石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座

血栓與止血常規(guī)檢測(cè)進(jìn)展單衛(wèi)民.04.12石家莊石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第1頁(yè)中國(guó)：兩千年前有了血栓原始概念無(wú)病理資料近代醫(yī)學(xué)（1818年）Laechnec首次描述肺梗死：

機(jī)制不詳1846年Virchow提出為深靜脈血栓脫落造成20世紀(jì)70年前：血栓栓塞與疾病有聯(lián)絡(luò)20世紀(jì)70~90年代研究：血栓栓塞性疾病成為威脅人類(lèi)健康非常主要原因當(dāng)代最主要致死病因：各種梗死心肌梗死、腦梗死、肺梗死=癌癥5倍血栓性疾病發(fā)展史石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第2頁(yè)血栓性疾病流行病學(xué)數(shù)據(jù)世界人口死亡原因分析(WHOstatistics)%5.1%6.3%9.0%12.5%14.2%24.5%血栓性疾病感染癌癥意外事故51015202530肺部疾病艾滋病石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第3頁(yè)中國(guó)國(guó)家心血管病中心公布《中國(guó)心血管病匯報(bào)》指出，

我國(guó)心血管?。òX血管?。┈F(xiàn)患人數(shù)約為2.3億，每10個(gè)成年人中就有2人患心血管病。我國(guó)人總死亡病因分析中，每5個(gè)死亡人中就有2人死于

心血管病。心血管病死亡占總死亡原因41%，居各

種死因首位。我國(guó)天天心血管病死亡9590人，預(yù)計(jì)每10秒鐘心血管

病死亡1人。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第4頁(yè)血栓形成是造成心、腦和外周血管事件最終關(guān)鍵步驟，是致死或致殘直接原因，沒(méi)有血栓就沒(méi)有心血管??！血栓性疾病中，靜脈血栓占70％左右，動(dòng)脈血栓占30％左右。尸解資料顯示，靜脈血栓發(fā)生率比動(dòng)脈血栓高4倍，但只有11%～15%被生前臨床診療。大多數(shù)靜脈血栓沒(méi)有癥狀，易被漏診、誤診。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第5頁(yè)國(guó)家采取辦法年《中華醫(yī)學(xué)雜志》組織教授撰文，系統(tǒng)講解血栓栓塞性疾病基礎(chǔ)理論、診療、治療和預(yù)防共13講年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)在全國(guó)全方面開(kāi)啟“血栓栓塞性疾病防治技術(shù)推廣”項(xiàng)目年中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織教授在全國(guó)500家醫(yī)院舉行“血栓性疾病預(yù)防和抗血小板治療臨床策略”繼續(xù)教育項(xiàng)目多個(gè)專(zhuān)業(yè)學(xué)科出臺(tái)血栓栓塞性疾病診療指南或教授共識(shí)石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第6頁(yè)介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科腫瘤科骨科內(nèi)分泌神經(jīng)科腎病科兒科婦產(chǎn)科血栓動(dòng)脈及靜脈外科和內(nèi)科心臟科神經(jīng)外科血液科泌尿外科創(chuàng)傷外科心胸外科血栓栓塞與疾病石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第7頁(yè)血栓栓塞與疾病覆蓋臨床各科內(nèi)、外、婦、兒、五官科等等全部學(xué)科包含各個(gè)臟器血管：大小動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管最嚴(yán)重、最主要血栓塞性疾病心、腦血管血栓病，深靜脈血栓（DVT）肺栓塞并發(fā)癥，外周動(dòng)脈閉塞性疾病以及DIC石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第8頁(yè)出、凝血檢驗(yàn)到血栓與止血檢驗(yàn)出、凝血：強(qiáng)調(diào)出血為主，凝血為輔血栓與止血：強(qiáng)調(diào)凝血（血栓形成）

-出血性疾?。?0~30%

-血栓性疾病：70~80%

靜脈血栓70%，動(dòng)脈血栓30%重點(diǎn)關(guān)注：血栓性疾病石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第9頁(yè)現(xiàn)實(shí)狀況當(dāng)前已經(jīng)過(guò)FDA認(rèn)證血栓與止血項(xiàng)目有156種。發(fā)達(dá)國(guó)家占常規(guī)試驗(yàn)三分之一，我國(guó)差距非常顯著血栓與止血篩查試驗(yàn)并未完全普及臨床要求

出血性疾病篩查和確診

血栓性疾病與血栓前狀態(tài)檢驗(yàn)和預(yù)測(cè)

抗凝治療和溶栓治療用藥指導(dǎo)和預(yù)后預(yù)計(jì)檢測(cè)方法學(xué)改進(jìn)，自動(dòng)化檢測(cè)技術(shù)不停提升，使得大標(biāo)本、多項(xiàng)目標(biāo)快速檢測(cè)成為可能。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第10頁(yè)慣用血栓與止血檢測(cè)項(xiàng)目血小板計(jì)數(shù)、血小板功效檢測(cè)PT、APTT、Fbg、TT各種凝血因子、vWFAT、PC、PSFDP、D-D、α2-PI、PLG狼瘡抗凝物肝素石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第11頁(yè)推薦常規(guī)篩查七項(xiàng)

含蓋血液凝固系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)為臨床提供患者血栓與止血功效基礎(chǔ)信息能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化快速檢測(cè)成本較低PT、APTT、Fbg、TT、AT、FDP、D-Dimer石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第12頁(yè)1、PT臨床應(yīng)用PT：秒計(jì)→活動(dòng)度→PT比值→INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）

1、評(píng)定外源凝血因子缺點(diǎn)→

2、評(píng)定肝病和維生素K缺乏癥→

3、評(píng)定口服抗凝劑治療→4、易栓癥、血栓前狀態(tài)和腦、肺等靜脈血栓二級(jí)預(yù)防→

5、手術(shù)前止血功效篩查→13石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第13頁(yè)P(yáng)T反應(yīng)4種維生素K依賴因子中三種：□

FⅡ（凝血酶原）□FⅦ□

FⅩ華法林作用□抗凝效果：降低FⅦ，效果相對(duì)較弱，起效需2d。□抗栓效果：降低FⅡ和FⅩ，作用主要，起效需6d。PT對(duì)華法林監(jiān)測(cè)石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第14頁(yè)口服抗凝劑治療監(jiān)測(cè)范圍152.5~3.0心肌梗死、動(dòng)脈血栓和人工瓣膜置換2.5~3.0重復(fù)性深靜脈血栓形成和重復(fù)性肺栓塞2.0~2.8治療深靜脈血栓形成、肺栓塞和一過(guò)性腦缺血發(fā)作2.0~2.5腰部、股骨骨折手術(shù)1.5~2.5預(yù)防深靜脈血栓形成INR范圍疾病石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第15頁(yè)162、APTT臨床應(yīng)用評(píng)定內(nèi)源凝血因子缺點(diǎn)篩查狼瘡樣抗凝物監(jiān)測(cè)肝素臨床應(yīng)用檢測(cè)水蛭素應(yīng)用手術(shù)前止血功效篩查石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第16頁(yè)凝血因子抑制物和狼瘡抑制物

APTT延長(zhǎng)石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第17頁(yè)肝素與APTT□肝素通常采取APTT監(jiān)測(cè)，以判斷療效，該值普通應(yīng)維持于正常值1.5~2.5倍?！醪灰粯釉O(shè)備與試劑APTT參考值略有不一樣?！跫词笰PTT在治療范圍內(nèi)，也可出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第18頁(yè)肝素與APTT肝素耐藥性□富組胺糖蛋白、彈力蛋白、PF4等可競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝素

與抗凝血酶結(jié)合?！踹z傳性抗凝血酶缺乏（AT40%~60%）。□肝硬化、腎病綜合征、DIC等（AT<30%）?！跎鲜銮闆r存在時(shí)，即使給予大劑量肝素亦不能使

APTT延長(zhǎng)。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第19頁(yè)P(yáng)T、APTT聯(lián)合分析PT與APTT石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第20頁(yè)

3、纖維蛋白原（Fbg）臨床應(yīng)用1.監(jiān)測(cè)凝血功效是否失效，在手術(shù)前和血栓溶栓、抗凝治療2.診療局部缺血心臟病危險(xiǎn)性

FIB是動(dòng)脈血栓形成危險(xiǎn)原因，F(xiàn)IB增高可能解釋 1）增高血漿和全血粘度，參加動(dòng)脈粥樣硬化 2)改變血液內(nèi)皮細(xì)胞切變應(yīng)力 3）中和游離纖溶酶原 4）FIB直接參加血小板（膜蛋白IIb/IIIa介導(dǎo)）聚集3.預(yù)防血栓形成（獨(dú)立原因）4.腫瘤病人化療、轉(zhuǎn)移5.DIC石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第21頁(yè)方法學(xué)問(wèn)題①Clauss法—功效檢測(cè)，操作簡(jiǎn)單，結(jié)果可靠，WHO推薦為Fib-C參考方法（凝血酶為30～100U/ml，OVBpH值應(yīng)在7.35）；②PT演算法—更加快速，簡(jiǎn)便，且重復(fù)性很好，當(dāng)Fib在正常范圍或輕度異常時(shí)，與Clauss法結(jié)果差異不大，但當(dāng)Fib＞5.0g/L或Fib＜1.5g/L時(shí)，PT演算法結(jié)果不可信，普通高于Clauss法；③免疫法、比濁法和化學(xué)法操作繁瑣，均非Fib功效檢測(cè)法，故與生理性Fib活性不一定總是成平行關(guān)系。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第22頁(yè)4、凝血酶時(shí)間（TT）□原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)產(chǎn)生大量FDP，干擾纖維蛋白聚合，造成TT延長(zhǎng)?！跗胀ǜ嗡鼗蛩嗡刂委煏r(shí)，TT顯著延長(zhǎng)。□溶栓治療時(shí)，F(xiàn)DP增高，纖維蛋白原降低，TT延長(zhǎng)。□嚴(yán)重肝病、肝移植、惡性腫瘤、SLE、流行性出血熱、過(guò)敏性休克等疾病可造成血漿肝素樣物質(zhì)增多?！趵w維蛋白原質(zhì)或量異常：低纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥，TT延長(zhǎng)。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第23頁(yè)

TT延長(zhǎng)

硫酸魚(yú)精蛋白/甲苯胺藍(lán)糾正試驗(yàn)

TT正常（被糾正）TT延長(zhǎng)（不被糾正）Fg/FDPs測(cè)定肝素/類(lèi)肝素物質(zhì)正常血漿：患者血漿（1﹕1）糾正試驗(yàn)

TT正常（被糾正）TT延長(zhǎng)（不被糾正）

凝血因子缺乏凝血因子抑制物存在

石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第24頁(yè)?

抗凝血酶（antithrombin，AT）由肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、

巨核細(xì)胞合成，?依賴肝素絲氨酸蛋白酶抑制劑，是人體內(nèi)主要血漿抗

凝物質(zhì)，尤其對(duì)凝血酶滅活能力占全部抗凝蛋白70%～80%。?AT與酶1：1復(fù)合物，這種共價(jià)結(jié)合是不可逆，?肝素作用于AT賴氨酸殘基從而大大增強(qiáng)AT抗凝酶活性（倍以上）。5、抗凝血酶(AT)石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第25頁(yè)XII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊內(nèi)源路徑XIIXVIIIXVII抗凝血酶外源路徑組織因子VII蛋白

C系統(tǒng)凝固抑制石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第26頁(yè)肝素與AT□肝素是一個(gè)酸性粘多糖，主要由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，存在于大多數(shù)組織中，在肝、肺、心和肌肉組織中豐富?！踉隗w內(nèi)、體外均含有抗凝作用?！醺嗡刈鳛檩o因子，作用于AT賴氨酸殘基，可使AT滅活凝血酶作用大大增強(qiáng)，促進(jìn)AT與凝血酶結(jié)合更快，更穩(wěn)定使凝血酶馬上失活。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第27頁(yè)UFH分子量15000d抗Xa與抗IIa活性相同LMWH平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)UFH與LMWH抗凝機(jī)制ACCP7.Chest.;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.;14:1152-1175石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第28頁(yè)AT缺點(diǎn)□遺傳性AT缺點(diǎn)：造成VTE和PE，動(dòng)脈血栓少見(jiàn)。□合成障礙（肝臟受損）在肝硬化、重癥肝炎、肝癌晚期、急性肝功效衰竭、早產(chǎn)兒等，因?yàn)楹铣山档停珹T活性與水平減低，且常與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可伴發(fā)血栓形成?！跸倪^(guò)分（DIC、膿毒血癥、DVT、早幼粒白血?。！鮼G失過(guò)多：腎病綜合征時(shí)，因?yàn)锳T分子量較小，易從尿液中隨蛋白流失。高血壓所致慢性腎功效衰竭也會(huì)造成AT大量丟失，進(jìn)而造成高凝狀態(tài)或血栓形成。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第29頁(yè)抗腫瘤治療反抗凝血系統(tǒng)影響抗腫瘤藥品引發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制環(huán)磷酰胺肝腎損害（1）肝損害：AT、PC、PS合成降低（2）腎損害：AT大量丟失氨甲喋呤絲裂霉素貝伐單抗血管內(nèi)皮損傷（1）AT合成降低（2）TM缺點(diǎn)，PC活化障礙沙利度胺來(lái)那度胺石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第30頁(yè)糖尿病反抗凝血酶影響□

凝血活化，消耗Antithombin?！跹軆?nèi)皮損傷引發(fā)Antithombin活化障礙?！跄I臟損傷，造成Antithombin從尿中大量丟失?！趺富钚灾行谋惶腔?，Antithombin活性降低。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第31頁(yè)6、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）□原發(fā)性、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)，F(xiàn)DP均增高?！跹芩ㄈ约膊。ˋMI、CI、DVT）。□白血病化療誘導(dǎo)期后出血性血小板增多癥?！跄蚨景Y、肝臟疾患或各種腫瘤。

石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第32頁(yè)FDP/D-二聚體產(chǎn)生凝血系統(tǒng)組織因子路徑其它路徑？凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白單體纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白FDPX,Y,D,E等碎片X′,Ｙ′,Ｄ,Ｅ等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等復(fù)合物纖溶系統(tǒng)纖溶凝固石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第33頁(yè)7、D-二聚體臨床應(yīng)用進(jìn)展CompanyLogo伴隨技術(shù)進(jìn)步，臨床應(yīng)用也在不停深入早期替換FDP和3P試驗(yàn)用于DIC診療和監(jiān)測(cè)高陰性預(yù)示能力和高靈敏度，用于VTE排除、早期DIC診療和溶栓治療監(jiān)測(cè)VTE復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，抗凝藥品停藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定內(nèi)、外、婦、兒各種疾病血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定、病程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)定惡性腫瘤預(yù)警信號(hào)…...早期替換FDP和3P試驗(yàn)用于DIC診療和監(jiān)測(cè)石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第34頁(yè)35診療DIC中應(yīng)用敏感性（%）特異性（%）診療效率（%）單用FDPs1006787單用D-D916180聯(lián)用FDPs+DD919495判別原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶（DIC）：前者FDPs↑，D-D↑/N；后者FDPs和D-D都↑。FDP與D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)意義石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第35頁(yè)改變特點(diǎn)臨床疾病FDPs（－）D-D（－）纖溶活性正常，即使臨床有出血癥狀，也與纖溶癥無(wú)關(guān)。FDPs（＋）D-D（－）原發(fā)性纖溶（纖維蛋白原被降解）肝病、猛烈運(yùn)動(dòng)后、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎FDPs（－）D-D（＋）纖維蛋白被降解，而纖維蛋白原未被降解。幾乎不可能出現(xiàn)，見(jiàn)于FDP假陰性。FDPs（＋）D-D（＋）纖維蛋白原和纖維蛋白同時(shí)被降解，見(jiàn)于繼發(fā)性纖溶，如DIC和溶栓治療后?！潦仪f血栓和止血專(zhuān)家講座第36頁(yè)CompanyLogo舉例：妊娠20/36周D-二聚體與FDP改變當(dāng)前市場(chǎng)上沒(méi)有高靈敏FDP試劑石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第37頁(yè)D-二聚體檢測(cè)應(yīng)注意幾個(gè)問(wèn)題CompanyLogo?方法學(xué)之間可比性?不一樣結(jié)果表示方式?參考區(qū)間與cutoff值?試劑檢測(cè)靈敏度要求?標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第38頁(yè)D-二聚體片段異源性

針對(duì)不一樣片段制備單克隆抗體對(duì)同一份血漿中不一樣片段結(jié)合能力不一樣當(dāng)前有20各種單抗被使用。石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第39頁(yè)DDU與FEUDDU反應(yīng)是小分子片段(195KDa)D-二聚體量，其校準(zhǔn)物是純化D-二聚體FEU反應(yīng)是大分子片段(340KDa)D-二聚體量，其校準(zhǔn)物是標(biāo)化纖維蛋白原水解生成交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，故用降解前纖維蛋白原分子量來(lái)表示用FEU表示D-二聚體量相當(dāng)于用DDU表示1.7倍，但不提議進(jìn)行形式和量綱轉(zhuǎn)換大分子片段D-二聚體檢測(cè)可能能更靈敏反應(yīng)交聯(lián)纖維蛋白早期水解情況石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第40頁(yè)參考區(qū)間與cutoff值參考區(qū)間：反應(yīng)是當(dāng)?shù)亟】等巳篋-二聚體水平cutoff值：只是用來(lái)排除DVT和PE，而不是用于區(qū)分健康人群與非健康人群妊娠女性、65歲以上老年人應(yīng)重新建立參考區(qū)間和cutoff值41石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第41頁(yè)排除靜脈栓塞試劑要求建立排除診療閾值（cutoff值）必須有高陰性預(yù)示值、靈敏度必須在閾值濃度水平有很好重現(xiàn)性廠家應(yīng)提供主要特征評(píng)定數(shù)據(jù)起源CLSI

59-A（）推薦預(yù)測(cè)值特征：石家莊血栓和止血專(zhuān)家講座第42頁(yè)