì)釋放蛋白質(zhì)（GnRH）釋放。經(jīng)腦室注入瘦素可降低卵泡刺蛋白質(zhì)（PSH）催乳素（PRL）促黃體蛋白質(zhì)（LH）分泌。另外，瘦素能開啟雌性小鼠青春期發(fā)育和性成熟。研究表明，瘦素可調(diào)整胚胎植入前發(fā)育及宮腔準(zhǔn)備并對(duì)早期胚胎發(fā)育、著床過(guò)程和維持姓娠有主要作用。也是維持正常發(fā)情周期必需因子揭開肥胖的奧秘瘦素第13頁(yè)Ⅶ－Ⅳ對(duì)免疫系統(tǒng)影響人類臨床醫(yī)學(xué)研究發(fā)覺瘦素與乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌等相關(guān)。在體外培育人類乳腺癌細(xì)胞中，瘦素經(jīng)過(guò)與受體結(jié)合引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化子、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)整激酶及激活蛋白1介導(dǎo)磷酸化，并證實(shí)瘦素誘導(dǎo)了絲裂原活化蛋白激酶依賴細(xì)胞增殖路徑。同時(shí)，瘦素還促進(jìn)雌蛋白質(zhì)合成及雌蛋白質(zhì)受體增加從而調(diào)整了乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖。所以，瘦素還拮抗了乳腺癌治療中抗雌蛋白質(zhì)藥品作用。揭開肥胖的奧秘瘦素第14頁(yè)Ⅶ－Ⅴ影響骨代謝

瘦素可經(jīng)過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響骨代謝。很多研究表明，瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)骨形成抑制因子。Thanas等研究顯示，瘦素能夠提升成骨細(xì)胞分化產(chǎn)物，這種作用呈劑量和時(shí)間依賴性，可使成骨細(xì)胞基質(zhì)礦化水平增加59％。表明瘦素能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，因?yàn)槭菟匦盘?hào)缺失造成成了骨形成增加，其證據(jù)是先天缺乏脂肪轉(zhuǎn)基因小鼠因?yàn)闆]有脂肪而瘦素水平極低，但盡管其體重減輕，卻表現(xiàn)出高骨量。揭開肥胖的奧秘瘦素第15頁(yè)Ⅶ－Ⅵ其它功效

近年來(lái)研究發(fā)覺，瘦素還與肝臟纖維化、上皮細(xì)胞增殖、新生血管生長(zhǎng)、造血、胎兒發(fā)育等生理過(guò)程親密相關(guān)。另有研究表明瘦素mRNA在胎兒皮下組織表示和胎兒脂肪組織發(fā)育相關(guān)。胎盤有瘦素分泌，胎兒皮下脂肪組織內(nèi)有瘦素及其長(zhǎng)鏈?zhǔn)菟厥荏w存在，深入研究發(fā)覺瘦素在胎兒脂肪組織發(fā)育過(guò)程中有自分泌和旁分泌調(diào)整作用。

揭開肥胖的奧秘瘦素第16頁(yè)Ⅷ對(duì)體重控制主要作用

瘦素功效是多方面，主要表現(xiàn)在對(duì)脂肪及體重調(diào)控：1、抑制食欲：瘦素可使人類進(jìn)食顯著降低，體重和體脂含量下降。2、增加能量消耗：瘦素可作用于中樞，增加交感神經(jīng)活性，大量燃燒脂肪，使大量貯存能量轉(zhuǎn)變成熱能釋放。3、對(duì)脂肪合成影響：瘦素可直接抑制脂肪合成，促進(jìn)其分解，也有些人認(rèn)為可促進(jìn)脂肪細(xì)胞成熟。4、對(duì)內(nèi)分泌影響：胰島素可促進(jìn)瘦素分泌，反過(guò)來(lái)瘦素對(duì)胰島素合成、分泌發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)整。揭開肥胖的奧秘瘦素第17頁(yè)Ⅸ瘦素抵抗瘦素抵抗是指肥胖并不是因?yàn)轶w內(nèi)瘦素缺乏，而是因?yàn)槭菟責(zé)o法發(fā)揮其應(yīng)有效應(yīng)，大部分人類肥胖者血清瘦素水平高于正常人，但腦脊液LP濃度與血清LP濃度比值小于正常人，這提醒多數(shù)個(gè)體存在“瘦素抵抗性”。揭開肥胖的奧秘瘦素第18頁(yè)Ⅹ－Ⅰ、瘦素與女性生殖

瘦素與正常妊娠：妊娠婦女血液中瘦素可來(lái)自脂肪和胎盤兩個(gè)方面，伴隨妊娠進(jìn)展其血清水平逐步下降至一定水平，產(chǎn)后恢復(fù)正常。瘦素這一改變對(duì)妊娠是有益。伴隨妊娠進(jìn)展，孕婦體重和脂肪均不停增加，而對(duì)應(yīng)瘦素分泌增加，阻抑了孕婦體重和脂肪過(guò)多增加。過(guò)了妊娠中期，盡管瘦素血清水平仍處于一個(gè)較高水平，機(jī)體對(duì)瘦素漸漸不敏感而產(chǎn)生抵抗，這么確保了妊娠后期孕婦和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育營(yíng)養(yǎng)需要，即仍能夠大量攝人營(yíng)養(yǎng)素。揭開肥胖的奧秘瘦素第19頁(yè)Ⅹ－Ⅱ瘦素與妊高征瘦素與妊高征：妊高征（妊娠高血壓綜合征簡(jiǎn)稱）是最常見妊娠并發(fā)征之一，因血管收縮造成高血壓，使子宮供血降低，引發(fā)胎盤缺氧、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩。當(dāng)前認(rèn)為瘦素水平與妊高征有一定關(guān)系。伴隨妊高征進(jìn)展，瘦素水平隨之升高，同時(shí)胎盤功效和缺氧程度亦在加重。所以，瘦素血清水平測(cè)定有利于了解妊高征程度及胎盤缺氧程度，對(duì)妊高征防治方案確實(shí)定亦有所幫助。揭開肥胖的奧秘瘦素第20頁(yè)Ⅹ－Ⅳ

瘦素與女性生殖

瘦素與胎兒生長(zhǎng)：因?yàn)槭菟厥钦{(diào)整能量代謝和脂肪沉積主要原因，因而瘦素與胎兒生長(zhǎng)有自然關(guān)系。據(jù)報(bào)道，妊娠10－20周時(shí)孕婦血清瘦素水平與臍血瘦素、胎盤重量、新生兒出生體重及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)相關(guān)。假如這一階段孕婦瘦素水平低，尤其是吸煙易致瘦素水平低下時(shí)，將影響胎兒神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育，易致新生兒低體重或早產(chǎn)。瘦素與乳汁分泌：乳汁分泌基礎(chǔ)是乳腺發(fā)育，而瘦素既參加了乳汁分泌調(diào)整，又參加了乳腺發(fā)育調(diào)整。在哺乳婦女初乳及成乳中均可檢測(cè)到瘦素，所以認(rèn)為瘦素還含有潛在調(diào)整新生兒攝食作用。這說(shuō)明瘦素不但關(guān)系胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，也對(duì)新生兒生長(zhǎng)發(fā)育有主要