生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座

第十四章生藥質(zhì)量標準制訂與控制第一節(jié)影響生藥品質(zhì)自然原因第二節(jié)生藥質(zhì)量控制與生藥質(zhì)量標準制訂生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第1頁第一節(jié)影響生藥品質(zhì)自然原因影響生藥品質(zhì)自然原因：一、生藥品種二、植物生長發(fā)育三、植物遺傳與變異四、植物環(huán)境原因生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第2頁一、生藥品種對品質(zhì)影響不一樣品種其主含化學成份普通有差異。二、植物生長發(fā)育對生藥品質(zhì)影響不一樣生長階段其所含化學成份有差異。三、植物遺傳與變異原因對生藥品質(zhì)影響主要是化學變型。四、環(huán)境原因對生藥品質(zhì)影響１、光照２、環(huán)境溫度３、降水量４、土壤條件５、其它條件，如海拔生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第3頁第二節(jié)生藥質(zhì)量控制與生藥質(zhì)量標準制訂●藥品質(zhì)量標準是一個國家或地域對藥品質(zhì)量和檢驗方法所作技術要求，是藥品生產(chǎn)、供給、使用以及管理部門共同遵照法律依據(jù)，對保障人民用藥安全有效起著主要作用，它是藥品當代化生產(chǎn)和質(zhì)量管理主要組成部分。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第4頁一、生藥質(zhì)量控制依據(jù)●我國生藥質(zhì)量標準主要有：國家藥典標準、局（部）頒標準和地方標準三級標準。１、國家藥典標準（生藥和成藥）２、局（部）頒標準（生藥和成藥）３、地方標準（指生藥，不包含成藥）二、生藥質(zhì)量控制主要內(nèi)容及方法1.生藥質(zhì)量控制主要內(nèi)容:生藥真實性判定,生藥純度檢定,生藥品質(zhì)優(yōu)良度檢定。①生藥真實性判定：基源、性狀、顯微、理化、生物檢定。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第5頁②生藥純度檢定：是否有雜質(zhì)以及是否超出要求程度。雜質(zhì)包含：非藥用部分、有機雜質(zhì)和無機雜質(zhì)。③生藥品質(zhì)優(yōu)良度檢定：水分、浸出物、有效成份含量測定。2.依據(jù)檢驗項目性質(zhì)，可人為地分為限量檢驗和定量檢驗。●限量檢驗：水分、有害物質(zhì)、雜質(zhì)等。●定量檢驗：有效成份含量，生物活性強度。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第6頁（一）生藥質(zhì)量限量控制1.水分測定：是為了確保生物不因所含水分超出程度而發(fā)霉變質(zhì)。水分測定方法慣用有烘干法和甲苯法。供測定用生藥樣品，普通先破碎成直徑不超出3mm顆?；蛩槠?，直徑和長度在3mm以下花類、種子類、果實類藥材，可不破碎。(1)烘干法適合用于不含或少含揮發(fā)性成份生藥。取樣品2～5g，平鋪于干燥至恒重扁形稱量瓶中，厚度不超出5mm，疏松樣品不超出10mm，精密稱定，打開瓶蓋在100～105℃干燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度干燥1小時，冷卻，稱重，至連續(xù)兩次稱重差異不超出5mg為止。依據(jù)減失重量，計算供試品中含有水分百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第7頁(2)甲苯法適合用于含揮發(fā)性成份生藥，用化學純甲苯直接測定，必要時甲苯可先加少許蒸餾水，充分振搖后放置，將水層分離棄去，經(jīng)蒸餾后使用。儀器裝置如圖1。A為500ml短頸圓底燒瓶；B為水分測定管；C為直形冷凝管，外管長40cm。使用前，全部儀器應清潔，并置烘箱中烘干。測定時取樣品適量（約相當于含水量1～4ml），精密稱定，置A瓶中，加甲苯約200ml，必要時加入玻璃珠數(shù)粒。將儀器各部分連接，自冷凝管頂端加入甲苯，至充滿B管狹細部分，將A瓶置電熱套中或用其它適宜方法緩緩加熱，待甲苯開始沸騰時，調(diào)整溫度，使每秒鐘餾出2滴。待水分完全餾出，即測定管刻度部分水量不再增加時，將冷凝管內(nèi)部先用甲苯?jīng)_洗，再用飽蘸甲苯長刷或其它適宜方法，將管壁上附著甲苯推下，繼續(xù)蒸餾5分鐘，放冷至室溫，拆卸裝置，如有水粘附在B管管壁上，可用蘸甲苯銅絲推下，放置，使水分與甲苯完全分離（可加亞甲藍粉末少許，使水染成藍色，方便分離觀察）。檢讀水量，改算成供試品中含有水分百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第8頁(3)減壓干燥法適合用于含有揮發(fā)性成份珍貴藥品。減壓干燥器裝置：取直徑12cm左右培養(yǎng)皿，加入新鮮五氧化二磷干燥劑適量，使鋪成0.5～1cm厚度，放入直徑30cm減壓干燥器中。測定時取供試品2～4g，混合均勻。分取約0.5～1g，置已在供試品一樣條件下干燥并稱重稱瓶中，精密稱定，打開瓶蓋，放入上述減壓干燥器中，減壓至2.67kPa(20mmHg)以下連續(xù)半小時，室溫放置24小時。在減壓干燥器出口連接新鮮無水氯化鈣干燥管，打開活塞，待內(nèi)外壓一致，關閉活塞，打開干燥器，蓋上瓶蓋，取出稱瓶快速精密稱定重量，計算供試品中含有水分百分數(shù)?！褚部蓱眉t外線干燥法和導電法測定水分含量，快速而簡便。現(xiàn)多用鹵素水分快速測定儀。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第9頁2.灰分測定：包含總灰分和酸不溶灰分。●總灰分：是指生藥本身經(jīng)過灰化后遺留不揮發(fā)性無機成份以及生藥表面附著不揮發(fā)性無機成份總和。●酸不溶灰分：是指總灰分中加10%鹽酸處理，得到不溶于10%鹽酸灰分?！褚笊幙偦曳殖潭?，對于確保生藥品質(zhì)和純凈程度有一定意義。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第10頁(1)總灰分測定法供測定樣品須粉碎，使能經(jīng)過二號篩，混合均勻后，稱取樣品2～3g（如需測定酸不溶性灰分，可取3～5g），置熾灼至恒重坩堝中，稱定重量（準確至0.01g），緩緩熾熱，注意防止燃燒，至完全碳化時，逐步升高溫度至500～600℃，使完全灰化并至恒重。依據(jù)殘渣重量，計算供試品中含總灰分百分數(shù)。如樣品不易灰化，可將坩堝放冷，加熱蒸餾水或10%硝酸銨溶液2ml，使殘渣濕潤，然后置水浴上蒸干，殘渣照前法灼熾，至坩堝內(nèi)容物完全灰化。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第11頁(2)酸不溶灰分測定法取上項所得灰分，在坩堝中加入稀鹽酸10ml，用表面皿覆蓋坩堝，置水浴上加熱10分鐘，表面皿用熱蒸餾水5ml沖洗，洗液并入坩堝中，用無灰濾紙濾過，坩堝內(nèi)殘渣用蒸餾水洗于濾紙上，并洗滌至洗液不顯氯化物反應為止，濾渣連同濾紙移至同一坩堝中，干燥，熾灼至恒重。依據(jù)殘渣重量，計算供試品中含酸不溶性灰分百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第12頁3.浸出物測定●對于有效成份尚不明確或尚無準確定量方法生藥，普通可依據(jù)已知成份溶解性質(zhì)，選取水或其它適當溶劑為溶媒，測定一藥中可溶性物質(zhì)含量，以示中藥品質(zhì)。通常選取水，一定濃度乙醇（或甲醇）、乙醚作浸出物測定。供測定中藥樣品須粉碎，使能經(jīng)過二號篩，并混合均勻。a.水溶性浸出物測定b.醇溶性浸出物測定c.醚溶性浸出物測定生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第13頁a.水溶性浸出物測定有冷浸法和熱浸法兩種。(1)冷浸法：取樣品約4g，稱定重量（準確至0.01g），置250～300ml錐形瓶中，精密加入水100ml，塞緊，冷浸，前6小時內(nèi)時時振搖，再靜置18小時，用干燥濾器快速濾過，精密量取濾液20ml，置已干燥至恒重蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，快速精密稱定重量，以干燥品計算供試品中含水溶性浸出物百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第14頁(2)熱浸法：取樣品約2～4g，稱定重量（準確至0.01g），置250～300ml錐形瓶中，精密加入水50～100ml，塞緊，稱定重量，靜止1小時后，連接回流冷凝管，加熱至沸騰，并保持微沸1小時。放冷后，取下錐形瓶，塞緊，稱定重量，用水補足減失重量，搖勻，用干燥濾器濾過。精密量取濾液25ml，置已干燥至恒重蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，快速精密稱定重量，以干燥品計算供試品中含水溶性浸出物百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第15頁b.醇溶性浸出物測定取適當濃度乙醇或甲醇代替水為溶媒。照水溶性浸出物測定法進行（熱浸法須在水浴上加熱）。c.醚溶性浸出物測定取樣品2～4g，稱定重量（準確至0.01g），置于已恒重燒瓶脂肪油抽出器中，用乙醚作溶劑，水浴加熱4～6小時，放冷，以少許乙醚沖洗回流器，洗液接入蒸餾瓶中，低溫蒸去乙醚，于105℃干燥3小時，移置干燥器中，冷卻30分鐘，快速稱定重量，以干燥品計算供試品中含醚溶性浸出物百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第16頁4.揮發(fā)油測定：

適合用于含較多量揮發(fā)油生藥。測定用樣品，普通須粉碎使能經(jīng)過二號至三號篩，并混合均勻，儀器裝置如圖2。（注：裝置中揮發(fā)油測定支管分岔處應與基準線平行）常規(guī)方法有：甲法和乙法兩種。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第17頁甲法：適合用于測定相對密度在1.0以下?lián)]發(fā)油。取樣品適量（約相當于含揮發(fā)油0.5～1.0ml），穩(wěn)定重量（準確至0.01g），置1000ml燒瓶中，加水300～500ml(或適量)與玻璃珠數(shù)粒，振搖混合后，連接揮發(fā)油測定器與回流冷凝管。自冷凝管上端加水使充滿揮發(fā)油測定器（有0.1ml刻度）刻度部分，并溢流入燒瓶時為止，置電熱套中或用其它適宜方法緩緩加熱至沸，并保持微沸約5小時，至測定器中油量不再增加，停頓加熱，放置片刻，開啟測定器下端活塞，將水緩緩放出，至油層上端抵達刻度0線上面5mm處為止。放置1小時以上，再開啟活塞使油層下降至其上端恰與刻度0線平齊，讀取揮發(fā)油量，并計算供試品中含揮發(fā)油百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第18頁乙法：適合用于測定相對密度在1.0以上揮發(fā)油。取水約300ml與玻璃珠數(shù)粒，置燒瓶中，連接揮發(fā)油測定器，自測定器上端加水便充滿刻度部分，并溢流入燒瓶時為止，再用移液管加入二甲苯1ml，然后連接回流冷凝管。將燒瓶內(nèi)容物加熱至沸騰，并繼續(xù)蒸餾，其速度以保持冷凝管中部呈冷卻狀態(tài)為度，30分鐘后，停頓加熱，放置15分鐘以上，讀取二甲苯容積。然后照甲法自"取樣品適量"起，依法測定，自油層量中減去二甲苯量，即為揮發(fā)油量，再計算供試品含有揮發(fā)油百分數(shù)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第19頁5.有害物質(zhì)控制主要是指農(nóng)藥殘留過量和重金屬含量超標。有害物質(zhì)起源和步驟主要有：生境污染（土壤、地質(zhì)背景、水源、大氣等）、栽培和倉儲過程中施用農(nóng)藥和驅蟲劑污染、加工炮制過程中輔料污染、包裝材料有害物質(zhì)污染。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第20頁(1)農(nóng)藥殘量測定中國藥典選取氣相色譜法測定有機氯類農(nóng)藥殘留量。普通控制在百萬分之零點幾。(2)重金屬系指在試驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色金屬雜質(zhì)，包含鉛、汞、鎘等。普通控制在百萬分之二十以內(nèi)。(3)砷鹽檢驗采取古蔡氏法或二乙基硫代氨基甲酸銀法。普通控制在百萬分之十以內(nèi)。生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第21頁(4)其它有害物質(zhì)檢驗如黃曲霉毒素等。6.其它檢驗項目（1）雜質(zhì)：（2）藥用部分百分比：如穿心蓮要求葉不得少于35%。（3）酸敗度：（4）膨脹度：生藥質(zhì)量標準的制訂和控制專家講座第22頁（二）生藥質(zhì)量定量控制1.以化學成份為對象：有效成份含量2.化學成份定量分析3.生物檢定●生物檢定又稱生物測定，是利用藥品對于生物（整體和離體組織）所起作用，以測定藥品效價或作用強度一個方法。它以藥理