NK細胞進展專題知識專家講座

NK細胞研究進展匯報組：第三小組課程名稱：獸醫(yī)免疫學(xué)進展NK細胞進展專題知識專家講座第1頁主要內(nèi)容1.NK細胞定義2.NK細胞普通特點、性質(zhì)、功效3.NK細胞受體概述4.NK細胞臨床應(yīng)用NK細胞進展專題知識專家講座第2頁1.NK細胞定義：

NK細胞是一類無經(jīng)典T、B淋巴細胞表面標志和特征淋巴細胞，起源于骨髓淋巴干細胞，在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟，主要存在于血、淋巴組織。CD16、CD56是NK細胞特有標志。

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2.NK細胞普通特點、性質(zhì)、功效

2.1NK細胞普通特點a.NK細胞體積較大，胞漿中含有大量細胞顆粒，所以又被稱為大顆粒淋巴細胞b.NK細胞能夠利用穿孔素和FasL殺傷靶細胞，還能分泌大量IFN-γ發(fā)揮免疫調(diào)整作用c.NK細胞活化過程比T、B淋巴細胞快速多d.NK細胞在急性感染早期含有控制微生物在體內(nèi)快速擴散作用NK細胞進展專題知識專家講座第4頁2.2NK細胞普通性質(zhì)

介導(dǎo)ADCC，進行腫瘤監(jiān)視，無記憶裂解病毒感染細胞。NK細胞進展專題知識專家講座第5頁2.3NK細胞普通功效

NK細胞識別分子機制研究取得一系列進展，揭示了NK細胞“非特異性”殺傷之謎。2.3.1

NK細胞殺傷含有病毒本身細胞以及一些腫瘤細胞2.3.2NK細胞分泌IFNr干擾素NK細胞進展專題知識專家講座第6頁3.NK細胞受體概述

3.1NK細胞抑制性受體（ITIM）3.2

NK細胞激活性受體（ITAM）

3.3NK細胞受體小結(jié)NK細胞進展專題知識專家講座第7頁NK細胞殺傷性能夠用“缺失自己”學(xué)說來說明,也就是殺傷不表示自體MHC抗原細胞(感染細胞和腫瘤細胞等),而對表示自體MHC正常細胞沒有作用。負擔(dān)識別自體MHCI抗原是抑制型受體。NK細胞抑制性受體種類較多,依據(jù)它們結(jié)構(gòu)特點能夠分為免疫球蛋白超家族和C型凝集素家族兩大類。這兩類受體共同特征是在胞質(zhì)中含有免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)。NK細胞經(jīng)過其抑制性受體識別一定型別MHCI類分子,它們與這些MHCI類分子(包含本身MHC分子)結(jié)合后,經(jīng)過該抑制基序傳導(dǎo)抑制信號,從而阻抑了對應(yīng)靶細胞殺傷活性。但對因為受病毒感染或癌變造成MHCI類分子表示缺失或下降細胞,以及表示一些同種異型或異種MHC分子細胞,因抑制性受體不能與之結(jié)合,無法傳遞抑制性信號,NK細胞處于活化狀態(tài)從而殺傷上述兩種靶細胞。3.1NK細胞抑制性受體（ITIM）NK細胞進展專題知識專家講座第8頁3.2NK細胞激活性受體（ITAM）

NK細胞激活性受體(KAR)在機體免疫監(jiān)視功效中發(fā)揮極其主要作用。這類受體可與各種配體結(jié)合,傳遞活化信號,直接誘導(dǎo)NK細胞殺傷功效。在結(jié)構(gòu)上也大致可分為Ig-SF和C型凝集素兩個家族。.NK細胞進展專題知識專家講座第9頁3.3NK細胞受體小結(jié)

返回NK細胞進展專題知識專家講座第10頁4NK細胞臨床應(yīng)用

4.1NK細胞與異基因造血干細胞移植殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)識別并與靶細胞表面人類白細胞抗原(HLA)Ⅰ類分子結(jié)合后轉(zhuǎn)導(dǎo)活化性或抑制性信號，從而調(diào)整自然殺傷細胞活性在異基因造血干細胞移植中，當KIR識別HLA配體缺失時NK細胞同種異體反應(yīng)性被激活，并特異性殺傷靶細胞NK細胞KIR分子與靶細胞HLA分子特異性識別機制參加移植物抗白血病效應(yīng)和移植物抗宿主病。NK細胞進展專題知識專家講座第11頁4.2NK細胞與本身免疫疾病

研究表明，本身反應(yīng)性T細胞與各種本身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展密不可分,NK細胞既可促進反應(yīng)性T細胞增殖分化，也可抑制反應(yīng)性T細胞,從而影響本身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展。促進反應(yīng)性T細胞增殖分化機制有:(1)產(chǎn)生IFN促進抗原提呈細胞活化;(2)上調(diào)OX40、2B4等T細胞共刺激分子表示;(3)上調(diào)MHC類分子表示。抑制反應(yīng)性T細胞機制有:(1)直接殺傷APCs或T細胞;(2)產(chǎn)生IL-10、TGF等抑制性細胞因子;(3)增加本身反應(yīng)性T細胞WAF1表示以調(diào)整細胞周期;(4)經(jīng)過調(diào)整性細胞間接抑制反應(yīng)性T細胞。本身免疫病發(fā)生過程中炎性反應(yīng)可產(chǎn)生各種趨化因子,NK細胞表面可表示趨化因子受體,從而被趨化因子招募至對應(yīng)炎性組織部位發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。提醒NK細胞有望被應(yīng)用于本身免疫病治療。NK細胞進展專題知識專家講座第12頁4.3NK細胞抗腫瘤作用

NK細胞是先天性免疫系統(tǒng)主要組成份，是機體抗御感染和預(yù)防細胞惡性轉(zhuǎn)化主要免疫調(diào)整細胞。與T淋巴細胞不一樣，NK細胞無需腫瘤特異性抗原識別便能夠直接殺傷腫瘤細胞，是腫瘤免疫治療主要效應(yīng)細胞。普通認為NK細胞只在腫瘤早期或腫瘤細胞數(shù)量少時發(fā)揮作用，腫瘤晚期或有大量瘤細胞時難以奏效。NK細胞進展專題知識專家講座第13頁NK細胞含有較廣抗瘤譜。可殺傷同系、同種或異種瘤細胞，其殺傷靶細胞機制可能是：（1）釋放穿孔素和顆粒酶引發(fā)靶細胞壞死或凋亡。NK細胞和腫瘤細胞接觸幾分鐘后，細胞毒性顆粒內(nèi)容物被釋放到NK細胞和腫瘤細胞間裂隙，這些顆粒中含有穿孔素能破壞腫瘤細胞膜，使絲氨酸蛋白酶進入細胞內(nèi)，同時細胞內(nèi)大分子物質(zhì)流出細胞外，最終造成靶細胞溶解。（2）經(jīng)過死亡受體調(diào)整凋亡。NK細胞最少表示三種TNF家族配體，即FASL、TNF和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）這些配體均能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。NK細胞表示FASL也能促進NK細胞對體內(nèi)腫瘤細胞生長抑制，許多腫瘤細胞不能正常表示FAS，但NK細胞能上調(diào)FAS，然后殺死腫瘤細胞。（3）NK細胞還能分泌許多效應(yīng)性細胞因子，如IFN-γ、TNF、IL-5、IL-13、粒-巨噬細胞集落刺激因子等，最近研究表明IFN-γ含有反抗轉(zhuǎn)移腫瘤和肉瘤作用。另外，NK細胞還能激發(fā)繼發(fā)腫瘤免疫，NK細胞溶解腫瘤細胞后，其細胞碎片能夠被樹突細胞呈遞給T細胞，產(chǎn)生針對腫瘤細胞繼發(fā)免疫。另外，NK細胞表面含有IgGFc受體，它能夠與包被在瘤細胞表面抗體結(jié)合，發(fā)揮ADCC作用，不過這種結(jié)協(xié)力較低，所以在NK細胞作用機制上，ADCC所占比重較小。NK細胞進展專題知識專家講座第14頁4.4KIR與妊娠妊娠期間蛻膜NK細胞能經(jīng)過其抑制型和激活型受體選擇性地識別滋養(yǎng)層HLA-I等位基因表示產(chǎn)物,并提供本身信號去控制NK細胞應(yīng)答,從而調(diào)整胎兒和母體連結(jié)處免疫應(yīng)答,在同種異體識別機制中起著主要作用。比較了正常和異常妊娠者蛻NK細胞上KIR表示,發(fā)覺異常妊娠者表示特殊KIR蛻膜NK細胞百分比較正常者有顯著下降,這說明KIR可能參加植入位點母體對胎兒同種異體識別。大多KIR能識別HLA-C分子表面特殊抗原決定簇,既能激活NK細胞,也能中止激活信號從而抑制NK細胞功效。KIR表示在蛻膜NK細胞上,其識別HLA-C分子表示于滋養(yǎng)層上,KIR經(jīng)過與滋養(yǎng)層HLA-C相互作用和提供滋養(yǎng)層損傷入侵信號而在妊娠期間起調(diào)整作用。

NK細胞進展專題知識專家講座第15頁CONCLUTION當前相關(guān)NK細胞受體及信號傳導(dǎo)等生物學(xué)特征研究已取得重大突破,經(jīng)過活化KAR或抑制KIR在理論上均可增強NK細胞殺傷活性。臨床移植前選擇KIR獨特征不相容供者,利用異源反應(yīng)性NK細胞預(yù)處理,研發(fā)用于臨床治療NK細胞抑制性受體阻滯劑,針對KAR增強NK細胞殺傷活性,將會在NK細胞生物治療方面提供新